药物化学实验讲义总论
药物化学实验讲义
药物化学实验讲义编写教师：王曼张云凤目录实验1盐酸普鲁卡因（Procaine Hydrochloride）的合成 (1)一、目的要求 (1)二、实验原理 (1)三、仪器与试剂 (1)四、实验步骤 (2)五、结构确证 (4)思考题： (5)实验2 磺胺醋酰钠的合成 (6)一、实验目的 (6)二、方案提示 (6)三、要求 (6)实验3 唑尼沙胺的合成研究 (7)一、目的 (7)二、要求 (7)实验1盐酸普鲁卡因（Procaine Hydrochloride ）的合成（综合性实验12）一、目的要求1. 通过局部麻醉药盐酸普鲁卡因的合成，学习酯化、还原等单元反应。
2. 掌握利用水和二甲苯共沸脱水的原理进行羧酸的酯化操作。
3. 掌握水溶性大的盐类用盐析法进行分离及精制的方法。
二、实验原理盐酸普鲁卡因为局部麻醉药，作用强，毒性低。
临床上主要用于浸润、脊椎及传导麻醉。
盐酸普鲁卡因化学名为对氨基苯甲酸2-二乙胺基乙酯盐酸盐，化学结构式为： N H 2COOCH 2CH 2N(C 2H 5)2 . HCl盐酸普鲁卡因为白色细微针状结晶或结晶性粉末，无臭，味微苦而麻。
熔点153~157℃。
易溶于水，溶于乙醇，微溶于氯仿，几乎不溶于乙醚。
合成路线如下：O 2N COOHO 2N COOCH 2CH 2N(C 2H 5)2N H 2COOCH 2CH 2N(C 2H 5)2 . HCl N H 2COOCH 2CH 2N(C 2H 5)2N H 2COOCH 2CH 2N(C 2H 5)2 . HCl三、仪器与试剂1、主要仪器三口烧瓶、回流冷凝管、温度计、分水器、电加热套、减压蒸馏烧瓶、水泵、电动搅拌器、布氏漏斗、抽滤瓶、小烧杯等。
2、试剂名称规格用量对硝基苯甲酸 C.P. 15gβ-二乙氨基乙醇 C.P. 11g二甲苯95ml盐酸3％105ml铁粉工业35g氢氧化钠20％适量盐酸稀溶液适量硫化钠饱和溶液适量活性炭适量食盐精制品适量至饱和保险粉 C.P. 适量盐酸 C.P. 适量乙醇 C.P. 适量四、实验步骤（一）对-硝基苯甲酸-β-二乙胺基乙醇（俗称硝基卡因）的制备在装有温度计、分水器及回流冷凝器的500 mL三颈瓶中，投入对-硝基苯甲酸20 g、β-二乙胺基乙醇14.7 g、二甲苯150 mL及止爆剂，油浴加热至回流（注意控制温度，油浴温度约为180℃，内温约为145℃），共沸带水6 h。
药学院2011级药物化学实验讲义
制药工程、药学专业《药物化学》课程实验指导书目录第一部分绪论 (2)第二部分基本试验指导 (3)实验一苯妥英钠的合成 (3)实验二阿司匹林的合成 (7)实验三磺胺醋酰钠的合成 (10)附录重要的实验方法 (13)1第一部分绪论本指导书是根据《药物化学》课程实验教学大纲编写的，适用于药学、制药工程专业。
一、本课程实验的作用与任务药物化学实验是依据药物化学教学大纲的要求编写的，目的是通过实验加深理解药物化学的基本理论和基本知识，掌握合成药物的基本方法；掌握对药物进行结构修饰的基本方法，了解拼合原理在药物化学中的应用；进一步巩固有机化学实验的操作技术及有关理论知识，培养学生理论联系实际的作风，实事求是，严格认真的科学态度与良好的工作习惯。
二、本课程实验的基础知识《药物化学》、《有机化学》、《分析化学》相关课程知识三、本课程实验教学项目及其教学要求23第二部分 基本实验指导实验一 苯妥英钠(Phenytoin Sodium)的合成一、 实验目的1. 掌握抗癫痫药苯妥因英钠合成路线及合成路线中各个反应步骤中间产物的制备方法及操作要领；2. 学习安息香缩合反应的原理和应用维生素B1及氰化钠为催化剂进行反应的实验方法。
3. 掌握二苯羟乙酸重排反应机理，产物的精制方法。
4. 学习有害气体的排出方法。
5. 掌握用硝酸氧化的实验方法。
二、 实验原理苯妥英钠为抗癫痫药，适于治疗癫痫大发作，也可用于三叉神经痛，及某些类型的心律不齐。
其化学名为5,5-二苯基乙内酰脲钠（Sodium 5,5-diphenyl hydantoinate ），又名大伦丁钠(Dilantin sodium)。
化学结构式见图。
本品为白色粉末，无嗅、味苦。
微有吸湿性，在空气中渐渐吸收二氧化碳析出苯妥英。
本品在水中易溶，水溶液呈碱性，溶液常因一部分被水解而变浑浊。
能溶于乙醇，几乎不溶于乙醚和氯仿。
苯妥英钠的合成需要经以下四步反应： 1.安息香缩合反应（安息香的制备）NHNO O Na H 5C 6H 5C 6CHOVitB 1or NaCNOOH42.氧化反应（二苯乙二酮的制备）3.二苯羟乙酸重排及缩合反应（苯妥英的制备）4.成盐反应（苯妥英钠的制备）三、 主要仪器及耗材仪器：电磁搅拌器、玻璃漏斗、布氏漏斗、真空泵、三口烧瓶、锥形瓶、烧杯、球形冷凝器、胶头滴管、橡胶手套、旋转蒸发仪、蒸发皿、熔点仪、电子天平等。
药物化学(1)总论
药物化学总结名词解释:药物化学：药物化学是一门发现与发明新药、研究化学药物的合成、阐明药物的化学性质、研究药物分子与机体细胞（生物大分子）之间相互作用规律的综合性学科。
先导化合物：简称先导物，是通过各种途径和手段得到的具有某种生物活性和化学结构的化合物，用于进一步的结构改造和修饰，是现代新药研究的出发点。
药效团：相同作用类型的药物中化学结构相同的部分，这部分结构称为药效团。
广义的定义是药物与受体结合时，在三维空间具有相同的疏水、电性和立体性质，具有相似的构象。
前药：将一个药物分子经结构修饰后，使其在体外活性较小或无活性，进入体内经酶或非酶作用，释放出原药发挥作用，这种结构修饰后的药物称作前体药物，简称前药。
生物电子等排体：外层电子数目相等或排列相似，且具有类似物理化学性质，因而能够产生相似或相反生物活性的一组原子或基团。
结构特异性药物：药物产生生物活性的类型和强度主要是因为化学结构的特异性，使药物分子与特异的生物大分子（受体）在空间发生互补的相互作用或复合，所以这类药物的化学反应性、分子形状、体积和表面积、立体化学状况、功能基配置、电荷分布都会对活性产生不同程度的影响，而上述各种性质都取决于药物的化学结构的特异性。
β-内酰胺酶抑制剂：针对细菌对β-内酰胺抗生素产生耐药机制而研究开发的一类药物。
β-内酰胺酶是细菌产生的保护性酶，使某些β-内酰胺抗生素在未到达细菌作用部位之前将其水解失活。
β-内酰胺酶抑制剂对β-内酰胺酶有很强的抑制作用，本身又具有抗菌活性，通常与不耐酶的β-内酰胺抗生素联合应用以提高疗效，是一类抗菌增效剂。
药物：具有治疗、诊断、预防疾病、调节生理机能的特殊化学品。
“me-too”药物：“me--too”药物特指具有自主知识产权的药物，其药效和结构与同类的已有的专利药物相似。
―――Chapter 5 中枢神经系统药物1、写出巴比妥类药物的基本结构，为什么巴比妥酸无活性？答：在生理pH7.4下，Pk a=4.12，未解离度0.05%，成离子状态，几乎不能透过细胞膜和BBB,药物很难被吸收。
药物化学实验讲义
实验一 阿司匹林（Aspirin ）的合成一、目的要求1. 掌握酯化反应和重结晶的原理及基本操作。
2. 熟悉搅拌机的安装及使用方法。
二、实验原理阿司匹林为解镇痛药，用于治疗伤风、感冒、头痛、发烧、神经痛、关节痛及风湿病等。
近年来，又证明它具有抑制血小板凝聚的作用，其治疗范围又进一步扩大到预防血栓形成，治疗心血管疾患。
阿司匹林化学名为2-乙酰氧基苯甲酸，化学结构式为：OCOCH 3COOH阿司匹林为白色针状或板状结晶，mp.135~140℃，易溶乙醇，可溶于氯仿、乙醚，微溶于水。
合成路线如下：OCOCH 3COOHOH COOH(CH 3CO)2OH 2SO 4CH 3COOH++三、实验方法 （一）酯化在装有搅拌棒及球形冷凝器的100 mL 三颈瓶中，依次加入水杨酸10 g ，醋酐14 mL ，浓硫酸5滴。
开动搅拌机，置油浴加热，待浴温升至70℃时，维持在此温度反应30 min 。
停止搅拌，稍冷，将反应液倾入150 mL 冷水中，继续搅拌，至阿司匹林全部析出。
抽滤，用少量稀乙醇洗涤，压干，得粗品。
（二）精制将所得粗品置于附有球形冷凝器的100 mL 圆底烧瓶中，加入30 mL 乙醇，于水浴上加热至阿司匹林全部溶解，稍冷，加入活性碳回流脱色10 min ，趁热抽滤。
将滤液慢慢倾入75 mL 热水中，自然冷却至室温，析出白色结晶。
待结晶析出完全后，抽滤，用少量稀乙醇洗涤，压干，置红外灯下干燥（干燥时温度不超过60℃为宜），测熔点，计算收率。
（三）水杨酸限量检查取阿司匹林0.1 g ，加1 mL 乙醇溶解后，加冷水定适量，制成50 mL 溶液。
立即加入1mL 新配制的稀硫酸铁铵溶液，摇匀；30秒内显色，与对于照液比较，不得更深（0.1%）。
对照液的制备：精密称取水杨酸0.1 g ，加少量水溶解后，加入1 mL 冰醋酸，摇匀；加冷水定适量，制成1000 mL 溶液，摇匀。
精密吸取1 mL ，加入1 mL 乙醇，48 mL 水，及1 mL 新配制的稀硫酸铁铵溶液，摇匀。
中药化学总论讲义
中药化学第一章总论第一节绪论1.什么是中药化学？（中药化学的观点）中药化学是运用现代科学理论与方法研究中药中化学成分的一门学科。
2.中药化学研究什么？中药化学研究内容包含各种中药的化学成分（主假如生理活性成分或药效成分）的构造特点、物理化学性质、提取分别方法以及主要种类化学成分的构造判定等。
别的，还波及主要种类化学成分的生物合成门路等内容。
中药化学是专业基础课，中药化学的研究，在中医药现代化和中药家产化中发挥着极其要点的作用。
3.中药化学研究的意义（注：本内容为第四节中药化学在中药质量控制中的意义）（1）说明中药的药效物质基础，探究中药防治疾病的原理（ 2）说明中药发放配伍的原理（ 3）改良中药制剂剂型、提升临床疗效（4）控制中药及其制剂的质量（5）供给中药炮制的现代科学依照（6）开发新药、扩大药源（7）构造修饰、合成新药主要考试内容：1.中药有效成分的提取与分别方法，特别是一些较为先进且应用较广的方法。
2.各种化合物的构造特点与分类。
3.各种化合物的理化性质及常用的提取分别与鉴识方法。
4.常用重要化合物的构造测定方法。
5.常用中药材中所含的化学成分及其提取分别、构造测定方法和重要生物活性。
6.常用中药材使用时的注意事项和有关的质量控制成分。
课程主要内容：内容绪论总论中药化学成分的一般研究方法**生物碱 **糖和苷 *各论醌类 **香豆素和木脂素*黄酮 **萜类和挥发油*皂苷 **强心苷 *主要动物药化学成分*其余成分各论学习思路：学习方法：1.以总论为指导学习各论。
2.注意总结概括，在掌握基本共同点的状况下，分类记忆特别点。
3.注意理论联系实质，并以《药典》作为基本学习指导。
4.发挥想象力进行联想记忆。
第二节中药有效成分的提取与分别一、中药有效成分的提取注意：在提取前，应付所用资料的基源（如动、植物的学名）、产地、药用部位、收集时间与加工方法等进行考察，并系统查阅文件，以充足认识和利用古人的经验。
药物化学实验讲义
药物化学实验讲义前言药物化学实验是依据药物化学教学大纲的要求编写的，目的是通过实验加深理解药物化学的基本理论和基本知识，掌握合成药物的基本方法；掌握对药物进行结构修饰的基本方法，了解拼合原理在药物化学中的应用；进一步巩固有机化学实验的操作技术及有关理论知识，培养学生理论联系实际的作风，实事求是，严格认真的科学态度与良好的工作习惯。
本实验教材是在药化教研室教学经验的集体总结并结合其他兄弟院校的实验素材下编写而成的，限于水平，难免有误，我们要在使用过程中不断总结经验，进一步修正提高。
2005年10月目录实验室基本知识 (3)实验一苯妥英钠的合成 (6)实验二扑热息痛的合成 (9)实验三The Preparation of Acetylsalicylic Acid (11)实验四苯乐来的合成 (13)实验五盐酸普鲁卡因的合成 (16)实验六磺胺醋酰钠的合成 (20)实验七美沙拉秦的合成 (22)实验室基本知识一、实验室安全药物化学和有机化学一样是一门实践性很强的学科，因此，在进入实验室工作之前，希望参加实验者必须对实验课程的内容，要有充分的准备，而且要通晓实验室的一些基本规则，遵守实验室安全操作须知，才能避免可能发生的一些危险情况。
(一)眼睛安全防护在实验室中，眼睛是最容易受到伤害的。
飞溅出的腐蚀性化学药品和化学试剂，进入眼睛会引起灼伤和烧伤；在操作过程中，溅出的碎玻璃片或某些固体颗粒，也会使眼睛受到伤害。
为了安全起见，在某些实验中，需戴防护目镜。
倘若有化学药品或酸、碱液溅入眼睛，应赶快用大量的水冲洗眼睛和脸部，并赶快到最近的医院进行治疗。
若有固体颗粒或碎玻璃粒进入眼睛内，请切记不要揉眼睛，并赶快到最近的医院进行诊治。
(二)预防火灾有机药物合成实验室中，由于经常使用挥发性的，易燃性的各种有机试剂或溶剂，最容易发生的危险就是火灾。
因此在实验中应严格遵守实验室的各项规章制度，从而可以预防火灾的发生。
在实验室内禁止吸烟。
《药物化学》讲义
药物化学讲义第一章绪论基本要求1．熟悉药物化学的研究对象和任务。
2．熟悉药物的命名3．了解药物化学的近代发展。
基本概念药物化学研究的对象和任务；药物的命名和药物化学的近代发展。
教学学时：学时重点、难点和要点《药物化学》是药学专业的基础课。
药物化学是用现代科学方法研究化学药物的化学结构、理化性质、制备原理、体内代谢、构效关系、药物作用的化学机理以及寻找新药的途径和方法的一门学科，通过本课程的教学，使学生掌握上述有关内容的基础上，为有效、合理使用现有的化学药物提供理论依据，为从事新药研究奠定基础。
学生学习本课程后应达到如下要求：1．掌握代表药物的药物名称包括英文名、结构式、熟悉化学名称。
每一种药物都有它的特定名称，相互间不能混淆。
药物的命名按照中国新药审批办法的规定包括通用名（汉语拼音）、化学名称（中文及英文）、商品名。
通用名：中华人民共和国卫生部药典委员会编写的《中国药品通用名称》（化学工业出版社1997）是中国药品命名的依据。
它是以世界卫生组织推荐使用的国际非专利药品名称（InternationalNon-proprietary Names for Pharmaceutical Substance,INN）为依据，结合我国的具体情况而制定的。
化学名：英文化学名是国际通用的名称，只有用化学命名法命名药物才是最准确的命名，不可能有任何的误解与混杂。
英文化学命名的原则现在多以美国化学文摘（Chemical tracts Service,CAS）。
2．掌握药物的分类、药物的理化性质及影响药效、毒性、药物质量以及研究最佳剂型和药物分析方法的主要性质。
药物的分类主要按照药理作用和化学结构分类，各种分类方法都有其不同的作用。
3．熟悉药物化学制备及结构修饰的原理和方法，了解制备过程可能带来的特殊杂质，以保证药物质量。
了解研究新药的思路、方法、转折点及新药的最新发展。
4．综合运用生物学、分子药理学、酶学和受体学说基础知识，熟悉各大类药物的作用机制——药效和副作用及临床上的适应症。
制药工程 药物化学实验讲义
THE EXPERIMENTS OF MEDICINAL CHEMISTRY （供药学、药剂、制药工程用）实验一 苯佐卡因（Benzocaine ）的合成苯佐卡因为局部麻醉药，外用为撒布剂，用于手术后创伤止痛、溃疡痛、一般性痒等。
化学结构式化学名 对氨基苯甲酸乙酯性 状 白色结晶性粉末，味微苦而麻，熔点88～90℃，易溶于乙醇，极微溶于水。
实验目的通过苯佐卡因的合成，了解药物合成的基本过程，掌握酯化反应和还原反应的原理及基本操作。
实验原理（主要合成路线） 1.还原反应2.酯化反应NH 2COOC 2H 5NO 2COOHSn COOHNH 2COOHNH 2.HClNH 3.H 2OCOONH 4NH 2CH 3COOH NH 2COOHCH 3COONH 4SnCl 4NH 3.H 2OSn(OH)NH 4ClNH 2COOHC H OH H 2SO 4COOC 2H 5NH 2.H 2SO 4COOC 2H 5NH 2Na CO实验步骤1.对氨基苯甲酸的制备（还原）称取4g对硝基苯甲酸、9g锡粉加入到100ml三颈瓶中，装上回流冷凝管和滴液漏斗，从漏斗中分批加入20ml浓盐酸，边加料边搅拌，反应立即开始（如有必要可用温火加热至反应发生）。
必要时可再微热片刻以保持反应正常进行，反应液中锡粉逐渐减少。
当反应接近终点时（约30分钟），反应液呈透明状，稍冷，将反应液倾入250ml烧杯中，加少量水消除留存的锡块固体。
反应液冷至室温时，慢慢滴加浓氨水，边滴加边搅拌，使溶液刚好呈碱性。
抽滤除去析出的Sn(OH)沉淀，用少量水洗涤沉淀，合并滤4液和洗液（若总体积超过550ml，可在水浴上浓缩）。
向滤液中小心地滴加冰醋酸，有白色固体析出。
再滴加少量冰醋酸，有更多的固体析出。
用蓝色石蕊试纸检验到呈酸性为止。
在冷水浴上冷却，过滤得白色固体，晾干后称重，计算产率。
2．对氨基苯甲酸乙酯的制备（酯化）将自制的2g对氨基苯甲酸放入干燥的100ml圆底瓶中，加入20ml无水乙醇和2.5ml 浓硫酸。
药物化学实验讲义(萘普生)
五、数据处理
1、化学产率，包括单程产率和总产率 2、用旋光度计算 ee 值
六、思考题
1、获得手性化合物的途径有哪些？ 2、什么叫对映体过剩？ee 值的计算方法？常用的测定方法有哪些？ 3、用旋光仪分析手性化合物 ee 值的原理是什么？
氢氧化钾 三氯甲烷
A.R. A.R.
少量 少量
四、实验步骤
1.（+）-萘普生· （—）-葡辛胺盐的制备 将甲醇 30 ml、外消旋萘普生 2.5 g 及（—）-葡辛胺 3.2 g 依次投入 100ml 单口瓶中，搅 拌，缓缓加热至 55℃，待物料全部溶解后，继续升温至回流，于 67℃回流 30min。反应毕， 停止加热，撤去水浴，继续搅拌，自然降温，约在 44℃左右开始有白色颗粒状沉淀析出， 待温度降至室温（25℃） ，停止搅拌，静置 10 min，抽滤，滤饼用少量甲醇洗涤，抽干，于 100℃烘干（约 10 min） ，得（+）-萘普生· （—）-葡辛胺盐，称重。 2.（+）-萘普生的制备 将上步得到的（+）-萘普生· （—）-葡辛胺盐置烧杯中，加 10 倍量水（约 25 ml） ，滴 加 5%（1.25mol/L）氢氧化钠溶液至 pH 大于 10，于 45℃加热、搅拌 0.5h，冷至室温，抽滤， 滤饼用水洗涤，抽干，压实，烘干，回收（—）-葡辛胺。滤液用盐酸调节 pH 1~2，析出（+） -萘普生，抽滤，滤饼用少量水洗涤，抽干，于 100℃烘干（约 20 min） ，得纯品，称量，计 算收率。测比旋光度。[文献值：[a]D=65℃（c1，CHCl3）]。 3.（-）-萘普生的消旋化 将制备得到的（+）-萘普生· （—）-葡辛胺盐母液按上法用 5%（1.25mol/L）氢氧化钠 溶液碱化至 pH 大于 10，滤去析出的（—）-葡辛胺，滤液以盐酸酸化，调节 pH 1~2，得（-） -萘普生。 将（-）-萘普生置于 100ml 烧瓶中，加氢氧化钾 4 g、水 5 ml，加热回流，于 130 ℃反 应 3h。反应毕，倾注到装有 100 ml 水的烧杯中，以盐酸酸化，析出固体，抽滤，滤饼用少 量水洗涤，抽干，干燥，得消旋萘普生，称量，测比旋光度。 4.（-）-葡新胺的回收精制 有制备得到的母液（+）-萘普生· （—）-葡辛胺盐[含（-）-萘普生· （—）-葡辛胺盐]， 先经碱化，分出（—）-葡辛胺，将上述回收的（—）-葡辛胺加在一起，加水（1：40） ，搅 拌下用盐酸调 pH 1~3，使完全溶解，抽滤，除去棕黄色杂质，滤液碱调 pH>10，使白色沉 淀充分析出，抽滤，滤饼用水洗涤至 pH 8~9，于 90℃烘干，得（—）-葡辛胺，称量，计算 。 回收率（约 95%左右） ，m.p.124~126℃，[a]D=17.29°（c2，DMSO） 5. 比较成盐反应中使用甲醇作为溶剂和乙醇作为溶剂的优劣之处。 6. 考察拆分剂对产物（+）-萘普生的化学产率及 ee 值的影响，可用的拆分剂有（—）-α苯乙胺、L-赖氨酸、葡甲胺和辛可尼丁。
药物化学实验讲义
药物化学实验讲义适用专业：制药工程学时安排：36实验内容实验一实验室基本知识、磺胺嘧啶锌和磺胺嘧啶银的合成实验二阿司匹林的合成实验三烟酸的合成实验四美沙拉秦的合成实验五苯妥英锌的合成实验六苯佐卡因的合成实验七磺胺醋酰钠的合成实验八氟哌酸的合成实验九亚胺-154的合成附录重要的实验方法实验一第一部分：药物化学实验室基本知识一、药物化学实验室规则为了保证药物化学实验正常进行，培养良好的实验方法，并保证实验室的安全，学生必须遵守药物化学实验室的规则。
1．切实做好实验前的准备工作实验前的准备工作，包括预习，找全所需的器材，以免临时慌乱。
如果准备工作做的好，不仅会使实验进行的顺利，而且可以从实验中获得更多的知识。
2．进入实验室时，应熟悉实验室及其周围的环境，熟悉灭火器材、急救药箱的使用和放置的地方。
严格遵守实验室的安全守则和每个具体操作中的安全注意事项。
如有以外事故发生应报告老师处理。
3．实验时应保持安静和遵守纪律。
要求精神集中、认真操作、细致观擦、积极思考、忠实记录。
不得擅自离开。
4．遵从教师的指导，按照实验指导书所规定的步骤、试剂的规格和用量进行实验。
若要更改，须征求教师同意后，才可改变。
5．应常保持实验室的整洁。
暂时不用的器材，不要放在桌面上，以免碰倒损坏。
污水、污物、残渣、废纸、玻璃碎片等更应该分别放在指定的地点，不得乱丢，更不得丢入水槽，废酸和废碱应分别到入指定的缸中。
6．爱护公共仪器和工具，应在指定的地点使用，并保持整洁。
要节约水、电、气和药品。
如有损坏仪器要及时登记。
7．实验完毕离开实验室仪时，应把水、电、气开关关闭。
值日生应打扫实验室，把废物缸到净。
二、药物化学实验室的安全知识由于药物化学实验所用的药品多是有毒、可燃、有腐蚀性或爆炸性的，所用的仪器大部分又是玻璃制品，所以，在有机化学实验室中工作，若粗心大意，就易发生事故，如割伤、烧伤乃至火灾、中毒和爆炸等，必须认识到化学实验室是潜在危险的场所。
药物化学实验讲义
药物化学实验讲义药物化学实验讲义美沙拉秦的合成(synthesis of Mesalazine)美沙拉秦抗结肠炎药。
为抗慢性结肠炎仰氮磺吡啶(SASP)的活性成分。
疗效与SASP 相同，适用于因副作用和变态反应而不能使用SASP 的患者，国外已广泛用于治疗溃疡性结肠炎。
化学名5-氨基-2-羟基-苯甲酸（5-Amino-2-hydroxy-benzoic acid ）化学结构本品为灰白色结晶或结晶状粉末。
微溶于冷水、乙醇。
Mp280℃(dec)。
一目的与要求1.掌握硝化、还原反应原理。
2.熟悉硝化、还原反应的基本操作技能。
二、实验原理三、实验方法(一) 5-硝基-2-羟基苯甲酸的制备(硝化)1.主要原料规格和用量配比原料名称规格用量摩尔数摩尔比水杨酸 CP 14g 0.1 1浓硝酸CP d 201.526 bp86℃ 12ml 0.29 2.92.操作在装有冷凝器(附有空气导管、安全瓶及碱性吸收池)、温度计和滴液漏斗的250ml 三口瓶中，加入水杨酸14g(0．1mo1)、水30ml ，电磁搅拌下，升温至70℃，缓缓滴加浓硝酸12ml ，保持反应O H NH 2HOOC O H NO 2HOOC O H HOOC HNO 3Fe/HCl O H NH 2 HOOC温度在70—80℃[1]，滴毕，继续保温反应1h。
倒入150m1冰水中，放置1h。
抽滤，用水洗涤，得粗品，将粗品加入150ml水加热至沸待全部溶解，热过滤，滤液充分冷却，抽滤，得淡黄结晶。
11．2g(60％)，mp227—230℃（二）美沙拉秦的合成（还原）1.主要原料规格和用量配比原料名称规格用量摩尔数摩尔比5-硝基-2-羟基苯甲酸自制 10g 0.054 1铁粉 CP 10g 0.18 3.32.操作在装有电动搅拌器、冷凝管及温度计的250三口瓶中，加入水60ml，升温至60℃以上，加入浓盐酸 4.2ml，活化铁粉[2]4g(0.07mo1)，加热回流后，交替加入活化铁粉6g(0.11mo1)和5-硝基-2-羟基苯甲酸10g(0.56mo1)，加毕，继续保温搅拌1h。
药物化学讲义(自己整理,很珍贵)
医用氯化钠的制备一、实验目的1、掌握医用氯化钠的制备原理和方法。
2、掌握称量，溶解，过滤，沉淀，抽滤，蒸发等基本操作。
3、练习pH试纸的使用方法。
二、实验原理医用氯化钠是以粗盐为原料提纯而得的。
粗盐中含有多种杂质，既有不溶性的杂质，如泥沙；还有可溶性杂质，如SO42-, Ca2+, Mg2+, K+等相应盐类。
不溶性杂质，可用过滤的方法除去，而对于可溶性杂质，如SO42-, Ca2+, Mg2+, K+等，则必须用化学方法处理才能除去。
常用的化学方法是先加入稍过量的BaCl2溶液将SO42- 转化为难溶的BaSO4沉淀通过过滤而除去：Ba2+ + SO42- = BaSO4↓再向该溶液中加入NaOH-Na2CO3混合溶液，Ca2+, Mg2+以及过量的Ba2+也可分别生成相应的沉淀而除去：Ca2+ + CO32- = CaCO3↓2Mg2+ + 2OH- + CO32- = Mg2(OH)2CO3↓Ba2+ + CO32- = BaCO3↓过滤后的溶液中，加HCl中和过量的混合碱并使之呈弱酸性，可除去上步引入的OH-、CO32-：H+ + OH- = H2O2H+ + CO32- = H2O + CO2↑对于其中少量的Br-、I-、K+，由于其含量少，溶解度大，在最后的浓缩、结晶中仍留在母液中而与NaCl分离。
三、仪器设备试管、烧杯、量筒、蒸发皿、漏斗、布氏漏斗、抽滤瓶、酒精灯、电炉（或煤气灯）、石棉网、托盘天平PH试纸四．实验试剂HCl ( 2mol·L-1)、H2SO4 (0.5mol·L-1)、HAc (3mol·L-1)、NaOH (2mol·L-1)、Na2CO3（饱和溶液）、BaCl2 (25%, 0.1mol·L-1)、粗食盐10克五、实验流程附图1 医用氯化钠的制备实验操作流程图：六、注意事项1.产品炒干时要用小火，以免食盐飞溅伤人。
《药物化学实验》word版
药物化学实验目录一、基本知识与基本技能1.药物化学实验的基本任务2.药物化学实验的基本过程二、验证性实验实验一扑炎痛的合成实验二苯妥英锌的合成实验三巴比妥的合成实验四奥沙普秦的合成实验五硝苯地平的合成实验六氯霉素的的合成三、综合性实验实验一阿司匹林的合成实验二对乙酰氨基酚的合成实验三盐酸普鲁卡因的合成实验四磺胺醋酰钠的合成四、设计性实验实验一氯贝丁酯的合成实验二苦杏仁酸的合成实验三苯佐卡因的合成实验四氟哌酸的合成五、附录一、基本知识与基本技能<一>药物化学的性质与学习方法药物化学实验是药学院药学专业学生的一门重要的专业基础实验课程,是以合成实验研究为主的一门实验学科.药物化学实验是在掌握了化学基础课<尤其是有机化学>的基本知识、实验技能和技巧的基础上,在药物化学方面的进一步应用.但药物化学实验并不完全是合成实验,需要了解药物的药理作用、药代动力学过程并根据上述知识设计改造药物.因此,药物化学实验是通过学生手脑并用、反复训练,既掌握药物化学实验的基本操作方法和技能,并通过实验获得有关药物的相关知识.在巩固验证所学理论和药物性能的基础上学会药物化学实验的基本研究方法,学会驾驭理论与技能的思维方法,培养学生独立思考和独立工作的能力,养成认真观察、仔细思考、准确无误的记录等良好的科研工作作风.通过药物化学实验的严格训练,使学生掌握药物化学实验的基本操作技巧和基本研究方法,包括合成方案的提出<从材料的收集、筛选开始,经分析、比较和综合,最后提出方案>,组织实践<根据条件进行预实验,由结果确定,修改原方案>,中间物的提纯及鉴定及最终产品鉴定<包括产率计算、质量评定等>等.二．药物化学实验的基本过程药物化学实验的主要任务之一是合成化学药物.化学药物一般是由结构比较简单的化工原料经过一系列的化学合成过程制得或由已具备一定结构的天然产物经过修饰改造而合成得到.前者成为全合成药物,后者称为半合成药物.对于新药或未知物,由于没有特定的合成路线,一般要根据设定药物的结构特点,运用学过的有机化学等方面的知识进行设计和试验.对于已知药物<尤其是已上市的药物>的合成,因为已有文献报道,可以通过文献查阅,寻找合成路线,对合成路线进行优化处理,包括对中间体及最终产物进行提纯和鉴定方法的选择,获得最佳工艺路线等过程.〔一〕合成工艺路线的选择和优化待合成药物选定之后,关键的问题就在于工艺合成路线的选择.主要过程包括下述几个步骤：1.相关文献资料的查阅查阅方法可分为系统查阅法和追索查阅法.前者是对所要求的最终产物进行全方位的查询,一般用于选题初期；后者是根据文献找文献的方法,一般用于实验过程中对于具体问题的详细查找.系统查阅法具体查阅的方法很多,可以利用三大网络检索工具：Beilstein的CrossFire；ISI的Web of Science；CA的web检索Scifinder,最常用的是Scifinder和Beilstein,最强大的可能是scifinder.通常用Scifinder来查化合物具体的合成路线的设计.用Beilstein查化合物的理化性质和具体的图谱数据.文献的全文可以查阅一些大型的数据库,如中国期刊网,重庆维普g,万方数据库:// wanfangdata ,美国化学学会全文数据库,Science Direct电子期刊数据库:// sciencedirect ,英国皇家化学学会,Wiley InterScience ://www3.interscience.wiley ,等.专利里面也有很多有用的文献,不仅仅是那些大型知名数据库：如,美国专利,欧盟专利,,其他的专利组织等.另外,还有一些查化合物性质和有机反应的,如物性数据:// cheresources ,热力学性质:// questconsult /,查询物质结构性质等的://chemexper /,, ://sp.chemindex. com/cn/psearch.cgi?terms=552-66-9+&sel=dict,化合物基本性质数据库://chemfinder.camsoft ,化学反应查询系统,可查询400000个化学反应,有机反应查询,合成路线查询等.在查阅过程中,有时候单从文摘中或网络上了解的内容还很不完全,必须进一步查阅原始文献以掌握具体的内容和细节,在必要时还要查阅某些专著、学术报告和论文集等.有时某一问题只能找到一、二篇重要文献,有必要根据它们的参考文献追索查找相关文献.但是追索查阅法往往会遗漏掉重要的内容,需要对目标化合物和重要的中间体都采取系统查阅法或将二者相结合的方法.查阅内容药物的合成须对国内外已经发表的各种合成路线和制备方法进行检索和综述,检索内容应包括：反应中所需的原辅材料、中间体<包括副产物>和产物的理化性质,包括理化常数、光谱数据,各种有毒物质的毒副作用及防护方法等；各步化学反应的原理、技术条件、影响因素和操作方法.对于有希望用于工业生产的合成路线中的每一步反应所需的特殊设备,如耐高压、高温、高真空以及深度冷冻等设备应详细查阅.2.合成路线选择原那么即使是同一种药物,通过文献查阅可能找到多条合成路线,他们各自有相应的特点和优缺点,应深入细致进行综合比较,结合实验条件制定出具体的研究方案,最终确定最优的合成路线.一般应从技术的先进性、经济上的合理性以及可操作性、安全性等几个方面考虑：〔1〕合成步骤少、操作简单,效率高药物合成的目的,除了得到最终产物以外,还要尽可能的产率高,副反应少,产品纯度高,易处理.为了达到这个目的,首先所选择的合成路线应该尽可能的反应步骤少,操作简便,且要求每一步的效率都高,因为总反应的产率是由各步反应的产率综合得到的,反应步骤越多,可能导致最终反应产率越低.例如某药物有两条合成路线,第一条合成路线由原料A经8步反应最终带到产物W,而第二条合成路线是从原料I和M出发,最后得到W.假设各步反应的收率都相同,但从总收率考虑,第二条合成路线较好.路线1路线2路线1的总收率为<80%>8×100 = 16.8% <假设每部反应收率为80%> 路线2的总收率为<80%>4×100 = 40.9% <假设每部反应收率为80%> 其次要求所选的每步反应力求副反应少,后处理相对简单,有时候为了满足后处理简单这个要求,可能会放弃步骤少,但后处理繁杂的路线.另外,还应考虑每步反应操作的工序问题,有些反应,但从反应式看步骤很多,但是具体操作工序较少,如利用乙烯基乙醚、三氯氧磷、二甲基甲酰胺及磺胺合成磺胺嘧啶的反应.而有些反应表面看很简单,但操作控制要求严格,操作工序多,如氯霉素合成时乙苯硝化制备对硝基乙苯的反应,因此在选择合成路线时应考虑这些因素的影响.单元反应的次序安排要恰当,在同一条合成路线中,有时其中某些单元反应的先后次序可以颠倒,而最后得到同样的产物.由于单元反应的次序安排不同,中间体不同,反应条件、要求和反应收率也不同,如果单从收率的角度考虑,应该把收率低的反应放在前面,将收率高的反应安排在后面.最佳的安排要通过实验验证.例如局麻药盐酸普鲁卡因的合成.可以使用下述两种方法制备若采用B法,即先还原后酯化的顺序时,不仅还原产物分离困难<用铁-酸法还原时,羧基与铁离子形成不溶性沉淀,难以分离>,而且对氨基苯甲酸的活性低于对硝基苯甲酸,反应产率较低.故工业上一般不采用B法,而采用先酯化后还原的方法.〔2〕原料易得,反应条件简单在进行工艺路线选择时,除了考虑产率因素外,还要根据实际情况,考虑原料的来源是否容易,价格是否合理；同时还要考虑技术条件和设备的要求,有些反应需要在高温、高压、低温<甚至超低温>条件下或者在高真空、高腐蚀条件下进行,这些反应需要特殊设备,特殊条件,如果暂时缺乏这些条件,应尽量避开,另行设计或寻找其他路线,但是可能会带来步骤多、总产率低等问题.另一方面,某些文献报道的高温高压反应,可能在通过改变反应条件,采用催化剂<特别是利用酶催化>的方法,使反应易于进行.如避孕药18-甲基炔诺酮的合成中,由β-萘甲醚氢化还原制备四氢萘甲醚的文献报道需在80kg压力条件下进行,但改变条件将压力降至5kg也达到了同样的反应水平.〔3〕污染少在许多合成药物的生产中,经常遇到易燃、易爆和有毒的溶剂、原料和中间体,也经常产生污染环境,危害人民身心健康的废气、废液和废渣<三废>,在工艺路线选择时,不但要考虑技术上是否先进,经济上是否合理,更应该考虑的是安全生产和对"三废"防治.要求对各条工艺路线中各物料的稳定性和毒性,产生的副产物的毒性及其防治<综合利用>,"三废"的组成、数量和处理方法等进行综合比较.尽量不使用或少使用易燃、易爆和有毒的物料<特别注意不使用国家药品管理局禁止使用于药物制备过程的溶剂>.对于反应过程中每一步的中间体及其副产物都要考虑有无毒性,应采用什么样的防X措施,并能够提出综合利用或处理方法的初步方案.3.合成路线优化经过对各条工艺路线的多种条件进行比较,选定某一条合成路线,对于此合成路线的各步反应条件还要进一步进行最优化处理,最优化的方法很多,可根据具体情况分别采用下述方法：单因素体系用法、分数法等,如果为双因素体系可采用等离线法、单纯形法等；如果影响因素为超过两个的多因素体系可采用正交法来设计处理.具体做法见相应参考书.总的来说对合成路线的优化,应根据具体情况,从客观实际出发,抓住主要矛盾,认真选取影响因素设计实验,不要死搬硬套某种方法,以免达不到优化的目的.另外一个优化过程只对应于某一步反应,不是所有过程都适用于同一种情况,应该根据实际情况安排好药物合成过程中的各个环节.〔二〕最终产物及其中间体的提纯及鉴定1. 中间物和最终产物的提纯能够制成各种制剂而用于临床的原料药,其关键的问题在于其质量是否符合药典或其它标准的要求,对于一个由多步合成而得到的化学药物来说,其中间体的质量对最终产物影响很大,往往中间体合成过程中的部分杂质,由于未能纯化而带入成品药而影响质量,因此对药物中间体的提纯和鉴定就显得非常重要.分离提纯方法合成药物及中间物的提纯方法很多,如萃取分馏、水蒸气蒸馏、减压蒸馏、重结晶、升华以及色谱分离等方法,应该根据化合物本身和相应的副产物以及所用的溶剂体系的性质进行选择,许多方法在有机化学、分析化学等课程中已经学过,现回顾其中几种重要的方法.〔1〕萃取法萃取法是利用物质在两种不互溶<或微溶>溶剂中溶解度的差异,使物质有一种溶剂转移到另一种溶剂中,经过反复多次地交换,达到分离纯化的目的.萃取法是提纯有机化合物的常用操作方法之一,应用萃取法可以从固体或液体混合物中提取所需要的物质,也可以用来除去混合物中的少量杂质,前者称为"萃取"或"提取",后者一般称为"洗涤".在利用萃取法提纯时,应特别注意溶剂的选择.〔2〕蒸馏法蒸馏是液体物质最常用的纯化方法之一,根据具体方法的差异,蒸馏法有可细分为常压蒸馏、减压蒸馏、分馏和水蒸气蒸馏等,其中常压蒸馏在有机化学实验中已经常使用.但如果是在常压下蒸馏时未达到沸点就易受热分解、氧化或聚合的物质,沸点比较高的物质,就只有利用减压蒸馏的方法来提纯.因此减压蒸馏是药物合成中经常使用的纯化方法.分馏法当一种溶液由两种或两种以上互溶的液体组成时,且其沸点相差不远时<20℃以内>,难以用简单蒸馏的方法分离纯化,而采用分流柱进行蒸馏<这种方法叫分馏>那么可达到分离的目的,简单的说,分馏就是多次蒸馏,利用此方法甚至可以将沸点相距1~2℃的混合物分离开来.利用分馏法分离时应注意以下几个问题：1〕分流柱柱高分流柱越高分离效果越好,但也影响馏出速度,应根据具体情况<沸点相差多少>选择适当的柱高；2〕分流柱填充物填充物增加蒸汽与回流液的接触,填充物表面积越大,越有利于提高分馏效果,但过大会导致蒸馏困难；3〕待分馏液体沸点较高时,分馏柱的绝热性影响分馏效果,应注意保温.水蒸气蒸馏法将水蒸气通入不溶于水的有机物中使有机物与水经过共沸而蒸出的操作<水蒸气蒸馏>常用于：1〕从大量树脂状杂质或不挥发性杂质中分离有机物；2〕除去挥发性的有机杂质；3〕从固体多的反应混合物中分离被吸附的液体产物；4〕某些有机物在其自身的沸点温度时溶液破坏,用水蒸气蒸馏可以在100℃以下的温度蒸出.利用水蒸气蒸馏法分离时应注意：1〕被提纯或被分离的有机物一般是与水不相混溶或溶解度非常小；2〕在100℃左右必须有一定的蒸汽压<一般不小于10mmHg>；3〕在沸腾下与水长时间共存而不起化学变化.〔3〕重结晶与升华重结晶利用被纯化物质与杂质在同一溶剂中的溶解性能的差异,将其分离的操作称为重结晶,重结晶是纯化固体有机物的最常用的方法之一,在重结晶过程中溶剂的选择是关键,理想的溶剂应具备下列条件：1〕不与待纯化物质发生化学反应；2〕待纯化物质和杂质在所选溶剂中的溶解度有明显的差异,尤其是待纯化物质在溶剂中的溶解度应随温度变化有显著性差异；3〕溶剂易与重结晶物质分离；4〕经济、安全、毒性小、易回收.升华纯化固体有机物的另外一个方法是利用升华法纯化,升华是固体物质受热后不仅熔融直接转化为蒸气,该蒸气经冷凝直接凝固为固态物质的过程.利用升华不仅可以分离挥发度不同的固态混合物,而且还可以除去难挥发杂质.由升华而得到的有机物一般纯度都较高.但并不是所有的固体化合物都可用升华的方法来纯化,只适用于饱和蒸汽压较大的固态物质,在常压下不以升华的物质,可在减压条件下进行.注意事项：a. 待升华物质要充分干燥,以免影响分离效果.b. 加热是应尽量避免明火直接加热,加热温度应控制在待纯化物质的三相点以下.〔4〕色谱法色谱法也称层析法,是分离、提纯和鉴定有机合成药物的重要方法之一.根据操作条件不同,色谱法可分为柱色谱、纸色谱、薄层色谱<TLC>、气相色谱、高效液相色谱.利用色谱法分离时要注意固定相和流动相的选择,固定相<一般为吸附剂>的选择要根据贷分离的物质的类型确定,酸性氧化铝适用于羧酸、氨基酸等酸性物质,碱性氧化铝用来分离胺；中性氧化铝分离中性化合物.硅胶性能温和,属无定性多孔物质,略显酸性,适用于极性较大的物质<如醇、羧酸、酯、酮、胺等>的分离.流动相的选择一般是根据待分离物质的性质<极性、溶解度等>进行选择.总的来说,分离提纯的方法很多,要根据产物的性质以及共存的原料、副反应产物和溶剂的性质选择最适合的方法.2. 中间物和最终产物的鉴定原那么上对于每一步反应的产物都要进行鉴定,已确定产物的纯度并确定是否进行下一步反应,如果中间物的纯度不高,所含杂质较多,就有可能是下一步反应不能进行,也可能会造成杂质的积累,使最终产物不合格.为此对中间物严格的提纯和鉴定在药物合成中是非常重要的.具体的鉴定方法很多,要根据中间体的具体情况具体分析.〔1〕熔点<melting point,简称mp>,是指在大气压力下化合物固、液两相达平衡时的温度<即在大气压力条件下,化合物受热有固态转化为液态时的温度>.熔点是固体有机化合物的重要物理常数,每一种有机化合物有自己特有的熔点,通过测定熔点不仅可以鉴定不同的有机化合物,也可以判断其纯度.一般固体药物需要测其熔点.注意：1〕熔点的测定方法可以用悌勒管测定,也可以用熔点测定仪测；2〕如果所测定的化合物熔程较长,那么其纯度较差；3〕如果样品和标准品熔点相差不大,可测其混合熔点,如二者的混合熔点显著下降,表明二者不是同一种物质；4〕只有晶体化合物的熔点才有意义,同一物质的不同晶型,熔点也不一样.〔2〕沸点<boiling point,简称bp>,是指纯净液体化合物受热至蒸气压与外界压力相等时的温度,此时液体会沸腾.每一种化合物有自己特有的沸点,通过化合物<特别是液体有机物>沸点的测定,可以鉴别有机化合物,并判断其纯度.〔3〕折光率<refractive index> ,是液体有机物质的物理常数之一,通过测定折光率可以鉴定化合物的纯度,并可以鉴定未知物.注意折光率与温度有关.〔4〕旋光度<optical rotation>,对映体互为镜像的立体异构体,熔点、沸点、相对密度、折光率以及广谱等物理性质都相同,在与非手性物质作用时化学性质也相同,但其溶液的旋光性不同,当偏振光通过其溶液时,其振动方向发生旋转,旋转的角度为旋光度.光活性物质的旋光度是一个重要的物理常数,可作为定性判断标准或纯度标准.注意：1〕样品的比旋度较小时,可将溶液的浓度增加,以便观察；2〕温度变化对旋光度有一定的影响,升温使旋光度下降；3〕溶剂的改变对旋光度也有影响.〔5〕波谱,化合物的波谱分析包括红外光谱<Infrared spectroscopy,简称IR>,紫外光谱<UV>,核磁共振谱<Nuclear Magnetic Resonance,简称NMR>和质谱<MS>等,利用波谱分析的方法是定性鉴定药物或中间体的最有效和最方便的手段,应用越来越广泛.二、验证性实验实验一扑炎痛的合成一、实验目的1. 学习二氯亚砜在制备酰氯化合物中的应用.2. 复习药物设计的结构修饰原理.3. 巩固有机溶剂重结晶和有毒尾气的吸收方法.二、实验原理解热镇痛药扑炎痛〔Benorylatc〕是阿司匹林和扑热息痛的酯化物,它既保留二者原有的治疗作用,又有协同作用,用于风湿性关节炎及其它发热而引起的中等疼痛的治疗.本品对胃的刺激较小,毒性低,作用时间长.合成路线：三、实验步骤1. 乙酰水氧酰氯的制备将<0.025 mol>阿司匹林和1~2滴DMF加入到100mL干燥三颈烧瓶中,搅拌下缓缓滴入新蒸二氯亚砜,滴加速度控制在内温≤30℃,滴加完后继续搅拌,并缓缓加热至65℃,保温至无尾气产生,水泵减压蒸出过量二氯亚砜,冷却即得乙酰水杨酰氯<此物可不经进一步处理直接用于下步反应>,备用．2．扑炎痛粗品的制备将刚制备的乙酰水氧酰氯转移到滴液漏斗中,用3mL无水丙酮洗涤三颈瓶,合并于滴液漏斗中.于100mL三颈瓶中,加18mL水、氢氧化钠.搅拌溶解后,在0℃左右缓缓加入< 0.021mol>扑热息痛,待溶液澄清后；冰盐浴冷却,均匀滴加上步制得的乙酰水杨酰氯,滴加速度控制在内温0℃～5℃.滴加完毕后,调节溶液,保温搅拌半小时.抽滤,所得沉淀用冰水洗至中性,得扑炎痛粗品.3．重结晶将粗品加于适量的95％的乙醇中<约为粗品量的6~7倍>,水浴加热回流溶解,稍冷,加入适量的活性炭脱色半小时,趁热抽滤,滤液放置自然降温至10℃以下,析出结晶,抽滤,少量乙醇洗涤、干燥,称量,用熔点仪测熔点<文献值~176℃>,计算收率.四、思考题1. 本实验反应为何需2. 用SOCl2作酰氯化反应试剂的优点是什么? 放出什么尾气? 设计—种简单的气体吸收装置.3. 在反应中为什么要将扑热息痛的酚羟基转化成酚钠?4. 试解释DMF催化酰氯化反应的机理.五、注意事项1．二氯亚砜对眼有刺激性,对皮肤有腐蚀性,应在通风橱中取用.酰氯化反应中产生的尾气有毒,要安装尾气吸收装置.2．制备酰氯需无水操作．仪器必须干燥,回流时需采用防潮装置.3．用20％氢氧化钠溶液调节.实验二苯妥英锌的合成一、实验目的1. 学习二苯羟乙酸重排反应机理.2. 掌握用三氯化铁氧化的实验方法.二、实验原理：苯妥英锌〔phenytoin zinc〕为白色粉末,mp.222~227ºC<分解>,微溶于水,不溶于乙醇,氯仿,乙醚,可作为抗癫痫药,用于治疗癫痫大发作,也可用于三叉神经痛.合成路线：三、实验步骤1. 联苯甲酰的制备在装有球形冷凝器的250mL圆底烧瓶中,依次加入FeCl3·6H2O14 g,冰醋酸15mL,水6 mL及沸石一粒,在石棉网上直火加热沸腾5分钟.稍冷,加入安息香2.5 g及沸石一粒,加热回流50分钟.稍冷,加水50 mL及沸石一粒,再加热至沸腾后,将反应液倾入250mL烧杯中,搅拌,放冷,析出黄色固体,抽滤.结晶用少量水洗,干燥,得粗品,测熔点,计算收率.2. 苯妥英的制备在装有球形冷凝器的100 mL圆底烧瓶中,依次加入联苯甲酰2 g,尿素0.7 g,20%氢氧化钠6mL,50%乙醇10mL及沸石一粒,直火加热,回流反应30分钟,然后加入沸水60mL,活性碳0.3 g,煮沸脱色10分钟,放冷过滤.滤液用10%盐酸调pH6,析出结晶,抽滤.结晶用少量水洗,干燥,得粗品,计算收率.3. 苯妥英锌的制备将苯妥英0.5 g置于50 mL烧杯中,加入氨水<15mL NH3·H2O+10 mL H2O>,尽量使苯妥英溶解,如有不溶物抽滤除去.另取0.3 g ZnSO4·7H2O加3 mL水溶解,然后加到苯妥英铵水溶液中,析出白色沉淀,抽滤,结晶用少量水洗,干燥,得苯妥英锌,称重,测分解点,计算收率.四、思考题1. 试述二苯羟乙酸重排的反应机理.2. 为何不利用第二步反应中已生成的苯妥英钠,直接同硫酸锌反应制备苯妥英锌,而是把已生成的苯妥英钠制成苯妥英后,再与氨水和硫酸锌作用制备苯妥英锌？实验三巴比妥的合成一、实验目的：1. 通过巴比妥的合成了解药物合成的基本过程.2. 掌握无水操作技术.二、实验原理：巴比妥〔Barbitalum〕为白色结晶或结晶性粉末,无臭,味微苦,熔点189~192ºC.巴比妥为长时间作用的催眠药,主要用于神经过度兴奋、躁狂或。
药物化学实验教学大纲标准修订版总论
《药物化学》实验教学大纲课程名称药物化学（Medicinal Chemistry）课程类别实验课课程负责人马廷升适用专业药学课程总学时108学时实验学时54学时开课单位药学实验中心一、实验教学目标药物化学实验课是药物化学课程的重要组成部分，通过实训，使学生在药物化学的基本操作方面获得较全面的训练；使重要理论和概念得到验证、巩固、充实，并积极扩大应用范围和寻找新的方法；有利于提高学生综合运用药物化学、有机合成、有机化学等各门课程知识的能力，并激发他们对新药研发的兴趣。
通过平时训练、实训报告、操作技能考核等综合考核，学生具备从事药物化学工作的基本技能和观察、分析和解决问题的能力，使学生更好地适应职业岗位的需要。
培养学生理论联系实际，实事求是的工作作风，具有良好的工作习惯和严谨的科学态度。
二、实验教学内容与要求实验一对乙酰氨基酚的合成【实验要求】1.掌握酰胺化反应原理和热水重结晶原理；熟悉对乙酰氨基酚的性质。
2.熟练回流装置安装、减压过滤和重结晶操作；学会熔点测定的操作。
【实验内容】对乙酰氨基酚系常用的解热镇痛药，临床上用于发热、头痛、神经痛、痛经等。
化学结构为HONHCOCH3本品为白色结晶或结晶性粉末，mp.168℃～172℃；易溶于热水或乙醇，溶于丙酮，略溶于水。
对氨基酚与醋酸酐、冰醋酸或乙酰氯直接发生酰化反应合成对乙酰氨基酚。
本实验选用冰醋酸。
HONH23OHO3O+H 2O+1．酰胺化反应 将10g 对氨基酚及16ml 冰醋酸依次加入250ml 三颈瓶中，电热套上加热回流1小时，（温度约120℃～122℃）。
蒸除稀醋酸至内温150℃，然后再加冰醋酸8ml ，同上法回流1小时后，蒸除稀醋酸至内温150℃。
停止蒸馏，降温至120℃，反应完毕，于反应物中加水30ml ，振摇使其溶解后，加人活性炭1g ，煮沸脱色，趁热过滤，将滤液冷却至5℃，析出结晶，过滤，得粗品。
2．精制 将粗品移入100ml 烧杯中，每克粗品用5ml 纯水加热使溶解，加10％亚硫酸氢钠液0.5ml ，稍冷后加入粗品重量的1％～2％活性炭，脱色5 min 。
药物化学实验讲义
药物化学实验必做实验：1.苯妥英锌；2.磺胺醋酰钠；3.苯佐卡因；4. 扑热息痛的合成河北联合大学药学院药物化学学科2012年3月实验一苯妥英锌（Phenytoin-Zn）的合成一、目的要求1. 学习二苯羟乙酸重排反应机理。
2. 掌握用三氯化铁氧化的实验方法。
二、实验原理苯妥英锌可作为抗癫痫药，用于治疗癫痫大发作，也可用于三叉神经痛。
苯妥英锌化学名为5,5-二苯基乙内酰脲锌，化学结构式为：HNNO OZn 2苯妥英锌为白色粉末，mp.222~227℃（分解），微溶于水，不溶于乙醇、氯仿、乙醚。
合成路线如下：C CH O OH [O]C CO OC C O O +C ONH2NH2NaOHHNNONaOHClHNNOHOZnSO4HNNOOZn2NH3H2O.三、实验方法（一）联苯甲酰的制备投入3.0g安息香，9ml冰醋酸，10%浓度CuSO4·5H2O水溶液20滴，1.5g硝酸铵*，沸石一粒，加入到100ml单口球形瓶中，装好回流冷凝管，回流反应60min。
将反应液倾入盛有50 mL水的烧杯中，用少量水洗涤球形瓶合并至烧杯，搅碎产物，抽滤，结晶用少量水洗，干燥，得粗品2.1—2.4g，收率70—80%。
如果要制备纯品，可以将粗品可以用75%乙醇重结晶，产品mp94-96℃。
*该方法是改进的氧化安息香为二苯基乙二酮的方法，使用二价铜离子为催化剂，硝酸盐为氧化剂。
请思考原理。
（二）苯妥英的制备在装有球形冷凝器的100 mL圆底烧瓶中，依次加入联苯甲酰2 g，尿素0.7 g，20% 氢氧化钠6 mL，50% 乙醇10 mL及沸石一粒，直火加热，回流反应30 min，然后加入沸水60 mL，活性碳0.3 g，煮沸脱色10 min，放冷过滤。
滤液用10 % 盐酸调pH 6，析出结晶，抽滤。
结晶用少量水洗，干燥，得粗品，计算收率。
（三）苯妥英锌的制备将苯妥英0.5 g置于50 mL烧杯中，加入氨水（15 mL NH3.H2O + 10mL H2O），尽量使苯妥英溶解，如有不溶物抽滤除去。
药物化学讲义
绪论听课目的：应掌握执业必备的药物化学知识和技能，其中以药物的名称、结构、理化性质和构效关系为主，强调药物作用的化学本质，注重药物体内代谢引发的化学变化，药物应用过程中的相互作用，理解这些变化和相互作用对药物活性的影响，熟悉特殊管理药物的药物化学知识。
什么是药物？什么是药物化学？一、药物化学及其研究内容药物通常是指对疾病具有预防、治疗或诊断作用的物质，以及对调节人体功能、提高生活质量、保持身体健康具有功效的物质。
化学药物是以化合物作为其物质基础，以药物发挥的功效（生物效应）作为其应用基础，可以是无机的矿物质或合成的有机化合物，或从天然药物中提取得到的有效单体，以及通过发酵方法得到的抗生素等等。
药物化学（药物、化学）所研究的对象就是这类既具有药物的功效，同时又有确切化学组成的药物，即化学药物。
是融合化学学科和生命科学学科知识的一门交叉学科药物化学是研究药物的化学性质、合成、药物与生物体的相互作用，以及在学科发展中所形成的新药设计原理和方法的一门综合性学科。
药物化学的研究任务大致为：①为合理利用已知的化学药物提供理论基础。
②为生产化学药物提供先进、经济的方法和工艺。
③寻找和发现新药。
创制和发现新药已成为药物化学的一项重要的任务。
二、药物化学的发展1.人们对药物的应用是源于天然产物，特别是植物。
2.天然药物中所含的化学物质是天然药物产生治疗作用的物质基础。
3.从有机化合物中寻找对疾病有治疗作用的化合物，提出了药效团的概念，指导人们开始有目的的药物合成研究。
4.实验药理学推动了药物化学的发展。
5.30年代磺胺药物的发现，发展了利用体内代谢产物进行新药设计和研究，创立了药物的抗代谢作用机制学说；6.40年代青霉素用于临床，开创了从微生物代谢产物中寻找抗生素的思路。
7.20世纪50年代以后，人们对体内的代谢过程，身体的调节系统，疾病的病理过程有了更多的了解，对蛋白质、酶、受体、离子通道等有了更深入的研究。
8.60年代对受体的深人研究促进了对受体激动剂和拮抗剂的发展。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
药物化学实验必做实验：1.苯妥英锌；2.磺胺醋酰钠；3.苯佐卡因；4. 扑热息痛的合成河北联合大学药学院药物化学学科2012年3月实验一苯妥英锌（Phenytoin-Zn）的合成一、目的要求1. 学习二苯羟乙酸重排反应机理。
2. 掌握用三氯化铁氧化的实验方法。
二、实验原理苯妥英锌可作为抗癫痫药，用于治疗癫痫大发作，也可用于三叉神经痛。
苯妥英锌化学名为5,5-二苯基乙内酰脲锌，化学结构式为：HNNO OZn 2苯妥英锌为白色粉末，mp.222~227℃（分解），微溶于水，不溶于乙醇、氯仿、乙醚。
合成路线如下：C CH O [O]C CO OC C O O +C ONH2NH2NaOHHNONaOHClHNOHOZnSO4HNOOZn2NH3H2O.三、实验方法（一）联苯甲酰的制备投入3.0g安息香，9ml冰醋酸，10%浓度CuSO4·5H2O水溶液20滴，1.5g硝酸铵*，沸石一粒，加入到100ml单口球形瓶中，装好回流冷凝管，回流反应60min。
将反应液倾入盛有50 mL水的烧杯中，用少量水洗涤球形瓶合并至烧杯，搅碎产物，抽滤，结晶用少量水洗，干燥，得粗品2.1—2.4g，收率70—80%。
如果要制备纯品，可以将粗品可以用75%乙醇重结晶，产品mp94-96℃。
*该方法是改进的氧化安息香为二苯基乙二酮的方法，使用二价铜离子为催化剂，硝酸盐为氧化剂。
请思考原理。
（二）苯妥英的制备在装有球形冷凝器的100 mL圆底烧瓶中，依次加入联苯甲酰2 g，尿素0.7 g，20% 氢氧化钠6 mL，50% 乙醇10 mL及沸石一粒，直火加热，回流反应30 min，然后加入沸水60 mL，活性碳0.3 g，煮沸脱色10 min，放冷过滤。
滤液用10 % 盐酸调pH 6，析出结晶，抽滤。
结晶用少量水洗，干燥，得粗品，计算收率。
（三）苯妥英锌的制备将苯妥英0.5 g置于50 mL烧杯中，加入氨水（15 mL NH3.H2O + 10mL H2O），尽量使苯妥英溶解，如有不溶物抽滤除去。
另取0.3 g ZnSO4.7H2O加3 mL水溶解，然后加到苯妥英铵水溶液中，析出白色沉淀，抽滤，结晶用少量水洗，干燥，得苯妥英锌，称重，测分解点，计算收率。
注释：1. 制备联苯甲酰时，直火加热至中沸，通过测其熔点控制质量。
2. 苯妥英锌的分解点较高，测时应注意观察。
实验二磺胺醋酰钠（Sulfacetamide Sodium）的合成一、目的要求1. 通过磺胺醋酰钠的合成，了解用控制pH、温度等反应条件纯化产品的方法。
2. 加深对磺胺类药物一般理化性质的认识。
二、实验原理磺胺醋酰钠用于治疗结膜炎、沙眼及其它眼部感染。
磺胺醋酰钠化学名为N-[（4-氨基苯基）-磺酰基]-乙酰胺钠-水合物，化学结构式为：NH22NCOCH3H2O.磺胺醋酰钠为白色结晶性粉末；无臭味，微苦。
易溶于水，微溶于乙醇、丙酮。
合成路线如下：NH 22NH 2(CH 3CO)2O+2NCOCH 3pH7-8NH 22NHCOCH 3NH 22NCOCH 3HCl pH4-5NaOH三、实验方法（一）磺胺醋酰的制备在装有搅拌棒及温度计的100 mL 三颈瓶中，加入磺胺17.2 g ，22.5%氢氧化钠22 mL ，开动搅拌，于水浴上加热至50℃左右。
待磺胺溶解后，分次加入醋酐13.6 mL ，77% 氢氧化钠12.5 mL （首先，加入醋酐3.6 mL ，77% 氢氧化钠2.5 mL ；随后，每次间隔5 min ，将剩余的77% 氢氧化钠和醋酐分5次交替加入）。
加料期间反应温度维持在50~55℃；加料完毕继续保持此温度反应30 min 。
反应完毕，停止搅拌，将反应液倾入250 mL 烧杯中，加水20 mL 稀释，于冷水浴中用36% 盐酸调至pH 7，放置30 min ，并不时搅拌析出固体，抽滤除去。
滤液用36% 盐酸调至pH 4~5，抽滤，得白色粉末。
用3倍量（3 mL / g ）10% 盐酸溶解得到的白色粉末，不时搅拌，尽量使单乙酰物成盐酸盐溶解，抽滤除不溶物。
滤液加少量活性碳室温脱色10 min ，抽滤。
滤液用40% 氢氧化钠调至pH 5，析出磺胺醋酰，抽滤，压干。
干燥，测熔点（mp.179~184℃）。
若产品不和格，可用热水（1:5）精制。
（二）磺胺醋酰钠的制备将磺胺醋酰置于50 mL 烧杯中，于90℃热水浴上滴加计算量的20%氢氧化钠至固体恰好溶解，放冷，析出结晶，抽滤（用丙酮转移），压干，干燥，计算收率。
思考题：1. 酰化液处理的过程中，pH 7时析出的固体是什么？pH 5时析出的固体是什么？10% 盐酸中的不溶物是什么？2. 反应碱性过强其结果磺胺较多，磺胺醋酰次之，双乙酰物较少；碱性过弱其结果双乙酰物较多，磺胺醋酰次之，磺胺较少，为什么？ 注释:1. 在反应过程中交替加料很重要，以使反应液始终保持一定的pH 值（pH 12~13）。
2. 将磺胺醋酰制成钠盐时，应严格控制20% NaOH 溶液的用量，按计算量滴加。
NH 22NHCOCH 3NaOHNH 22NCOCH 3++H 2O2144012.5XX=2.3 gX12.540214::=由计算可知需2.3 g NaOH ，即滴加20% NaOH 11.5 mL 便可。
因磺胺醋酰钠水溶性大，由磺胺醋酰制备其钠盐时若20% NaOH 的量多于计算量，则损失很大。
必要时可加少量丙酮，以使磺胺醋酰钠析出。
3. 按实验步骤严格控制每步反应的pH 值，以利于除去杂质。
+pH12-13NaOH(CH 3CO)2ONH22NH 2++NH 22NHNaNHCOCH 32NCOCH 3NaNH 22NCOCH 3NaNH 22NH 2NHCOCH 32NCOCH 3NaNH 22NCOCH 3Na HCl pH7HCl pH4-5NH 22NHCOCH 3NHCOCH 32NHCOCH 3pH<1HCl 10%HClNH 22NHCOCH 3NHCOCH 32NHCOCH 3.pH540%NaOH NH 2SO 2NHCOCH 3实验三局部麻醉剂苯佐卡因（Benzocaine）的合成外科手术所必需的麻醉剂或称止痛剂，是一类已被研究得较透彻的药物。
化学家在这方面充分显示了他们的才能，他们对天然药物古柯碱研究的结果最终以更理想的合成品来代替它们，这种合成品作用更强，且无副作用和危险性。
最早的局部麻醉药是从南美洲生长的古柯植物中提取的古树生物碱或称柯卡因，但具有容易成瘾和毒性大等缺点，在搞清了古柯碱的结构和药理作用之后，人们已合成和试验了数百种局部麻醉剂，苯佐卡因和普鲁卡因仅是其中的两种。
已经发现的有活性的这类药物均有如下共同的结构特征：分子的一端是芳环，另一端则是仲胺或叔胺，两个结构单元之间相隔1—4个原子连结的中间链。
苯环部分通常为芳香酸酯，它与麻醉剂在人体内的解毒有着密切的关系；氨基还有助于使此类化合物形成溶于水的盐酸盐以制成注射液。
本实验阐述了局部麻醉剂苯佐卡因的制备，它是一种白色的晶体粉末，制成散剂或软膏用于疮面溃疡的止痛。
苯佐卡因通常由对硝基甲苯首先被氧化成为硝基苯甲酸再经乙酯化后还原而得。
CH3NO222COOEt NH2[H]这是一条比较经济合理的路线。
本实验采用对甲苯胺为原科，经酰化、氧化、水解、酯化—系列反应合成苯住卡因。
NH233NH2NH2C H OH(CH3CO)224此路线虽然比以对硝基甲苯为原科长一些，但原科易得，操作方便，适合于实验室小量制备。
实验步骤：1、对甲基乙酰苯胺的制备在500mL烧杯中，加入7.5g对甲苯胺，175mL水和7.5mL浓盐酸，必要时在水浴上温热搅拌促使溶解。
若溶液颜色较深，可加适量的活性炭脱色后过滤。
同时配制12g三水合醋酸钠溶于20mL水的溶液，必要时温热至所有的固体溶解。
将脱色后的盐酸对甲苯胺溶液加热至50℃，加入8mL醋酸酐，并立即加入预先配制好的醋酸钠溶液，充分搅拌10 min后将混合物置于冰浴中冷却，此时应析出对甲基乙酰苯胺的白色固体。
抽滤，用少量冷水洗涤，干燥后称重，产量约7.5g。
纯粹对甲基乙酰苯胺的熔点为154℃。
2、对乙酰氨基苯甲酸的制备在600mL烧杯中，加入上述制得的对甲基乙酰苯胺(约7.5g)、20g七水合结晶硫酸镁和350mL水，将混合物在水浴上加热到约85℃。
同时制备20.5g高锰酸钾溶于70mL沸水的溶液。
在充分搅拌下，将热的高锰酸钾溶液在30min内分批加到对甲基乙酰苯胺的混合物中，以免氧化剂局部浓度过高破坏产物。
加完后，继续在85℃搅拌15min。
混合物变成深棕色，趁热用两层滤纸抽滤除去二氧化锰沉淀，并用少量热水洗涤二氧化锰。
若滤液呈紫色，可加入亚硫酸钠或者亚硫酸氢钠少许搅拌，直至紫色消失（可以将溶液点到滤纸上看渗圈是否有紫色），将滤液双层滤纸抽滤一次。
冷却无色滤液，加20％硫酸酸化至溶液呈酸性pH≈3，此时应生成白色固体，抽滤，压干，于燥后对乙酰氨基苯甲酸产量约5—6g。
纯化合物的熔点为250一252℃。
湿产品可直接进行下一步合成。
3、对氨基苯甲酸的制备称量上步得到的对乙酰氨基苯甲酸，将每克湿产物用5 mLl8％的盐酸（如果是干品用8 ml/g）进行水解。
将反应物置于250mL圆底烧瓶中，在石棉网上用小火缓缓回流30min。
待反应物冷却后，加入30mL冷水，然后用10％氨水中和，使反应混合物pH=7-8，切勿使氨水过量。
每30mL最终溶液加1mL冰醋酸，充分摇振后置于冰浴中骤冷以引发结晶，必要时用玻棒摩擦瓶壁或放入晶种引发结品。
抽滤收集产物，干燥后以对甲苯胺为标准计算累计产率，测定产物的熔点。
纯对氨基苯甲酸的熔点为186一187℃。
实验得到的熔点略低一些。
4、对氨基苯甲酸乙酯的制备在100mL圆底烧瓶中，加入2g对氨基苯甲酸和25mL95％乙醇，旋摇烧瓶使大部分固体溶解。
将烧瓶置于冰浴中冷却，加入2mL浓硫酸，立即产生大量沉淀(在接下来的回流中沉淀将逐渐溶解)，将反应混合物在水浴上回流1h，并时加振摇。
将反应混合物转入烧杯中，冷却后分批加入10％碳酸钠溶液中和(约需12mL)，可观察到有气体逸出．并产生泡沫(发生了什么反应?)，直至加入碳酸钠溶液后无明显气体释放。
反应混合物接近中性时，检查溶液pH值，再加入少量碳酸钠溶液至pH为9左右。
在中和过程产生少量固体沉淀(生成了什么物质?)。
将溶液倾滗到分液漏斗中，并用少量乙醚洗涤固体后并入分液漏斗。
向分液漏斗中加入40mL乙醚，振摇后分出醚层。
经无水硫酸镁干燥后，在水浴上蒸去乙醚和大部分乙醇，至残余油状物约2mL为止。
残余液用乙醇—水重结品，产量约1g，熔点90℃。
纯粹对氨基苯甲酸乙酯的熔点为91-92℃。
实验四扑热息痛的合成(Synthesis of Paracetamol)扑热息痛系常用的解热镇痛药，临床上用于发热、头痛、神经痛、痛经等。