化药集中审评品种案例一

化药集中审评品种案例（一）品名/受理号讨论的主要问题及结论阿德福韦酯软胶囊（CXHL06XXXXX）本品活性成分阿德福韦酯在水中几乎不溶，在二氯甲烷和乙醇、乙睛、丙酮中易溶。

本品选择大豆油为基质，药物以混悬状态存在于基质中，制备工艺未对阿德福韦酯的粒度进行研究和控制，工艺研究存在缺陷。

本品仅在质量研究中考察了样品的溶出行为，采用桨法，100rpm，选择含0.05%的十二烷基硫酸钠水溶液为介质；但是，已上市原剂型一般采用桨法，50rpm，0.01N盐酸溶液为介质，现溶出度检查条件不合理，可能无法分辨不同质量制剂的溶出行为的差异，也无法对本品与已上市原剂型的溶出行为进行比较。

本品稳定性试验仅考察了崩解时限，经加速试验6个月和长期放置12个月，崩解时间由3－6min延长为16－28min，由于未进行溶出度考察，无法判定产品质量的变化。

综上，建议不批准。

阿法骨化醇口服液（CXHL06XXXXX）本品有关物质检查采用HPLC法，样品进样量为0.05μg，检测限为0.002μg（相当于进样量的4%），无法保证杂质被有效检出。

而阿法骨化醇是稳定性差的药物，剂型通常设计为软胶囊，本品设计为口服溶液稳定性是否符合要求，必须提供翔实的稳定性试验数据。

现有关物质检查方法无法证明本品的稳定性。

建议不批准。

氨曲南及注射用氨曲南主要问题：聚合物检查和有关物质检查。

会议讨论：（1）基于文献调研和品种情况分析，目前国内外对单环类β－内酰胺抗生素的聚合物研究尚不充分，未对氨曲南聚合物的产生情况有统一的认识，未检索到氨曲南聚合物的相关文献；同时各国药典收载的氨曲南及制剂中也未对聚合物或二聚体、三聚体等进行控制（阿莫西林钠等明确会产生聚合物的品种则多采用梯度洗脱控制二聚体等）。

因此建议，如仅未进行聚合物研究的注射用氨曲南及原料药暂按通过处理，但应知会申请人注意研究聚合物的检查方法，积累数据，如有必要应采用适当方法对聚合物进行控制。

（2）基于目前掌握的资料，氨曲南有三个已知杂质即氨曲南开环物、脱磺基氨曲南以及氨曲南E异构体，应根据各品种所用检查方法对上述杂质的检出情况来判断方法的可行性。

具体品种分析如下：1）氨曲南CYHS06XXXXX色谱条件：磷酸盐缓冲液（取磷酸二氢钾6.8g，加水溶解并稀释至1000ml，用1M磷酸溶液调节pH值为3.0±0.1）－甲醇＝75：25，检测波长254nm，与其他经充分验证的有关物质检查条件相比，流动相比例略做调整。

限度为单个杂质1.5%、总杂质3.0%，严于已上市同品种限度单个杂质2.0%、总杂质5.0%。

另进行了氨曲南与异构体的分离度试验，符合要求。

未针对氨曲南开环物和脱磺基氨曲南进行研究验证，但根据图谱显示的各杂质的相对保留时间基本可以判断所用方法能够分离三个已知杂质。

会议讨论认为方法可行。

2）氨曲南CYHS07XXXXX色谱条件：磷酸盐缓冲液（取磷酸二氢钾6.8g，加水溶解并稀释至1000ml，用1M磷酸溶液调节pH值为3.0±0.1）－甲醇＝77：23，检测波长261nm，与其他经充分验证的有关物质检查条件相比，流动相比例略做调整，检测波长增加7nm。

限度为单个杂质1.0%、总杂质3.0%，严于已上市同品种限度单个杂质2.0%、总杂质5.0%。

另进行了氨曲南与异构体的分离度试验，符合要求。

未针对氨曲南开环物和脱磺基氨曲南进行研究验证，但根据图谱显示的各杂质的相对保留时间基本可以判断所用方法能够分离三个已知杂质。

会议讨论认为方法可行，同时建议提供261nm和254nm检测波长下多批样品的有关物质对比检查数据，优选灵敏度高的检测波长用于本品有关物质检查。

3）氨曲南CYHS07XXXXX色谱条件：0.02mol/L磷酸二氢钾溶液（用10%磷酸调节pH值至3.0±0.1）－甲醇＝75：25，检测波长254nm，与其他经充分验证的有关物质检查条件相比，水相浓度略做调整，流动相比例略做调整。

限度为单个杂质2.0%、总杂质4.0%，严于已上市同品种单个杂质2.0%、总杂质5.0%。

另进行了氨曲南与异构体的分离度试验，符合要求。

未针对氨曲南开环物和脱磺基氨曲南进行研究验证，但根据图谱显示的各杂质的相对保留时间基本可以判断所用方法能够分离三个已知杂质。

会议讨论认为方法可行。

4）注射用氨曲南CYHS06XXXXX色谱条件：磷酸盐缓冲液（取磷酸二氢钾6.8g，加水溶解并稀释至1000ml，用1M磷酸溶液调节pH值为3.0±0.1）－甲醇＝80：20，检测波长254nm，该色谱条件系参考已上市同品种经充分验证的有关物质检查色谱条件拟定。

限度为单个杂质2.0%、总杂质5.0%，也与已上市同品种限度相同。

未针对E异构体、氨曲南开环物和脱磺基氨曲南进行研究验证，但根据图谱显示的各杂质的相对保留时间基本可以判断所用方法能够分离三个已知杂质。

会议讨论认为方法可行。

5）注射用氨曲南CYHS06XXXXX色谱条件：水相（1.7g硫酸氢四丁基铵溶于300ml水中，以0.5M磷酸氢二钠调pH至3.0，加水至1000ml）－甲醇＝65：35为流动相，检测波长254nm；与JP 收载的有关物质检查色谱条件一致。

限度为单个杂质2.0%、总杂质5.0%，与已上市同品种限度相同。

另对E异构体进行了研究，色谱条件同有关物质，对照品法，限度1.5%。

未针对氨曲南开环物和脱磺基氨曲南进行研究验证，但结合中心以前对该品种的调研情况和审评要点，认为该方法也可较好检查有关物质，各杂质分离度好，分析时间适宜，各已知杂质的响应较为接近。

会议讨论认为方法可行。

6）注射用氨曲南CYHS06XXXXX色谱条件：水相（0.005M辛烷磺酸钠和0.02M磷酸二氢钾，并以磷酸调节pH值至2.6）－甲醇＝80：20为流动相，检测波长206nm，与已上市同品种含量测定的色谱条件一致。

限度为单个杂质2.0%、总杂质5.0%，与已上市同品种限度相同。

未针对E异构体、氨曲南开环物和脱磺基氨曲南进行研究验证，同时有研究资料显示该方法测定脱磺基氨曲南的保留时间偏长（大于100分钟，申报资料色谱图仅记录至26分钟），且检测波长选择不合适，不利于杂质的检出。

会议讨论认为方法不可行，建议不予批准。

奥利司他（CXHL05XXXXX）主要问题：本品对热不稳定，本单位的稳定性研究结果(加速实验)与其他申报单位的研究结果不相符。

讨论情况：经查证，有研究显示奥利司他在密闭条件下经40℃/RH75％加速试验6个月，杂质没有明显增加；而在敞口放置条件下，经40℃/RH75％加速试验杂质有明显增加。

研究资料还显示，奥利司他的主要降解产物是脱羧反应生成的烯烃和进一步的水解产物。

本品的加速试验系在密闭条件下进行，结果与上述研究结果相符。

建议批准。

抗氧剂等，需要进行定量检查并在稳定性中进行考察。

但不是通过消耗自身而发挥作用的其他辅料例如助溶剂，本次集中审评没有要求必须进行含量测定，且助溶剂的作用可以通过制剂的复溶等检查进行控制。

建议通过。

注射用磺胺二甲嘧啶钠（CXHS05XXXXX）本品采用磺胺二甲嘧啶口服级原料与氢氧化钠反应并经制剂步骤直接得到制剂，原料为口服级，既无纯化工艺也未制定注射级内控标准。

会议讨论认为，本品所用原料药级别不符合要求，质量控制不完善，建议不予批准。

注射用甲磺酸加贝酯本品原料药国家药品标准WS1-(X-237)－2004Z只规定对已知杂质“羟苯乙酯”进行检查，采用含量测定项下的色谱条件，检测波长为258nm。

注射剂国家药品标准WS1-(X-323)－2004Z不进行有关物质检查。

但是，多家单位研究资料显示，本品降解产物并非仅有“羟苯乙酯”，主峰后相对保留时间2.2-3的杂质更大，甚至可达1％－2％，且这两个杂质在258nm检出量显著大于236nm处，因此，需在258nm对已知杂质“羟苯乙酯”和未知杂质进行检查和控制。

经中心审评确认的注册标准均规定对已知杂质“羟苯乙酯”和其他杂质进行检查，原料药杂质总量0.5%，注射剂已知杂质“羟苯乙酯”限度0.5%，其他杂质总量1.0%。

本品未对其他杂质进行研究和控制，建议不批准。

注射用克林霉素磷酸酯（CXHS07XXXXX）主要问题：（1）有关物质检查的方法及限度。

加速试验6个月总杂质已超过6%的原发厂注射液限度要求；（2）稳定性未考察水分指标。

讨论情况：对克林霉素磷酸酯注射剂的有关物质检查要求查证发现，克林霉素磷酸酯注射液2003年质量标准转正时增加了有关物质检查项，后又进行了修订，现行国家标准中色谱条件与BP同品种标准及USP含量测定的色谱条件基本相同，限度为单个杂质不得过4.0%，总杂质不得过8.0%。

BP现行版中克林霉素磷酸酯原料有关物质限度为单个杂质不得过2.0%，总杂质不得过4.0%，注射液标准仅控制总杂质不得过8.0%（虽然BP中收录了5个已知杂质，但并未提出各杂质的具体限度），与现行国家标准相同。

此次的所有品种有关物质检查色谱条件均采用国家药品标准收载的色谱条件，C8柱，磷酸二氢钾溶液（磷酸二氢钾10.54g,溶于775ml水中，磷酸调节pH至2.5）-乙睛（775：225），210nm，与BP相比除流动相比例（BP中为8：2）略有调整外，其余均一致。

所有纳入集中审评品种的质量研究及稳定性研究结果均显示总杂质在5.0%以内，符合BP以及我国现行标准要求；此外，原发厂已经停止小针的进口和本地化生产，无法要求进行与原发厂产品的杂质对比研究。

会议讨论认为，（1）本品有关物质检查色谱条件为C8柱，磷酸二氢钾溶液（磷酸二氢钾10.54g,溶于775ml水中，磷酸调节pH至2.5）-乙睛（775：225），210nm，该色谱条件与英国药典克林霉素磷酸酯注射液有关物质检查方法基本一致。

本品长期12月稳定性资料结果显示单个杂质为1.5%，总杂质为4.2%，在现行版国家标准及国外药典限度以内（国内现行标准以及英国药典注射液标准均要求总杂质在8.0%以内）。

本品有关物质检查方法基本可行。

（2）经核对本品申报资料，发现本品在40℃条件下进行加速试验，6个月时单个杂质大于2.5％、总杂质大于8％；在30℃条件下进行加速试验，6个月时单个杂质小于2.5％、总杂质小于8％但大于6％；在25℃条件下进行长期试验12个月，单个杂质在1.5％以下，总杂质在4.3％以下，在“遮光，密闭，在阴凉处保存（不超过20℃）”的贮存条件（与国家药品标准相同）下，现有稳定性研究资料可以支持12个月以上的有效期。

（3）英国药典、美国药典收载的克林霉素磷酸酯注射剂均为注射液，原发厂上市产品也为小针，提示克林霉素磷酸酯在推荐的贮存条件下对水...。