7 遗传因素与临床用药

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一、药物氧化代谢酶多态性
1、异喹胍氧化代谢多态性（CYP2D6） 根据CYP2D6对异喹胍的代谢能力呈二态分布： 强代谢者（EM）：东方人99%。 弱代谢者（PM）：白种人5～10%，东方人1%左 右，非洲黑人0-2%。--药物代谢能力受损，毒副 作用增加。 DB-PMs肝微粒体中P450 2D6酶含量明显低 于EMs。 由遗传决定的某些药物氧化代谢多态性的不同 分布可能成为不同种族病人对这些药物所需剂量 不同的重要原因。
性连锁遗传： X性连锁隐性性状-G6PD缺陷
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多基因变异
遗传性状的表达受许多基因控制，每一个基因 对表型的影响效应都很小，多由环境因素影响所致。 以相似或互补的累积效应决定一种性状。 多基因性状：通常为一些可定量的特征，如身 高、智商。 无显性和隐性遗传。特点为受环境因素的影响， 家族性弱，人群中分布呈正态分布。
临床应用的常规剂量一般低于西方白种人的用量。 这可能与中国人的肾脏上受体对普萘洛尔的敏感性
高有关。
●中国人应用同剂量的吗啡，出现明显的消化道反
应-恶心、呕吐等，但白种人对吗啡的呼吸抑制作用
和降压反应却远较中国人明显。这可能说明不同种 族的阿片受体的分布频率或敏感性存在着明显的种
族差异，此种差异和遗传因素密切相关。
快乙酰化者：产生致癌性代谢产物，易致结肠癌， 直肠癌。
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三、药物脱氢酶多态性 乙醇脱氢酶与乙醛脱氢酶多态性
乙醇脱 氢醇 乙 醛醛脱氢 乙醇 乙 醛 乙酸
1.乙醛促进肾上腺素和去甲肾上腺素分泌. 2.乙醇脱氢酶和乙醛脱氢酶具遗传多态性, 酒精中毒后者更重要. 3.酒(含乙醇)代谢存在种族和个体差异。
一、遗传药理学概况
1.种属差异：反应停对人和兔致畸，对大鼠则否。 2.种族差异：慢乙酰化者，爱斯基摩人5%，埃及人 83%。-异烟肼 3.个体差异：普萘洛尔在不同的个体治疗量可相差15 倍之多。 测定同卵双生子和异卵双生子的药物浓度或药物 反应，进行研究： 同卵双生子------药物代谢速度十分近似； 异卵双生子------药物代谢速度有明显差异.
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二、药物代谢转移酶多态性
1、NAT2遗传多态性 NAT2（N-乙酰基转移酶）是人类乙酰化反应代谢酶。 主要经乙酰化代谢：异烟肼、肼屈嗪（降压药）、 磺胺类、普鲁卡因胺、硝西泮，表达该酶的NAT2基因 发生点突变，则导致药物乙酰化速率减慢，表现为慢 乙酰化表型（称慢乙酰化者）。 药物乙酰化能力在人群中表现出遗传多态性，分 慢、中、快代谢者。 慢代谢：血药浓度高，对药物敏感，或不良反应明显。 快代谢：灭活速率快、血药浓度低，不良反应低。
2. 治疗方案 EM 异烟肼血浓↓,痰菌消失慢 →耐药菌易产生 EM 1～2次/周 TB难治愈,复发率高.
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药物代谢酶多态性
1、乙酰化代谢多态性

乙酰化表型和某些自发性疾病的发生有密切关系。
慢乙酰化者：膀胱癌发病率比随机人群高30%。
因为，致癌物芳香胺类物质不能充分被代谢，到达
膀胱的芳香胺物质增多。
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遗传因素对药效动力学的影响
大部分药物作用于受体、酶等靶蛋白发挥作用。 遗传因素对药效学的影响主要表现为靶酶的遗传多态 性和药物受体的遗传多态性。
靶酶的量、活性改变、受体数量或功能异常—药 效发生变化。例：β -受体多态性影响其对激动剂的敏 感性，影响药效。
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药物代谢酶多态性---药代的影响 药物受体遗传多态性---药效的影响
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遗传因素对机体的影响：
①药动学影响： 遗传因素对药物在体内吸收、分布、代谢 和排泄的影响。 ②药效学影响： 组织、器官、细胞、受体的遗传因素使药 物在体内产生不同的反应。
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遗传药理学的临床意义
1.由遗传因素造成药动学和药效学缺陷，为 临床个体化用药提供了理论依据。 2.由于药动学和药效的个体差异，引进新药 时要有本国药动学参数。 3.新药开发：要有本国临床药理学数据。 4.对某些疾病，特别是癌症的临床治疗提供 指导。
弱代谢者
7750± 1220* 7.6±1.6 14.7±7.0* 0.7±0.3* 19±3.5 18.9±3.8
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1、异喹胍氧化代谢多态性（CYP2D6）
与疾病易感性的关系 ●环境中许多前致癌物依赖于肝的氧化能力。 ●EM强代谢者：易发生肺癌、膀胱癌、肝癌和 胃肠癌, EM人群肺癌发生率是PM的4倍，中 国人99%为EM，肺癌高发人群。 ●PM弱代谢者：易发生红斑狼疮和帕金森症。
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应用双生子研究三 环类抗抑郁药去甲 替林的血药浓度表 明，同卵双生子间 的药物浓度相差极 微，而异卵双生子 之间的血药浓度可 相差甚大。同样， 安替比林和双香豆 素的血浆半衰期在 同卵双生子之间相 差甚微，而异卵双 生子之间可相差数 倍。
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对于同一种属，不同种族/品种、不同个体也 有不同反应，这叫个体差异（interindividual variation）。 基因是人体对药物、毒物和激素等产生反应 的最基本的调控因子,也是决定这些物质各种代谢 酶活性表达的基础。因而基因是药物体内代谢与机 体反应的决定因素。遗传因素和非遗传因素共同影 响着人体内的药物处置和效应。遗传因素是非遗传 因素的基础。
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遗传药理学多态性

由同一基因位点上的多个等位基因引起，由此导 致药物和机体的相互作用出现多种表型。 许多药物代谢酶具有遗传性变异，其中大多数表 现为遗传多态性。 如乙酰化代谢及氧化代谢多态性分为强代谢者 （extensive metabolizer，EM）和弱代谢者 （poor metabolizer，PM）两个表型之分。
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药物受体遗传多态性

胰岛素抵抗：几乎所有细胞上都有胰岛素受体 胰岛素受体基因突变，受体数目减少，亲和力改变，胰岛素 抵抗→给予过多外源性胰岛素 恶性高热：临床麻醉中一种罕见的以体温异常增高为特征的 高代谢、高死亡率遗传性疾病。 平常正常，麻醉中出现骨骼肌强直性收缩，一般的临床降温 措施难以控制。 原因：肌浆网钙释放通道的雷诺定受体基因缺陷有关。 对该基因的检测，有利于恶性高热的预防。
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1、NAT2遗传多态性
种族差异(快乙酰化者)
种族 EM者占Leabharlann 率埃及人白种人17%
30%-50%
中国人
爱斯基摩人
70%-80%
＞95%
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药物代谢酶多态性
1、乙酰化代谢多态性：
快乙酰化者-大多东方人
意义：查明快、慢乙酰化表型的分布率有助
于对经乙酰化代谢的药物的治疗效应或毒性作用
的控制。例如：异烟肼，普鲁卡因胺，磺胺类，
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药物代谢酶多态性
（1）药物氧化代谢酶多态性 （2）药物代谢转移酶多态性 （3）药物脱氢酶多态性 药物代谢酶变异的原因：遗传因素+环境因素
遗传因素：引起药物代谢酶结构变异导致代谢功能改变。 环境因素：不改变酶的结构，只调节代谢酶的活性。 遗传因素及环境因素都能引起体内药物代谢酶量的改变。
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一、药物代谢酶多态性--药物氧化代谢酶多态性
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遗传因素对药代动力学的影响
遗传因素影响药物在人体内的处置（disposition）过 程（吸收、分布、代谢、排泄），存在个体差异。 如，药物吸收：幼年恶性贫血，遗传变异致内因子缺乏， 影响B12吸收。 药物分布：遗传性甲状腺结合球蛋白缺乏 主要包括2个过程 转运：转运体多态性，影响吸收分布 代谢：代谢酶多态性，药物的药理学作用强弱、不良反 应等。
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单基因变异
某些性状的遗传主要受一对等位基因的控制。 某一特定等位基因的存在或缺失引起的变异。大多 数药物反应方面的差异均受单基因控制。 特点为家族性强，人群中分布呈不连续的多峰
曲线。
常染色体遗传：
显性遗传-杂合状态表现突变基因有关的性状。胰岛素受体基因引 起的胰岛素耐受症 隐形遗传-杂合状态表现正常基因有关的性状。乙醇敏感度增高
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一、药物氧化代谢酶多态性 2、S-美芬妥英-4’-羟化酶多态性（CYP2C19） 底物：美芬妥英（抗癫痫药，现只作工具药）、 奥美拉唑、普萘洛尔、地西泮、丙咪嗪、黄体酮、 巴比妥类、去甲安定等。 强代谢者（EM）：东方人99%。地西泮人体内代 谢女性比男性快。 弱代谢者（PM）：白种人3～5%，东方人13-23%， 黑人介于两者之间。 ◆安定的药代动力学存在着明显的个体差异， 不同个体给予同一剂量的安定，其血药浓度可相差 30倍之多。
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美托洛尔羟化代谢不同表型者服药后药动学及 β -受体阻断作用
药代参数
AUC（ng/ml） t1/2（h） 美托洛尔（M%） 羟化美托洛尔（OH-M%） M/OH-M 比值 β- 受体阻断作用（心率%）
强代谢者
1246± 769 2.8±1.1 3.2±2.3 11.1±4.5 0.14±0.19 5.3±5.6
细胞色素P450（CYP450）酶系是内外源性物质 氧化代谢的主要酶系。异喹胍羟化多态性 （ CYP2D6 ） 、 S- 美 芬 妥 英 -4’- 羟 化 多 态 性 （CYP2C19）等具有较多遗传变异，具有明显种族 或地域差异，影响药物临床疗效和安全性。 1、异喹胍氧化代谢多态性（CYP2D6） CYP2D6催化代谢药物80多种，包括抗心率失常 药、β -R阻断剂、抗高血压药、三环类抗抑郁药等。 异喹胍为抗高血压药，每日剂量为20～400mg, 这种高达20倍的个体差异是由异喹胍在不同个体内 的不同代谢速率所引起。现只作为工具药用于遗传 药理学的研究。
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耐受性：白种人＞东方人 不良反应：东方人＞白种人 东方人：
不良反应 乙醇脱氢酶 乙醛脱氢酶 乙醇 (酒 ) 乙醛 （发热，心悸，脸部发 （快型） 低活型 红）
缺陷频发率 乙醇脱氢酶:高代谢活性，华人及日本人90% ,英国4% 乙醛脱氢酶:华人及日本人50%缺乏此酶,白人和 黑人未发现异常