他汀类药物安全性ppt课件
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《他汀类药物》课件
《他汀类药物》PPT 课件
• 他汀类药物简介 • 他汀类药物的临床应用 • 他汀类药物的不良反应和注意事
项 • 他汀类药物的合理使用和注意事
项 • 他汀类药物的研究进展和未来展
望
目录
01
他汀类药物简介
他汀类药物的定义
01
他汀类药物是一类降血脂药物， 通过抑制胆固醇合成过程中的关 键酶来降低胆固醇水平。
临床试验
大量的临床试验正在进行中，以评估不同他汀类药物在各种临床情况下的疗效和安全性。这些试验的结果将有助 于指导临床实践，提高治疗水平。
药物经济学评价
成本-效益分析
对不同他汀类药物进行成本-效益分析，以评估其在不同治疗目标下的经济学价值。这将有助于医疗 机构在制定药品采购和报销政策时做出更加科学、合理的决策。
升高高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）
他汀类药物也有助于升高高密度脂蛋白胆固醇水平，这是一种对心血管有益的脂蛋白。
降低甘油三酯
他汀类药物在降低甘油三酯方面也有一定效果，甘油三酯水平升高也是心血管疾病的危 险因素之一。
心血管疾病的预防和治疗
冠心病预防
他汀类药物被广泛用于冠心病的预防，通过降低血脂和抗炎作用 ，有助于减少心血管事件的发生。
家族性高胆固醇血症
02
治疗的重要手段之一。
脑卒中预防
03
他汀类药物在脑卒中预防方面也有一定效果，可通过降低血脂
和抗炎作用减少脑血管事件的发生。
03
他汀类药物的不良反应和注
意事项
肝脏损伤
总结词
他汀类药物可能导致肝脏损伤，表现为肝功能异常和药物性肝炎。
详细描述
在使用他汀类药物期间，应定期监测肝功能，以便及时发现和处理肝脏损伤。 如果出现肝功能异常或药物性肝炎的症状，如乏力、食欲不振、黄疸等，应及 时就医。
• 他汀类药物简介 • 他汀类药物的临床应用 • 他汀类药物的不良反应和注意事
项 • 他汀类药物的合理使用和注意事
项 • 他汀类药物的研究进展和未来展
望
目录
01
他汀类药物简介
他汀类药物的定义
01
他汀类药物是一类降血脂药物， 通过抑制胆固醇合成过程中的关 键酶来降低胆固醇水平。
临床试验
大量的临床试验正在进行中，以评估不同他汀类药物在各种临床情况下的疗效和安全性。这些试验的结果将有助 于指导临床实践，提高治疗水平。
药物经济学评价
成本-效益分析
对不同他汀类药物进行成本-效益分析，以评估其在不同治疗目标下的经济学价值。这将有助于医疗 机构在制定药品采购和报销政策时做出更加科学、合理的决策。
升高高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）
他汀类药物也有助于升高高密度脂蛋白胆固醇水平，这是一种对心血管有益的脂蛋白。
降低甘油三酯
他汀类药物在降低甘油三酯方面也有一定效果，甘油三酯水平升高也是心血管疾病的危 险因素之一。
心血管疾病的预防和治疗
冠心病预防
他汀类药物被广泛用于冠心病的预防，通过降低血脂和抗炎作用 ，有助于减少心血管事件的发生。
家族性高胆固醇血症
02
治疗的重要手段之一。
脑卒中预防
03
他汀类药物在脑卒中预防方面也有一定效果，可通过降低血脂
和抗炎作用减少脑血管事件的发生。
03
他汀类药物的不良反应和注
意事项
肝脏损伤
总结词
他汀类药物可能导致肝脏损伤，表现为肝功能异常和药物性肝炎。
详细描述
在使用他汀类药物期间，应定期监测肝功能，以便及时发现和处理肝脏损伤。 如果出现肝功能异常或药物性肝炎的症状，如乏力、食欲不振、黄疸等，应及 时就医。
《他汀类药物》PPT课件
胆固醇合成和细 胞内含量
肠道吸收
他 汀抑
制
HMG-CoA 还原酶
乙酰CoA + 乙酰乙酰-CoA
HMG-CoA
甲羟戊酸
胆固醇
异戊烯焦磷酸IPP
(参与他汀
Rho
多效性）
鲨烯
焦磷酸法尼酯
异戊二烯
FPP
•细胞膜
单•类次固大醇剂激量素给药超过肝脏摄取饱和度，他汀不能和
H•M维G生-C素oDA还原酶充分作用，形成“饱和效应”
40%
涡轮增压优势：最大功率与未 装增压器的时候相比可以增加 40%，耗油量基本不增加
0
普通发动机1.8L
2.0L
2.4L
涡轮增压发动机1.8T 40%
1.8
2.0
2.2
2.4
如何避免肝脏饱和效应 ——氟伐他汀缓释剂型的开发
骨架片
摄入
外层为亲水 聚合物
水合后形 成胶体层
胶体外层逐渐 溶解，氟伐他 汀透过胶体外 层缓慢释放
蝴蝶效应： 微小的变化就有可能带来强大力量
一只南美洲亚马逊 河流域热带雨林中 的蝴蝶，偶尔扇动 几下翅膀，可以在 两周以后引起美国 德克萨斯州的一场 龙卷风。
这就是著名的蝴蝶 效应理论，他提醒 人类微小变化会带 来强大力量
涡轮增压：不增加耗油量，提高功率达40%
涡轮增压原理：通过提高 发动机进气量，从而提高 发动机的功率和扭矩
中国人群研究： 不同剂量氟伐他汀早期治疗急性冠脉 综合症的研究
曾群英等. 不同剂量氟伐他汀早期治疗急性冠状动脉综合征.《岭南 心血管病杂志》. 2005；11（2）： 98-103
Ballantyne CM et al. Clin Ther. 2001;23(2):177-92.
理性看待他汀的安全性课件
普伐他汀减缓肾功能下降速率
CARE按肾功能状态进行的亚组分析
Tonelli M, et al. J Am Soc Nephrol 2003, 14(6):1605- 13
肾功能减退快于安慰剂
p<0.001：10mg, 20mg 和 40mg 瑞舒伐他汀 vs 基础水平 (包括短期与长期治疗组)
易致肌病的情况
中国成人血脂治疗指南，中华心血管病杂志， 2007 ，35 ：390
他汀类药物治疗相关的肌病入 肌痛 – 骨骼肌疼痛、烧灼感、或乏力入 肌病 – 骨骼肌组织的异常状态，特征是肌痛和肌酸磷酸 激酶(CK)超过10倍正常范围上限入 肌炎(myositis)：肌肉疼痛、酸痛或无力症状伴有肌酸激 酶的升高，通常可以大于正常值上限的10倍。很少发生于 他汀单药治疗，多见于合并用药入 骨骼肌溶解(rhabdomyolysis) – 一种急性的，可能会 致命的，骨骼肌毁损性疾病，突出表现为肌红蛋白血症和 肌红蛋白尿症危险因素. CYP 450 介导的药物－药物相互作用. 降脂治疗药物联合使用
孤立性肝源性转氨酶升高≠肝脏损害
l 合并严重肝损伤和肝功能不全症象者– 不管转氨酶高低及其成因，均应立即停药并转肝病科处理l 他汀所致无症状性孤立性转氨酶增高者– 轻度增加，无需停药– 半月内连续两次> 3xULN，减量或换药l 其他原因所致肝酶异常或慢性活动性肝病可继用他汀l 联合使用保肝药物有助于医患沟通和减少医疗纠纷
5 mg10 mg20 mg40 mg安慰剂n=109 (40 mg) n=119 (20 mg) n=893 (10 mg) n=263 (5 mg)
短期对照临床研究和长期开放性研究评价安慰剂组和瑞舒伐他汀组肾小球滤过率的变化
瑞舒伐他汀对肾功能的维持
CARE按肾功能状态进行的亚组分析
Tonelli M, et al. J Am Soc Nephrol 2003, 14(6):1605- 13
肾功能减退快于安慰剂
p<0.001：10mg, 20mg 和 40mg 瑞舒伐他汀 vs 基础水平 (包括短期与长期治疗组)
易致肌病的情况
中国成人血脂治疗指南，中华心血管病杂志， 2007 ，35 ：390
他汀类药物治疗相关的肌病入 肌痛 – 骨骼肌疼痛、烧灼感、或乏力入 肌病 – 骨骼肌组织的异常状态，特征是肌痛和肌酸磷酸 激酶(CK)超过10倍正常范围上限入 肌炎(myositis)：肌肉疼痛、酸痛或无力症状伴有肌酸激 酶的升高，通常可以大于正常值上限的10倍。很少发生于 他汀单药治疗，多见于合并用药入 骨骼肌溶解(rhabdomyolysis) – 一种急性的，可能会 致命的，骨骼肌毁损性疾病，突出表现为肌红蛋白血症和 肌红蛋白尿症危险因素. CYP 450 介导的药物－药物相互作用. 降脂治疗药物联合使用
孤立性肝源性转氨酶升高≠肝脏损害
l 合并严重肝损伤和肝功能不全症象者– 不管转氨酶高低及其成因，均应立即停药并转肝病科处理l 他汀所致无症状性孤立性转氨酶增高者– 轻度增加，无需停药– 半月内连续两次> 3xULN，减量或换药l 其他原因所致肝酶异常或慢性活动性肝病可继用他汀l 联合使用保肝药物有助于医患沟通和减少医疗纠纷
5 mg10 mg20 mg40 mg安慰剂n=109 (40 mg) n=119 (20 mg) n=893 (10 mg) n=263 (5 mg)
短期对照临床研究和长期开放性研究评价安慰剂组和瑞舒伐他汀组肾小球滤过率的变化
瑞舒伐他汀对肾功能的维持
安全合理使用他汀类调脂药-幻灯片
❖ 在中国的短期应用及全球撤市事件
撤市案例：西立伐他汀（拜司亭）
英国 他汀类药物的处方和不良反应的统计数字(1996-2000)
上 市 总处方数 总ADR数 ADR/1000 横纹肌 横纹肌溶解发生
时间 *
处方
溶解** 率（/100000）
阿托伐他 汀
西立伐他 汀
氟伐他汀
1997 5613700 1997 1530600 1994 1279400
❖ 考虑横纹肌溶解，停立普妥
❖ 监测转氨酶，CK，肌钙蛋白I，肾功能，尿常规
❖ 给予扩容，碱化尿液，辅酶Q10口服
❖ 至3月6日，CK逐步降为正常
❖ 合并用药
可达龙 500-2500ug/min iv 2月10日-2月15日
0.2 tid
po 2月11日-2月16日
波立维 75mg qd
2月 8日-
转氨酶升高
本文将任何血清谷氨酸氨基转移酶(ALT)和或天 冬氨酸氨基转移酶(AST)升高记录为肝脏毒性损害。 不同的研究中所采用的定义如下
❖ >ULN ❖ >2倍ULN ❖ >3倍ULN ❖ ≥3倍ULN ❖ 在连续的2次随访中>3倍或≥3倍ULN ❖ “无临床意义”的ALT或AST升高 ❖ ALT或AST≥2倍的升高
❖ 在人类氯吡格雷主要通过CYP3A4和3A5活化 ❖ CYP 3A4还是其它多种药物,如某些他汀类药物(主
要有阿托伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、西立伐他 汀)代谢的关键酶 ❖ 经CYP3A4途径代谢的他汀类药物有可能竞争性抑制 氯吡格雷抗血小板活性?
药物相互作用--辛伐他汀
❖ CYP3A4抑制剂 ：环孢菌素、伊曲康唑、酮康唑、红霉素、 克拉霉素、HIV蛋白酶抑制剂、奈法唑酮
撤市案例：西立伐他汀（拜司亭）
英国 他汀类药物的处方和不良反应的统计数字(1996-2000)
上 市 总处方数 总ADR数 ADR/1000 横纹肌 横纹肌溶解发生
时间 *
处方
溶解** 率（/100000）
阿托伐他 汀
西立伐他 汀
氟伐他汀
1997 5613700 1997 1530600 1994 1279400
❖ 考虑横纹肌溶解，停立普妥
❖ 监测转氨酶，CK，肌钙蛋白I，肾功能，尿常规
❖ 给予扩容，碱化尿液，辅酶Q10口服
❖ 至3月6日，CK逐步降为正常
❖ 合并用药
可达龙 500-2500ug/min iv 2月10日-2月15日
0.2 tid
po 2月11日-2月16日
波立维 75mg qd
2月 8日-
转氨酶升高
本文将任何血清谷氨酸氨基转移酶(ALT)和或天 冬氨酸氨基转移酶(AST)升高记录为肝脏毒性损害。 不同的研究中所采用的定义如下
❖ >ULN ❖ >2倍ULN ❖ >3倍ULN ❖ ≥3倍ULN ❖ 在连续的2次随访中>3倍或≥3倍ULN ❖ “无临床意义”的ALT或AST升高 ❖ ALT或AST≥2倍的升高
❖ 在人类氯吡格雷主要通过CYP3A4和3A5活化 ❖ CYP 3A4还是其它多种药物,如某些他汀类药物(主
要有阿托伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、西立伐他 汀)代谢的关键酶 ❖ 经CYP3A4途径代谢的他汀类药物有可能竞争性抑制 氯吡格雷抗血小板活性?
药物相互作用--辛伐他汀
❖ CYP3A4抑制剂 ：环孢菌素、伊曲康唑、酮康唑、红霉素、 克拉霉素、HIV蛋白酶抑制剂、奈法唑酮
他汀安全性的认识PPT资料35页
40
50
LDL-C降低幅度，(%)
60
70
*持续：连续2次
Am J Cardiol 2019; Davidson M, Exp Opin Drug Saf 2019
他汀引起肝酶升高的发生率
转氨酶升高水平 1-3xULN
>3xULN
发生率 >20% <1%（常规剂量他汀治疗） 2%-3%（大剂量他汀治疗）
持续*ALT>3xULN（%）
降低同样幅度的LDL-C 水平，立普妥所用的剂量最小， 导致肝酶升高的风险最低
发生率<1%
3.0
Atorvastatin
2.5
Simvastatin (40-80mg/日)
(10-80mg/日)
Lovastatin
2.0
(20-80mg/日)
1.5
1.0
0.5
0
20
30
Am J Cardiol 2019;97[suppl]:77C–81C)
他汀诱导的肝酶异常的特点
• 他汀治疗的共性特征：剂量依赖性 • 绝大多数转氨酶升高<3xULN • 见于开始治疗或增大剂量的头3个月内 • 绝大多数为孤立性无症状性转氨酶增高，与肝功
能衰竭无明确关系
他汀引起肝酶升高的剂量依赖性
他汀类药物引起的肌病类型
• 肌痛
– 表现为肌肉疼痛无力，不伴肌酸激酶(CK)升高
• 肌炎
– 有肌肉症状，并伴CK升高
的肝脏自身免疫攻击 • 在1990-2019年全美51741例肝移植患者中，仅3例可能为
他汀相关肝衰竭 • 所有他汀药物均可能导致肝衰，但均无死亡发生
注意：肝酶持续异常和严重肝损的原因 更可能与他汀无关！
他汀类药物安全性课件
4S研究——10年延长研究显示他汀长期服用， 4S研究 研究——10年延长研究显示他汀长期服用 年延长研究显示他汀长期服用， 长期获益
所有原因死亡
25 20 15 10 5 0 0 2
相对危险： 相对危险：0.85 (95%CI:0.74(95%CI:0.74-0.97) P=0.016 0.76(0.640.76(0.640.90) P=0.002 0.83(0.710.83(0.710.98) P=0.023
% 危险下降（心血管死亡与非致命心梗） 危险下降（心血管死亡与非致命心梗）
1
0 -5 -10 -15 -20 -25 -30 -35 -40 -33 -36
58项安慰剂对照他汀临床试验 (n=76,359) 项安慰剂对照他汀临床试验
2
3
6+
年度
-11
-24
Law et al., BMJ 326: 1423-27, 2003
Strandberg TE, et al. Lancet. 2004,3;364(9436):771-7 2004,3;364(9436):771-
更合理的应用他汀
---关注他汀类药物的安全性
肝毒性 肌毒性 药物间相互作用 其他问题
他汀类药物的不良反应( 他汀类药物的不良反应(一)
---肝毒性 ---肝毒性 急性肝衰竭---极为罕见 1/百万人 急性肝衰竭---极为罕见 1/百万人.年 百万人. 引起AST和ALT的水平升高 类效应 一过性升高. 的水平升高---类效应, 引起AST和ALT的水平升高---类效应,一过性升高. <1-2%的患者转氨酶升高3倍以上,大部分停药后可 <1-2%的患者转氨酶升高 倍以上, 的患者转氨酶升高3 下降
他汀类药物临床应用及安全性PPT课件
.
11
冠心病患者积极他汀治疗已成趋势
冠心病患者LDL-C水平：lower is better
发生CHD事件的患者比例％
25辛伐他汀Fra bibliotek4S-P
普伐他汀
TNT
20
阿托伐他汀
筛查
4S-S
LIPID-P
CARE-P
15
HPS-P
LIPID-S CARE-S
S = 他汀治疗
10
HPS-S TNT：阿托伐他汀10 mg
主要他汀稳定/逆转斑块的研究
LDL-C<130 (3.37)
TC<200(5.17)
高危: 1) 冠心病或其等危症(糖尿病) 2) 10年危险性10-15%
极高危: 1)急性冠脉综合征（ACS) 2)缺血性心血管疾病 (CHD)+ 糖尿病
LDL-C<100 (2.59) TC<160(4.14)
或LDL-C降低幅度30-40%
.
20
他汀类药物达峰时间
他汀
辛伐他汀 洛伐他汀 氟伐他汀 普伐他汀 阿托伐他汀 瑞舒伐他汀
达峰时间(h) 4 2
0.5～1 1～1.5 1～2 3～5
.
21
他汀类药物消除半衰期(t1/2)
他汀
阿托伐他汀
氟伐他汀 洛伐他汀 普伐他汀 辛伐他汀 瑞舒伐他汀
t1/2（小时）
14（20～30） 0.5～2.3
或
降低幅度 >40%
标准
<2.6mmol/L （100mg/dl）
或 降低幅度
30-40%
17
中华神经科杂志.2010;43(2):1-7.
多项指南一致推荐：所有CHD患者 都应使用他汀，无需考虑基线LDL-C水平
他汀类药物的安全性及对策ppt课件
如果转氨酶明显升高，超过三倍正常高值， 可以减量或者停药，因为他汀的肝脏损害是和剂 量相关的，剂量越大，发生几率就越大，减量可 以减少风险。同时服用护肝药物，待转氨酶正常 后，可以考虑换用其他一种他汀药物。
临床研究发现，此时再次服用这种他汀或者 换用其他他汀经常不会再次升高。
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20
肝脏损害
3. 一旦治疗中出现不能耐受的肌肉触 痛、压痛、疼痛或CK升至10倍 ULN以上(或大于10 000 IU/L)时， 应立即停用他汀治疗；
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12
1.定义 2.发病率 3.发病机制 4.危险因素 5.临床表现
6.临床检测
7.应对措施
肌肉损害
4.当患者有肌肉症状，伴血浆CK水平 不升高或轻中度升高（CK升至310倍ULN）时，建议每周监测患者 血浆CK水平及临床随访，直至排 除了药物作用或症状恶化至须立即 停药的状态；
5.应对措施：
临床回顾发现，这些转氨酶明显升高的患者， 之前一般都有活动的肝脏疾病，例如乙型肝炎活 动期，或者长期酗酒导致的酒精性肝病等。对于 正常人群，使用常规剂量是非常安全的。同时有 研究发现，他汀对乙型肝炎，丙型肝炎引起的慢 性转氨酶升高的预后并没有影响,只要不是处于活 动期，是安全的。
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26
2.周围神经
发病机制（可能）
1.他汀类药物阻断胆固醇的合成，影响细胞膜的稳定性。 2.他汀类药物亦通过抑制泛醌（辅酶Q）的合成，从而
干扰了细胞的能量代谢，导致神经细胞微管微丝的合 成减少，轴浆运输障碍，进而继发轴索变性或神经细 胞凋亡； 3.他汀类药物诱发神经细胞凋亡蛋白-3(CPP-3）活性增 高，CPP-3 可以促进细胞凋亡。 4.对于他汀类药物引起的急性神经病变，其临床症状类 似吉兰-巴雷综合征，可能是硒蛋白激发的超敏反应 引起神经近端的脱髓鞘改变，继发神经远端的轴索变 性。
临床研究发现，此时再次服用这种他汀或者 换用其他他汀经常不会再次升高。
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20
肝脏损害
3. 一旦治疗中出现不能耐受的肌肉触 痛、压痛、疼痛或CK升至10倍 ULN以上(或大于10 000 IU/L)时， 应立即停用他汀治疗；
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12
1.定义 2.发病率 3.发病机制 4.危险因素 5.临床表现
6.临床检测
7.应对措施
肌肉损害
4.当患者有肌肉症状，伴血浆CK水平 不升高或轻中度升高（CK升至310倍ULN）时，建议每周监测患者 血浆CK水平及临床随访，直至排 除了药物作用或症状恶化至须立即 停药的状态；
5.应对措施：
临床回顾发现，这些转氨酶明显升高的患者， 之前一般都有活动的肝脏疾病，例如乙型肝炎活 动期，或者长期酗酒导致的酒精性肝病等。对于 正常人群，使用常规剂量是非常安全的。同时有 研究发现，他汀对乙型肝炎，丙型肝炎引起的慢 性转氨酶升高的预后并没有影响,只要不是处于活 动期，是安全的。
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26
2.周围神经
发病机制（可能）
1.他汀类药物阻断胆固醇的合成，影响细胞膜的稳定性。 2.他汀类药物亦通过抑制泛醌（辅酶Q）的合成，从而
干扰了细胞的能量代谢，导致神经细胞微管微丝的合 成减少，轴浆运输障碍，进而继发轴索变性或神经细 胞凋亡； 3.他汀类药物诱发神经细胞凋亡蛋白-3(CPP-3）活性增 高，CPP-3 可以促进细胞凋亡。 4.对于他汀类药物引起的急性神经病变，其临床症状类 似吉兰-巴雷综合征，可能是硒蛋白激发的超敏反应 引起神经近端的脱髓鞘改变，继发神经远端的轴索变 性。
他汀安全性解读幻灯片课件
10 /Drugs/DrugSafety/ucm293101.htm
荟萃分析：阿托伐他汀肝脏安全性良好
对49项阿托伐他汀高质量研究的回顾性分析，n=14236，使用阿托伐他汀治 疗2周到32个月，对比阿托伐他汀10mg、80mg和安慰剂的安全性
0.11%
0.6%
2012年2月，FDA公告最新修改调脂药说明书：
他汀的肝脏安全性临床无需过多顾虑
包括全部上市调脂药: Products include: Lipitor (atorvastatin), Lescol (fluvastatin), Mevacor (lovastatin), Altoprev (lovastatin extendedrelease), Livalo (pitavastatin), Pravachol (pravastatin), Crestor (rosuvastatin), and Zocor (simvastatin). Combination products include: Advicor (lovastatin/niacin extended-release), Simcor (simvastatin/niacin extended-release), and Vytorin (simvastatin/ezetimibe).
“肝转氨酶升高代表着酶从肝细胞释放，不是与肝功能 有关的特定指标。 更准确的肝功能评估应包括白蛋白、凝血 酶原时间，也许包括接胆红素。”
“这个区别很重要，因为单独的ALT/AST升高可能不 具备临床意义。相反，ALT和/或AST升高伴有胆红素升高可 能暗示有临床意义的急性肝损伤。”
9 J Clin Lipidol. 2014 May-Jun;8(3 Suppl):S47-57.
荟萃分析：阿托伐他汀肝脏安全性良好
对49项阿托伐他汀高质量研究的回顾性分析，n=14236，使用阿托伐他汀治 疗2周到32个月，对比阿托伐他汀10mg、80mg和安慰剂的安全性
0.11%
0.6%
2012年2月，FDA公告最新修改调脂药说明书：
他汀的肝脏安全性临床无需过多顾虑
包括全部上市调脂药: Products include: Lipitor (atorvastatin), Lescol (fluvastatin), Mevacor (lovastatin), Altoprev (lovastatin extendedrelease), Livalo (pitavastatin), Pravachol (pravastatin), Crestor (rosuvastatin), and Zocor (simvastatin). Combination products include: Advicor (lovastatin/niacin extended-release), Simcor (simvastatin/niacin extended-release), and Vytorin (simvastatin/ezetimibe).
“肝转氨酶升高代表着酶从肝细胞释放，不是与肝功能 有关的特定指标。 更准确的肝功能评估应包括白蛋白、凝血 酶原时间，也许包括接胆红素。”
“这个区别很重要，因为单独的ALT/AST升高可能不 具备临床意义。相反，ALT和/或AST升高伴有胆红素升高可 能暗示有临床意义的急性肝损伤。”
9 J Clin Lipidol. 2014 May-Jun;8(3 Suppl):S47-57.
《他汀肝脏安全性》课件
3
遵循医生的用药指导
在联合用药期间，应遵循医生的用药指导，严格 按照医嘱用药，以确保用药安全。
05
他汀肝脏安全性案例分析
案例一
患者情况
一位52岁的男性，因高血脂症长期服用他汀类药物。在服 药约半年后，肝功能检查发现谷丙转氨酶（ALT）和谷草 转氨酶（AST）升高，提示肝功能异常。
诊疗过程
医生建议患者停止使用他汀类药物，并接受保肝治疗。经 过一段时间的治疗，患者的肝功能逐渐恢复正常。
THANKS
感谢观看
严重肝衰竭
极少数患者在长期服用他汀类药物后可能出现严重肝衰竭，需要紧急就医。
03
他汀肝脏安全性研究
临床试验研究
长期观察研究
药物相互作用研究
对长期服用他汀的患者进行观察，评 估其对肝脏功能的影响。
分析他汀与其他药物合用时对肝脏的 潜在风险。
随机对照试验
比较不同剂量或不同类型的他汀对肝 脏安全性的影响。
案例总结
此案例提示我们，长期使用他汀类药物可能会对肝脏产生 一定的毒性，因此需要定期监测肝功能，以便及时发现和 处理肝功能异常。
案例二
01
患者情况
一位68岁的女性，因冠心病长期服用他汀类药物。在服药约一年后，出
现黄疸、恶心、呕吐等症状，经检查诊断为药物性肝炎。
02
诊疗过程
医生建议患者立即停止使用他汀类药物，并接受相应的保肝治疗。经过
表观遗传学研究
分析环境因素和药物暴露如何通 过改变基因表达影响肝脏安全性
。
04
如何保障他汀肝脏安全性
合理选用他汀类药物
选择合适的他汀类药物
不同类型的他汀类药物对肝脏的影响程度不同，应根据患者的具 体情况和医生的建议选择适合的药物。
他汀类药物的多效性与安全性(共89张PPT)
提高缺血性和非缺血性心力衰竭的生存率 对抗心肌肥厚，保护非缺血性心肌病的心脏
功能，延缓心衰的发生与发展
他汀类药物与心肌保护作用
他汀类药物主要通过两大途径保护心肌，改 善心脏功能
一方面是通过作用于血管，可预防心肌初始 损伤，修复损伤，增加心脏灌注，减缓损伤 的发展;
另一方面可直接减少心肌损害，促进心肌修 复，避免免疫损伤
快，再加肝合成及释放VLDL减小，也
导致VLDL及甘油三酯相应下降。
他汀类药物的多效性
对他汀认识的不断深化：
从降胆固醇药物到抗动脉粥样硬化药物
在动脉粥样硬化血管疾病的处理方面， 他汀类药减少主要血管事件，如死亡、 心肌梗死和中风的疗效已超越所有其 他类的药物。
脂质代谢紊乱所致的高脂血症与动脉粥样
呈剂量依赖性，用药2周出现明显疗效，
4-6周达高峰，而高密度脂蛋白（HDL-C） 略有升高。
他汀类的调脂作用
他汀类与HGM-CoA的化学结构
相似，且和HGM-CoA还原酶的亲和
力高出HGM-CoA数千倍，对该酶发
生竞争性的抑制，减少肝脏胆固醇的合
成，使血浆胆固醇浓度降低。
他汀类调脂药的药理作用
他汀类药物除使血浆胆固醇浓度降 低外，还通过负反馈调节导致肝细胞表 面LDL受体代偿性增加或活性增强使 血浆LDL降低，继而导致VLDL代谢加
发病率及病变程度呈负相关。（数值越高，发病率越低）
他汀类药物的多效性
一、改善血管内皮功能，提高血管内皮对扩 血管药物的反应性
他汀类药物与抗氧化作用 三、他汀类药物与抗炎作用 四、他汀类药物与稳定斑块作用 五、他汀类药物与心肌保护作用 六、他汀类药物抗栓、抗血小板作用
他汀类药物的多效性
他汀治疗的目的是 稳定逆转斑块，减少心血管事件
功能，延缓心衰的发生与发展
他汀类药物与心肌保护作用
他汀类药物主要通过两大途径保护心肌，改 善心脏功能
一方面是通过作用于血管，可预防心肌初始 损伤，修复损伤，增加心脏灌注，减缓损伤 的发展;
另一方面可直接减少心肌损害，促进心肌修 复，避免免疫损伤
快，再加肝合成及释放VLDL减小，也
导致VLDL及甘油三酯相应下降。
他汀类药物的多效性
对他汀认识的不断深化：
从降胆固醇药物到抗动脉粥样硬化药物
在动脉粥样硬化血管疾病的处理方面， 他汀类药减少主要血管事件，如死亡、 心肌梗死和中风的疗效已超越所有其 他类的药物。
脂质代谢紊乱所致的高脂血症与动脉粥样
呈剂量依赖性，用药2周出现明显疗效，
4-6周达高峰，而高密度脂蛋白（HDL-C） 略有升高。
他汀类的调脂作用
他汀类与HGM-CoA的化学结构
相似，且和HGM-CoA还原酶的亲和
力高出HGM-CoA数千倍，对该酶发
生竞争性的抑制，减少肝脏胆固醇的合
成，使血浆胆固醇浓度降低。
他汀类调脂药的药理作用
他汀类药物除使血浆胆固醇浓度降 低外，还通过负反馈调节导致肝细胞表 面LDL受体代偿性增加或活性增强使 血浆LDL降低，继而导致VLDL代谢加
发病率及病变程度呈负相关。（数值越高，发病率越低）
他汀类药物的多效性
一、改善血管内皮功能，提高血管内皮对扩 血管药物的反应性
他汀类药物与抗氧化作用 三、他汀类药物与抗炎作用 四、他汀类药物与稳定斑块作用 五、他汀类药物与心肌保护作用 六、他汀类药物抗栓、抗血小板作用
他汀类药物的多效性
他汀治疗的目的是 稳定逆转斑块，减少心血管事件
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% 危险下降（心血管死亡与非致命心梗）
1
0 -5 -10 -15 -20 -25 -30 -35 -40 -33 -36
58项安慰剂对照他汀临床试验 (n=76,359)
2
3
6+
年度
-11
-24
Law et al., BMJ 326: 1423-27, 2003
4S研究——10年延长研究显示他汀长期服用， 长期获益
美国国家脂质协会(NLA)他汀工作组报告2006
他汀相关肝损害药学监护点(一)
治疗前:是否常规检测肝功能
治疗中:询问患者是否按要求检测肝酶 按照他汀说明书定期复查
他汀相关肝损害药学监护点(二)
他汀类药物相关肝脏损害,临床医生排除其他原因:(如下)
肥胖症,糖尿病,酒精滥用,脂肪肝等 肝,胆,胰疾病 其他可能引起肝功能损害的药物:抗肿瘤、抗结核、抗过敏、类固醇、 抗风湿、抗生素、治发热、抗真菌等 非肝源性转氨酶升高:病毒性心肌炎、皮肌炎、进行性肌营养不良、 多发性肌炎、肺梗塞、再生障碍性贫血、溶血性贫血、肾小球肾炎、 胰腺炎、甲状腺功能亢进等 心肌损害,肺栓塞;溶血,再障;肌肉疾病(皮肌炎,进行性肌营养不良等)甲 状腺疾病;剧烈运动等
100
非横纹肌溶解的 肌肉不良事件报告/百万处方
80 60 40 20
0
瑞舒伐他汀
辛伐他汀
他汀类药物安全性课件
内容
他汀类药物目前应用现状
他汀类药物临床应用的安全性 及药学监护策略 他汀类药物应用安全评价
中国高胆固醇人群的治疗率和控制率
(35-74 岁年龄组 TC≥ 240mg/dL)
100 75 50 25 0
(%) 男性 女性
14
11.3
11.6
9.5
他汀治疗获益随治疗时间的延长而增大
所有原因死亡
25 20 15 10 5 0
相对危险：0.85 (95%CI:0.740.97) P=0.016 0.76(0.640.90) P=0.002 0.83(0.710.98) P=0.023
冠脉死亡
延长期
心血管死亡
延长期
辛伐他汀 安慰剂
延长期
0
2
4
6
8
10 12
2
4
6
8
10 12
2
4
6
8
他汀相关肝损害药学监护点(五)
他汀长期治疗过程中出现下列情况，调整治疗方案 患者出现无症状性孤立的转氨酶增高: --轻度增加,(1-3倍),无需减量或停药 --3倍以上,随访,重复检测 --半月内连续两次>3倍,减量或换药
转氨酶升高(1-3倍ULN),是否需加用保肝药?
目前尚有争议 一般认为无需联用
也有认为联用保肝药有助于医患沟通和减少医疗 纠纷
已有肝脏疾病患者应限制他汀使用吗?
禁忌症: 失代偿性肝硬化,急性肝功能衰竭 谨慎使用: 代偿性肝硬化,慢性肝病,非酒精性脂肪肝和非酒精性脂肪 肝炎患者,代偿期肝硬化患者可以安全的接收他汀治疗
(美国国家脂质协会他汀安全性工作组报告2006)
他汀类药物的不良反应(二)
---关注他汀类药物的安全性
肝毒性 肌毒性 药物间相互作用 其他问题
他汀类药物的不良反应(一)
---肝毒性
急性肝衰竭---极为罕见 1/百万人.年 引起AST和ALT的水平升高---类效应,一过性升高. <1-2%的患者转氨酶升高3倍以上,大部分停药后可 下降
不同他汀肝脏不良事件发生率
40
肝脏不良事件报告/百万处方
35 30 25
20
15 10 5 0 瑞舒伐他汀 辛伐他汀 普伐他汀 阿托伐他汀
肝脏不良事件：报告的肝脏不良事件。
Circulation. 2005;111:3051-3057
2006年英国药物安全委员会 药物不良事件资料
在过去的8年中，共有4例接受阿托伐他汀治疗的
危害：肌病未能及时被发现，仍旧继续用药，则可能 导致横纹肌溶解和急性肾功能衰竭；
肌肉症状的定义
疾病 肌病 肌痛 肌炎 肌溶解 定义 肌肉的任何疾病 肌肉疼痛或疲软不伴CK升高 有肌肉症状伴CK升高 有肌肉症状伴CK显著升高 (以超过 正常值上限10倍以上，并伴肌酐升 高为典型)
1. Pasternak R et al. Circulation 2002;106:1024–28 2. Ucar M et al. Drug Saf 2000;22:441–57
---肌毒性
他汀类药物最严重的不良反应是肌病 表现：为肌痛或肌无力，并伴有肌酸磷酸激酶升高至 正常上限的10倍以上，也可有发热和全身不适的症状，并 可测得增高的血清他汀类药物浓度； 发生率:肌肉症状2-5%,横纹肌溶解<1/百万(FDA)且与剂 量相关;临床常用的他汀发生严重肌病的比例相当
10 12
随访时间(年）
随访时间(年）
随访时间(年）
两组的差异与吸烟、年龄、性别、基线时诊断无关（心肌梗死、高血压、 PCI/CABG、糖尿病、间歇性跛行等无关），但是与血脂水平有关
Strandberg TE, et al. Lancet. 2004,3;364(9436):771-7
更合理的应用他汀
患者因为药物相关肝脏疾病而死亡。
15年来，接受辛伐他汀治疗的患者未发现肝脏相
关的致死不良事件。
Digestive and Liver Disease 38 (2006) 772-777
疑问:他汀引起AST和ALT的水平升高预示肝 功能异常或损伤吗?
单纯的升高不是急慢性肝损伤临床或组织 学上的证据 如果同时伴有肝肿大,黄疸,直接胆红素升高, 凝血酶原时间延长,预示肝损伤的发生
他汀相关肝损害药学监护点(三)
他汀治疗过程中是否出现以下症状
乏力不适 黄疸 肝脏肿大 嗜睡 若出现上述症状,应及时告知药师或医师
他汀相关肝损害药学监护点(四)
患者出现上述症状同时生化检查血清胆红素升高, 转氨酶升高,肝损害可能性大,应立即停药并建议患 者转肝病科
若不能排除他汀与肝损害之间的关系,不应再次给 予他汀治疗
他汀类药物的肌毒性
• 在极少• 他汀类药物引起肌肉毒性不良反应的危险性很
低，但这种危险在某些高危人群会增加 • 这些患者往往同时服用多种药物，这使得他汀 类药物和其他药物间发生相互作用的危险增加 • 用药剂量与肌病的发生相关
不同他汀肌肉不良事件发生率
1
0 -5 -10 -15 -20 -25 -30 -35 -40 -33 -36
58项安慰剂对照他汀临床试验 (n=76,359)
2
3
6+
年度
-11
-24
Law et al., BMJ 326: 1423-27, 2003
4S研究——10年延长研究显示他汀长期服用， 长期获益
美国国家脂质协会(NLA)他汀工作组报告2006
他汀相关肝损害药学监护点(一)
治疗前:是否常规检测肝功能
治疗中:询问患者是否按要求检测肝酶 按照他汀说明书定期复查
他汀相关肝损害药学监护点(二)
他汀类药物相关肝脏损害,临床医生排除其他原因:(如下)
肥胖症,糖尿病,酒精滥用,脂肪肝等 肝,胆,胰疾病 其他可能引起肝功能损害的药物:抗肿瘤、抗结核、抗过敏、类固醇、 抗风湿、抗生素、治发热、抗真菌等 非肝源性转氨酶升高:病毒性心肌炎、皮肌炎、进行性肌营养不良、 多发性肌炎、肺梗塞、再生障碍性贫血、溶血性贫血、肾小球肾炎、 胰腺炎、甲状腺功能亢进等 心肌损害,肺栓塞;溶血,再障;肌肉疾病(皮肌炎,进行性肌营养不良等)甲 状腺疾病;剧烈运动等
100
非横纹肌溶解的 肌肉不良事件报告/百万处方
80 60 40 20
0
瑞舒伐他汀
辛伐他汀
他汀类药物安全性课件
内容
他汀类药物目前应用现状
他汀类药物临床应用的安全性 及药学监护策略 他汀类药物应用安全评价
中国高胆固醇人群的治疗率和控制率
(35-74 岁年龄组 TC≥ 240mg/dL)
100 75 50 25 0
(%) 男性 女性
14
11.3
11.6
9.5
他汀治疗获益随治疗时间的延长而增大
所有原因死亡
25 20 15 10 5 0
相对危险：0.85 (95%CI:0.740.97) P=0.016 0.76(0.640.90) P=0.002 0.83(0.710.98) P=0.023
冠脉死亡
延长期
心血管死亡
延长期
辛伐他汀 安慰剂
延长期
0
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10 12
2
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10 12
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他汀相关肝损害药学监护点(五)
他汀长期治疗过程中出现下列情况，调整治疗方案 患者出现无症状性孤立的转氨酶增高: --轻度增加,(1-3倍),无需减量或停药 --3倍以上,随访,重复检测 --半月内连续两次>3倍,减量或换药
转氨酶升高(1-3倍ULN),是否需加用保肝药?
目前尚有争议 一般认为无需联用
也有认为联用保肝药有助于医患沟通和减少医疗 纠纷
已有肝脏疾病患者应限制他汀使用吗?
禁忌症: 失代偿性肝硬化,急性肝功能衰竭 谨慎使用: 代偿性肝硬化,慢性肝病,非酒精性脂肪肝和非酒精性脂肪 肝炎患者,代偿期肝硬化患者可以安全的接收他汀治疗
(美国国家脂质协会他汀安全性工作组报告2006)
他汀类药物的不良反应(二)
---关注他汀类药物的安全性
肝毒性 肌毒性 药物间相互作用 其他问题
他汀类药物的不良反应(一)
---肝毒性
急性肝衰竭---极为罕见 1/百万人.年 引起AST和ALT的水平升高---类效应,一过性升高. <1-2%的患者转氨酶升高3倍以上,大部分停药后可 下降
不同他汀肝脏不良事件发生率
40
肝脏不良事件报告/百万处方
35 30 25
20
15 10 5 0 瑞舒伐他汀 辛伐他汀 普伐他汀 阿托伐他汀
肝脏不良事件：报告的肝脏不良事件。
Circulation. 2005;111:3051-3057
2006年英国药物安全委员会 药物不良事件资料
在过去的8年中，共有4例接受阿托伐他汀治疗的
危害：肌病未能及时被发现，仍旧继续用药，则可能 导致横纹肌溶解和急性肾功能衰竭；
肌肉症状的定义
疾病 肌病 肌痛 肌炎 肌溶解 定义 肌肉的任何疾病 肌肉疼痛或疲软不伴CK升高 有肌肉症状伴CK升高 有肌肉症状伴CK显著升高 (以超过 正常值上限10倍以上，并伴肌酐升 高为典型)
1. Pasternak R et al. Circulation 2002;106:1024–28 2. Ucar M et al. Drug Saf 2000;22:441–57
---肌毒性
他汀类药物最严重的不良反应是肌病 表现：为肌痛或肌无力，并伴有肌酸磷酸激酶升高至 正常上限的10倍以上，也可有发热和全身不适的症状，并 可测得增高的血清他汀类药物浓度； 发生率:肌肉症状2-5%,横纹肌溶解<1/百万(FDA)且与剂 量相关;临床常用的他汀发生严重肌病的比例相当
10 12
随访时间(年）
随访时间(年）
随访时间(年）
两组的差异与吸烟、年龄、性别、基线时诊断无关（心肌梗死、高血压、 PCI/CABG、糖尿病、间歇性跛行等无关），但是与血脂水平有关
Strandberg TE, et al. Lancet. 2004,3;364(9436):771-7
更合理的应用他汀
患者因为药物相关肝脏疾病而死亡。
15年来，接受辛伐他汀治疗的患者未发现肝脏相
关的致死不良事件。
Digestive and Liver Disease 38 (2006) 772-777
疑问:他汀引起AST和ALT的水平升高预示肝 功能异常或损伤吗?
单纯的升高不是急慢性肝损伤临床或组织 学上的证据 如果同时伴有肝肿大,黄疸,直接胆红素升高, 凝血酶原时间延长,预示肝损伤的发生
他汀相关肝损害药学监护点(三)
他汀治疗过程中是否出现以下症状
乏力不适 黄疸 肝脏肿大 嗜睡 若出现上述症状,应及时告知药师或医师
他汀相关肝损害药学监护点(四)
患者出现上述症状同时生化检查血清胆红素升高, 转氨酶升高,肝损害可能性大,应立即停药并建议患 者转肝病科
若不能排除他汀与肝损害之间的关系,不应再次给 予他汀治疗
他汀类药物的肌毒性
• 在极少• 他汀类药物引起肌肉毒性不良反应的危险性很
低，但这种危险在某些高危人群会增加 • 这些患者往往同时服用多种药物，这使得他汀 类药物和其他药物间发生相互作用的危险增加 • 用药剂量与肌病的发生相关
不同他汀肌肉不良事件发生率