化药集中审评品种案例(二)

20090306

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化药集中审评品种案例(二)

过渡期品种集中审评专项工作小组

生物等效性试验的目标是通过体内试验的方式对两个制剂内在质量进行评价，因此生物等效性试验本身的科学、客观、规范性则显得尤为重要。通常，需要通过试验设计（如足够的例数、交叉设计、受试者控制等）、对分析方法的质控、合理的数据处理等方式尽量降低试验本身对评价结果的干扰，以期充分、客观的反映两种制剂之间的差异以及这种差异的临床可接受性。

在过渡期品种集中审评中，生物等效性试验所存在的问题较多，涉及到试验的多个方面，很多问题直接影响到对生物等效性结果的评价，现对专家审评会议中发现的主要问题进行汇总如下：

一、试验设计存在严重缺陷：

合理的试验设计是试验结果可评价性的基本保证。生物等效性试验应根据药品的特点，参照指导原则的基本要求进行设计：

1.受试者选择和/或受试者例数应满足试验结果的评价要求。

2.应采用随机分组，交叉设计。如采用平行组设计时应说明理由并同时关注受试者例数的相应变化。

3.采用交叉设计时，应有足够的清洗期（一般应大于7个消除半衰期）。

4.受试制剂的处方工艺、生产规模应能代表大生产产品的质量。

5.参比制剂的选择应符合《药品注册管理办法》附件二，并按照临床研究批件的要求选择。

6.给药剂量的选择应有依据并符合临床用药的安全原则。

7.生物样本采集时间点应科学、合理，以真实反映药物的体内过程。

本次审评的生物等效性试验中，试验设计存在缺陷者具有相当的比例，具体如下：

1.参比制剂选择不合理：如仿制复方制剂（或改剂型）而选择单方为参比，且规格不同；未按批件要求选择参比制剂等。

典型案例：

复方布洛芬软胶囊

复方布洛芬软胶囊，按注册分类5申报，国内有复方布洛芬片上市，规格：布洛芬0.4g与对乙酰氨基酚0.325g，本品申报规格（1）布洛芬0.2g与对乙酰氨基酚0.1625g，（2）布洛芬0.4g与对乙酰氨基酚0.325g。本品生物等效性试验参比制剂选择单方布洛芬软胶囊（200mg/粒）以及单方对乙酰氨基酚片（500mg/片），而未选择已经上市的片剂，导致试验结果无法说明新剂型与原剂型是否生物等效以及临床是否具有可替换性。

2.取血时间设计不合理：如吸收相选点过少，导致第一个点就是Cmax；消除相取血点不够，采样时间不足3个半衰期，最后一个取样点的血药浓度过高，影响等效性评价。与此相关的还有可能是分析方法灵敏度不够，延长取血时间后血药浓度低于定量下限。

案例分析：

更昔洛韦分散片

本品生物等效性试验设计中，取血点设计为服药前（0小时）及服药后0.33、0.67、1、2、3、4、5、7、9、12、15小时，从试验结果看，试验药和参比制剂的半衰期分别为5.83±2.19和7.97±4.91，其取血时间不足3个半衰期，从第15个小时的血药浓度看，80％的受试者血药浓度大于Cmax的1/10，以此为基础的等效性评价可靠性较差。

消旋卡多曲分散片

本品取血点设计服药前、服药后5min、10min、15min、0.5h、0.75h、1h、1.5h、2h、3h、4h、5h和6h。采用HPLC-UV方法测定消旋卡多曲的体内活性代谢物Thiorphan(TP)血浆浓度。线性范围为

50ng/ml-4000ng/ml，最低定量浓度为50ng/ml。原研厂说明书显示，活性代谢产物的半衰期为3小时左右，本试验结果半衰期也在1.6～2小时，而生物样本取样仅为6小时，且最后一点的血药浓度除个别点外，均大于Cmax的1/10，试验设计不合理。

本品分析方法的定量下限为0.05μg/ml，而本品试验药物和参比制剂的Cmax分别为0.611±0.166μg/ml、0.556±0.152μg/ml，有4例在最后一个取样点已无法测到血药浓度，本方法的灵敏度不能满足生物样本的检测要求。

3.对内源性物质的考察：试验设计中未对饮食等进行必要的控制，干扰检测。

典型案例：

枸橼酸钾缓释片

枸橼酸钾为内源性物质，在生物等效性研究中应对受试者的饮食、运动等严格控制，而本研究中对受试者缺少相应控制，导致在给药前的饮食控制期受试者尿中枸橼酸根排量变异很大，此外，几乎所有PK参数变异都非常大。无法对本品的药代动力学特点进行评价。

4.服药方法不合理：主要为口腔崩解片、泡腾片、咀嚼片等未按临床实际用药方法服用。

典型案例：

盐酸伐昔洛韦泡腾片

试验设计存在严重缺陷，未按泡腾片剂型特点服药，导致试验结果无法评价。

5.清洗期不够：主要存在于半衰期较长的药，如半衰期过长，建议采用平行组设计。

二、分析方法存在严重问题：

生物样本检测方法的建立和验证是生物等效性研究的重要内容之一。应参照指导原则中对方法学的相关要求开展相应的研究，并提供方法学验证的资料。在多种方法可供选择时，应使用更为稳定、专属、灵敏的方法。

1.特异性研究：分析方法的特异性应能够满足测定要求。

2.精密度和准确度：分析方法的精密度和准确度应能满足指导原则的最低要求，保证试验结果的可靠性。

3.标准曲线和定量范围：标准曲线高低浓度范围为定量范围，在定量范围内浓度测定结果应达到试验要求的精密度和准确度。

4.定量下限：分析方法的定量下限应满足测定3～5 个消除半衰期时样品中的药物浓度或检测出Cmax 的1／10～1／20 时的药物浓度。

5.样品稳定性：应根据具体情况，对含药生物样品在室温、冰冻或冻融条件下以及不同存放时间进行稳定性考察，以确定生物样品的存放条件和时间。还应注意考察储备液的稳定性以及样品处理后的溶液中分析物的稳定性，以保证检测结果的准确性和重现性。

6.提取回收率：应考察高、中、低3 个浓度的提取回收率，其结果应当精密和可重现。

在过渡期品种集中审评中，方法学方面存在的问题最为突出，具体表现在以下几个方面：

1）检测物的选择：在原型药物半衰期较长且可检测的情况下未检测原型药物，而仅检测代谢物，增加了评价的可变因素。

典型案例：

复方别嘌醇分散片

生物等效性研究测定物为苯溴马隆、别嘌醇的代谢产物氧别嘌呤醇。本试验设计存在严重缺陷：本复方中所含别嘌醇，文献报道其原型药的半衰期约1.8小时，同品种试验所得半衰期约为1小时，本试验设计中仅测定代谢产物氧别嘌醇，不符合生物等效性试验的要求。