药品年度质量回顾分析

对于被确认为OOS结果的检验数据应独立分析。
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生产和质量控制情况分析－3.3
案例3： 趋势分析图分析
年度批－杂质A分析图，限度≤1.2％
5 4
1.3 1.2 1.1 1 0.9 0.8
年度批－含量均匀度RSD值分析图
X＋ 3 б
限度 平均值 3被标准偏差上限
含量均匀度
X＋ 3 б
杂质含量
3 2 1
年度 总批数 总产量 偏差率 投诉率 召回批数 退货批数
案例1: 以总产量与往年数据进行统计分析：
80 70 60 50 40 30 20 10 0 2005 2006 2007 2008
产品3 产品2 产品1
万盒
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生产和质量控制情况分析－目录
原辅料、内包装材料批次、质量情况 生产工艺过程控制、中间体质量指标统计分析 成品检验:结果、趋势分析 检验结果超标情况 偏差情况概述
返工、重新加工、重检及拒绝放行情况
变更情况概述 稳定性考察情况
药品注册情况
厂房、设施、设备情况概述：变更、维修、监测 验证情况：设备、设施、工艺等
对技术协议的回顾分析，以确保内容更新。
委托生产、委托检验的情况概述
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原辅料、内包装材料批次、质量情况 描述关键原辅料、内包装材料的购进情况、质量检验情况。 对于新供应商物料应重点叙述。
含量均匀度值 平均值 3倍标准偏差上限
均值X
杂质 A
0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1
X-3б
1 3 5 7 9 11 13 15 17 19 21 23 25 27 29 31
批 0
11 13 15 17 19 21 23 25 27 29 31 1 3 5 7 9
批
0
分析：
杂质A图，回顾年度所有批次杂质A均小于放行标准（≤1.2％），且 均在3倍标准偏差范围内波动（上限1.2％，下限0.1％），所有值在平 均值左右波动，分析该项指标稳定。 含量均匀度图，所有批次含量均匀度RSD值合格，但其中一批超过3 倍标准偏差限度（上限4.1％，下限－0.9％），有3批产品含量均匀度 28 平均值结果波动较大，分析中应关注。
分析：
从图中发现虽然该产品年度平均收率在规定限度内（95％～100％）， 但是其 中有7批产品的收率低于规定限度。调查发现整个过程无异常，但由于产品本 身的外观质量要求较高，设备运行过程中的偏移导致外观废品量较大，而产品 又不能进行二次包装，造成产品收率低。 考虑改进设备，适当调整收率可接受范围。
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解释： 要对与产品质量有关的所有因素进行统计、回顾、分析，并 根据评估结果对各种指标制订今后的警戒线标准。 是针对一系列的生产或质量控制数据的回顾分析，客观评价 产品生产与批准工艺（已验证的工艺）一致性，以及起始物料与 成品的质量标准对工艺的适应性，辨识任何显著的趋势并控制；
3
概述（一）
FDA
1979年3月28日生效 cGMP法规21CFR211.80（e） 2001年FDA公布了Q7A对活 性药物成分的指导原则， 该指导原则要求企业对 API进行产品年度回顾。
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五、如何做好？
方法
1、模板：SOP，规定报告的内容、格 式、负责部门/人、起草、审核、批 准程序。 2、计划：成立小组、分配任务 3、目的：达到什么目标、需要做到什么 程度、管理层的重视
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如何做产品回顾性分析
工具
1、电脑、计算器等统计工具。 2、排列图法、直方图法、控制图法、 调查表法、分层法、矩阵突发、因 果图法。 3、工具：科学、直观、可靠。 数据：准确性、实用性、逻辑性， 动态监控、图表趋势。
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生产和质量控制情况分析－3.2
以放行质量标准为依据，考察产品质量稳定情况，对主要质
量指标进行趋势分析。
如，活性成分测试结果评估，评估方法应给出数据的最高点 和最低点，计算所有数据点的平均值、极差和标准偏差，
绘制控制图，当至少7个连续数据点显示出一种趋势或变
化时，应对结果进行讨论。必要时可以将相关测试的数据 结果与上一年相应的数据进行比较。
五、如何做好？
1、流程： 分派任务 信息收集 信息汇总/整理 会议分析/讨论 总结、如何做好？
2、关键：人、方法、工具
1、职能部门：
分清职责、分工合作 加强沟通，持续改进 质量部、生产部、物资部、研发部、工程部
2、报告模板、计划方式、预设的 目的 3、数据收集、统计分析的工具
（趋势分析图）
压片 包装 生 混合 序 批 批 产 脆 水 收 片 硬 片 直 崩 收 外 收 号 号 量 日 碎 期 分 率 重 度 厚 径 解 度 率 观 率 限 度 kg
可以根据列表描述每项参数的范围，如水分：3.8%-5.2%，并 考察其是否在合格限度内，对不合格情况可进行详细描述。 24
产品名 称 产品1 产品2 产品3 规格 包装形式 生产批数 2 20 100 放行批数 年产量 生产车间 1 2 3
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基本情况概述－2
对于单个品种年度质量回顾，可在基本情况概述中列 入产品注册质量标准变更信息、有效期变更信息等其它产 品信息；也可以列表汇总产品主要质量状况，如总偏差率、 总投诉率、返工批数、召回批数等。必要时可以与往年数 据进行统计分析。
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四、内容（1）
新版GMP要求（条款）
每年对所有生产的药品按品种进行产品 质量回顾分析
年度质量回顾目录（条款具体操作）
1 概要 2 回顾期限 3 制造情况 4 产品描述 4.1 产品工艺 4.2 产品适应症 4.3 关键参数 5.1 原辅料、包装材料质量问题回顾 5.2 主要原辅料购进情况回顾 5.3 供应商管理情况回顾 5.4 工艺用水、与药品直接接触的气体
产品年度质量报告 产品质量回顾分析
1
一、概 述 二、目 的 三、范 围 四、内 容 五、如何做好
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一、概述
定义：产品年度质量回顾 --- （FDA）是对产品标准的定期回顾以确定改 进产品质量标准，生产控制流程或生产工艺的需求。 --- （EU Product Quality Review PQR）是对 活性药物成分和药品的定期质量回顾性分析。
对物料的缺陷投诉情况进行回顾，汇总投诉描述及处理方法， 有无拒收情况，并从供应商质量管理方面或者该物料是否影响 本公司产品质量等方面进行综合分析评价。 投诉号 时间 品名和批号 供应商 缺陷描述 处理方法
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生产和质量控制情况分析－2.1
生产工艺过程控制、中间体质量指标统计分析统计生产 过程控制参数并分析，例混合粉水分、含量，片剂硬 度、片厚直径、片重、脆碎度、崩解时限，收率等。
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二、目的
产品标准 确认工艺的有效性 工艺及控制手段 再验证 发现产品改进或成本降低的机会 检验变更控制的有效性
为法规检查提供帮助 与管理层沟通产品质量情况
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三、范围
包括：本公司所有生产的 药品，包括委托生产及委 托加工的产品
分类：FDA——产品分类 EU和中国GMP——以产品的剂型分类，如固 体制剂、液体制剂、无菌制剂等
（四）所有重大偏差及相关的调查 、所采取的整改措施和预防措施的
有效性；
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四、内容（1）
新版GMP要求（条款） （三）所有不符合质量标准的批次 及其调查；（OOS、不良趋势） 年度质量回顾目录（条款具体操作）
9 超常超标回顾 11 拒绝批次 11.1 拒绝的物料 11.2 拒绝的中间产品及成品 10 产品稳定性考察 12 变更控制回顾
生产和质量控制情况分析－3.1
成品检验：结果、趋势分析、异常点分析
统计成品质量控制指标，例如成品杂质检查、含量、 溶出度、含量均匀度、崩解时限、酸碱度、微生物限 度等。
序号 接受限度 批号 性状 水分 PH 有关 物质 含量 微生 物
1
2

可以分别描述每项控制指标的情况，如含量： 95.0%-97.2%，并考察其是否在合格限度内，是否有 不良趋势，对不合格情况可进行详细描述。
生产和质量控制情况分析－2.2

对于重点项目应做趋势分析，如混合粉水分、含量、收率等。
案例2：某公司在对某新产品收率的回顾分析
99.0% 98.0% 97.0% 96.0% 95.0% 94.0% 93.0% 92.0% 91.0% 90.0% 0 5 10 15 20 25 收率 平均值 3倍标准偏差下限 3倍标准偏差上限
EU
2004年，在对公众发 布的欧盟GMP草案中， 第一次提出产品年度 质量回顾的要求。 2006年1月生效
EU GMP第一章1.5节
执行PQR的要求。
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概述（二）
中国98版GMP中对PQR没有作明确的规定和要求， （2010年衢州各企业在药监局指导下已开始）
中国GMP（2010年修订版），第23条增加了质 量管理负责人的职责确保完成产品质量回顾分 析的规定。 第266条、第267条、第268条详细描述产品质 量回顾性分析的内容及要求。 2011年3月1日生效
（七）稳定性考察的结果及任何不 良趋势； （十）新获批准和有变更的药品， 按照注册要求上市后应当完成的工 作情况； （五）生产工艺或检验方法等的所
有变更；
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四、内容（2）
（十一）相关设备和设施，如空调净化系 13 验证回顾 14 环境监测情况回顾 统、水系统、压缩空气等的确认状态；
15 人员情况
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（一）产品所用原辅料的所有变更， 5 、物料的质量回顾
尤其是来自新供应商的原辅料； （资质、审计）
四、内容（1）
新版GMP要求（条款） （二）关键中间控制点及成品的检 验结果；（统计学分析） （九）与产品工艺或设备相关的纠 正措施的执行情况和效果； 年度质量回顾目录（条款具体操作）
6 产品质量标准情况 6.1 产品质量标准 6.2 质量指标统计及趋势分析 7 生产工艺分析 7.1 关键工艺参数控制情况 7.2 中间体控制情况 7.3 工艺变更情况 7.4 物料平衡 7.5 收率 8 偏差回顾
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五、如何做好？
一 基本情况概述 二 生产和质量控制情况分析评价
三 自检、风险控制、接受监督检查和抽检情况
四 产品不良反应情况概述 五 产品质量投诉、退货和不合格品或产品召回 六 人员、培训、健康、文件 七 结论
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基本情况概述－1
产品基本信息：品名、规格、包装规格、 生产车间等
停产产品，生产批次少的产品可不列入年度产品质量 回顾范围（如小于3批） ，但应该对其基础信息进行 介绍；必要时可以与往年数据进行统计分析。
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五、如何做好？
人：团队
1、分清各部门的职责 2、质量负责人：确保完成产品质量回顾分析 质量部：建立文件、制定报告、培训分配任务、收集汇总分析
检验数据、偏差、变更、稳定考察、超标、验证等统计分析 抽检、自检、市场反馈、 不良反应、纠偏改进等分析评价
生产部：处方、工艺、过程参数、验证、变更统计分析 工程部：关键设备、公用工程控制情况统计分析 物资部：原辅包材供应、贮藏、退货等情况统计分析 研发部：产品报批注册、许可变更等统计分析
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概述（三）
新版GMP对产品年度质量回顾的规定

应当按照操作规程，每年对所有生产的药品按品种进行产 品质量回顾分析，以确认工艺稳定可靠，以及原辅料、成 品现行质量标准的适用性，及时发现不良趋势，确定产品 及工艺改进的方向。应当考虑以往回顾分析的历史数据， 还应当对产品质量回顾分析的有效性进行自检。 应当对回顾分析的结果进行评估，提出是否需要采取纠正 和预防措施或进行再验证的评估意见及理由，应及时、有 效地完成整改。 药品委托生产时，委托方和受托方之间应当有书面的技术 协议，规定产品质量回顾分析中各方的责任，确保质量回 顾分析按时进行并符合要求。
（十二）委托生产或检验的技术合同履行 16 委托加工、委托检验情况回顾 情况。
17 产品召回、退货 （八）所有因质量原因造成的退货、投诉、 召回及调查； 17.1 产品召回
17.2 退货 18 投诉
（六）已批准或备案药品注册所有变更； 19 药品注册相关变更的申报、批
准及退审
20 结论 21 建议
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生产和质量控制情况分析－1
物料号
物料描述
供应商
总批次
合格批次
物料
含量
水分
有关物质
粒度
最好做趋势分析图（厂家数据与本厂检验数据的对比）
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生产和质量控制情况分析－1
原辅料、内包装材料批次、质量情况 描述主要原辅料、内包装材料的购进情况、质量检验情况。 对于新供应商物料应重点叙述。 物料号 物料描述 供应商 总批次 合格批次