苯妥英锌的合成

苯妥英锌（Phenytoin-Zn）的合成一、药物概述

【化学名】5,5-二苯基乙内酰脲锌

【学结构式为】

H

N

O O

Zn 2

【理化性质】有效血清浓度范围为10-20ug/mg,浓度在20-40ug/ml时，可产生副作用。在剂量为100ug以上时，半衰期随投药量而定；其血浆半衰期大约在7-40h范围内，苯妥英能广泛和迅速地分布于全身，存贮于乳汁，蓄积在红细胞内。苯妥英锌为白色粉末，mp.222~227℃（分解），微溶于水，不溶于乙醇、氯仿、乙醚。

【性状】本品水溶液里显碱性反应，常因部分水解而发生浑浊，此系吸收二氧化碳而析出游离基苯妥英之故。

【药理作用】苯妥英锌可作为抗癫痫药，用于治疗癫痫大发作，也可用于三叉神经痛。苯妥英锌腹腔注射的ED50和LD50分别为9.74 mg/kg和138.1mg/kg,治疗指数与苯妥英钠接近，刺激性比苯妥英钠小。在亚急性毒性试验中，白细胞总数和血小板数似有减少趋势，血红蛋白含量和血清谷丙转氨酶活力无较大改变。1. 动物实验证明，本品对超强电休克、惊厥的强直相有选择性对抗作用，而对阵挛相无效或反而加剧，故其对癫癎大发作有良效，而对失神性发作无效。

2.另外本品缩短动作电位间期及有效不应期，还可抑制钙离子内流，降低心肌自律性，抑制交感中枢，对心房、心室的异位节律点有抑制作用。

3.其稳定细胞膜作用及降低突触传递作用，而具抗神经痛及骨骼肌松弛作用。

4.本品可抑制皮肤成纤维细胞合成（或）分泌胶原酶。其主要有效成分是苯妥英，用于治疗癫痫大发作，对大发作有明显的对抗作用，增加剂量对小发作也具有一定的作用，但不如大发作明显. 该药呈强碱性，口服对胃肠道刺激性大，而且长期服用可致眼球震颤、共济失调、机体锌缺乏等副作用.

二、目的要求：

1. 学习二苯羟乙酸重排反应机理。

2. 掌握用三氯化铁氧化的实验方法。

三、实验原理：

C CH O [O]C C

O

C C O O +C O

NH2

NH2

NaOH

H

N

N

ONa

O

HCl

H

N

OH

O

ZnSO4

H

N

O

O

Zn

2

NH3H2O

.

四、主要仪器和试剂：

【仪器】球形冷凝管、圆底烧瓶、烧杯、抽滤瓶、布氏漏斗、分析天平，电炉、电热套、量筒、石棉网

【试剂用量及相关物理常数】

【实际简介】

五、实验步骤：（一）联苯甲酰的制备

在装有球形冷凝器的250 mL圆底烧瓶中，依次加入FeCl

3.6H

2

O14 g，冰醋

酸15 mL，水6 mL及沸石一粒，在电热套加热沸腾5 min。稍冷，加入安息香2.5 g及沸石一粒，加热回流50 min。稍冷，加水50 mL及沸石一粒，再加热至沸腾后，将反应液倾入250 mL烧杯中，搅拌，放冷，析出黄色固体，抽滤。结晶用少量水洗，干燥，得粗品，测熔点，mp.88~90℃，计算收率。

（二）苯妥英的制备

在装有球形冷凝器的100 mL圆底烧瓶中，依次加入上述制得的联苯甲酰，尿素0.7 g，20% 氢氧化钠6 mL，50% 乙醇10 mL及沸石一粒，电热套加热回流反应30 min，然后加入沸水60 mL，活性碳0.3 g，煮沸脱色10 min，放冷过滤。滤液用10 % 盐酸调pH 6，析出结晶，抽滤。结晶用少量水洗，干燥，得粗品，

计算收率。

（三）苯妥英锌的制备：

将上述制得的苯妥英置于50 mL烧杯中，加入氨水（15 mL NH

3.H

2

O + 10mL H

2

O），

尽量使苯妥英溶解，如有不溶物抽滤除去。另取0.3 g ZnSO

4.7H

2

O加3 mL水溶

解，然后加到苯妥英铵水溶液中，析出白色沉淀，抽滤，结晶用少量水洗，干燥，得苯妥英锌，称重，测分解点，计算收率。

（四）结构确证：

1. 红外吸收光谱法、标准物TLC对照法。

2. 核磁共振光谱法。

（五）装置图

（六）流程图

（七）注意事项

1. 制备联苯甲酰时，直火加热至中沸（温度不宜过高），通过测其熔点控制质量。

2. 苯妥英锌的分解点较高，测时应注意观察。

3.苯妥英钠本品水溶液呈碱性，在空气中会渐渐吸收二氧化碳，析出苯妥英，使溶液浑浊，所以要尽量避免苯妥英钠与空气接触。

4. FeCl3.6H2O的固体很硬，称量是尽量要搅拌才能装入三颈瓶中。

5.沸腾的判断方法：关掉搅拌，关掉热源，静置时有冒泡现象。

6.在苯妥英的合成中，应分批加入15％NaOH溶液，若一次性加入，则会产生副反应，使溶液颜色过深，若脱色不完全所得产物呈黄色，且降低产率。

7.加入活性炭脱色时，不要在沸腾时加入，这样容易导致爆沸而冲料。正确方法：溶液稍冷却加入少量活性炭，煮沸5-10分钟，趁热过滤取滤液。

六、改进方案

在制作联苯甲酰时，在原基础上加入2ml2%的Cu(OAc)2溶液作氧化剂，再加入NH4NO3助剂可提高联苯甲酰的产率。原因是体系中氧化剂的浓度太低，氧化能力较差，效果不理想．因此，若将Fe3+与Cu2+混合物作氧化剂，可缩短反应时间，而苯偶酰的收率反而略有提高．故选用以2 mL 2％的Cu(OAc)2 溶液作氧化剂，NH4NO3为助剂，在反应体系中添加1 g FeCl3·6H2O．

七、讨论

1. 试述二苯羟乙酸重排的反应机理。

二苯乙二酮在强碱作用下发生重排生成二苯羟乙酸的反应叫做二苯羟乙酸重排。由于二苯羟乙酸也叫安息香酸，所以也称为安息香酸重娜。这一重jjF 过程很象拜耶尔一维利格重排，首先是一个羰基上发生亲核反应，由OH一进攻