第7章遗传因素与临床用药 2

药物代谢酶多态性
2、乙酰化代谢多态性
药物乙酰化代谢受肝内胞浆酶－乙酰基转移酶控制，表达该酶的 基因NAT2基因的外显子密码发生不同形式的点突变(M1、M2、M3型)则 导致肝内NAT2含量不足,药物乙酰化速率减慢，则表现为慢乙酰化表型 （称慢乙酰化者）。
药物乙酰化能力在人群中表现出遗传多态性，分慢、中、快代谢 者。慢乙酰化者：常染色体，纯合子，隐性性状；快乙酰化者：杂合 子或纯合子，显性性状。 另外，某些非遗传因素可以增强或减弱乙酰化反应。例如：饮酒， 大量摄取葡萄糖，激素治疗，肾功衰竭，肝病患者在这些环境因素只 改变NTA2的活性并不改变NTA2的结构，这没有遗传因素影响显著。白 种人快乙酰化者占30～50%，中国人快乙酰化者占70～80%，加拿大爱 斯基摩人高达95%。
2. 由于药动学和药效的个体差异，引进新药时要 有本国药动学参数。 3.新药开发：要有本国临床药理学数据。
4.对某些疾病，特别是癌症的临床诊断提供指导。
基本概念
表型和基因型 遗传药理学多态性 单基因遗传 多基因遗传 单核苷酸多态性

单基因变异
由一对等位基因控制所引起的变异称单基因变异 （monogenic variance）。遗传药理学单基因变异可表 现为编码某一特定药物代谢酶的基因的DNA序列发生变化 所致。由于这一酶的特异性基因的等位基因发生了变化 而引起基因产物酶的缺失或变异。
药物代谢酶多态性
2 、乙酰化代谢多态性
意义：查明快、慢乙酰化表型的分布率有助于对经乙酰化代谢的 药物的治疗效应或毒性作用的控制。例如：异烟肼，普鲁卡因胺，磺 胺类，硝西泮等在体内均经乙酰化代谢。
①临床疗效：正由于乙酰化代谢的多态性在结核病中的影响很大， 程度上取决于治疗方案：300mg qd无影响，而300mg 每周一次,则快 乙酰化者较难治疗,而且复发率高，异烟肼血浆浓度低，痰菌消失慢 易出现耐异烟肼菌株。 ②不良反应：异烟肼治疗结核时，慢乙酰化者形成较高的血药浓 度，药理作用增强易发生外周神经炎，可以因为异烟肼蓄积导致肝细 胞混合功能氧化酶抑制；异烟肼可引起肝炎，与代谢产物乙酰肼有关， 因为快乙酰化者体内，异烟肼生成大量乙酰肼进一步生成活生成活性 代谢产物致肝坏死。东方人大多数属于快乙酰化者。
第7章 遗传因素与临床用药
温州医学院药理学教研室
一、遗传药理学概况
同一种药物在不同动物或人体上作用，可有“量” 或“质”的差异： 对于不同种属，如： ①吗啡对人、犬及大白鼠是一种相当强的中枢神 经抑制药，有镇静、镇痛作用，而对于猫、山羊和马则 可引起兴奋和躁动。 ②组胺使犬血压下降，却使兔血压升高，对豚鼠 则主要引起支气管痉挛，这是受体机制不同的结果。 ③“量”的不同：环己巴比妥在小鼠、犬及人均可 引起睡眠，但引起小鼠睡眠所需要血药浓度约为引起人、 犬睡眠所需浓度的4倍以上，且睡眠持续时间也短于人和 犬。
单基因性状遗传在遗传药理学方面的基本 类型及有关药物代谢和反应的变异有：
①常染色体显性性状：醛脱氢酶代谢、香 豆素抗凝血作用耐受症、糖皮质激素可治性高血 压病、胰岛素受体基因引起的胰岛素耐受症，青 少年乳糖不耐受症、恶性高热症、血栓形成倾向。
②常染色体隐性性状：乙酰化多态性、乙 醇敏感度增高、α1-抗胰蛋白酶缺陷、二氢吡啶 脱氢酶缺陷、雌激素耐受症、果糖不耐受症、谷 胱甘肽转移酶缺陷、甘草诱发的假性醛固酮过多 症等。
药物代谢酶多态性
2 、乙酰化代谢多态性 ③乙酰化表型和某些自发性疾病的发生有密切关系，慢 乙酰化者，膀胱癌发病率比随机人群高30%。因为，慢乙酰 化者的肝和肠粘膜不能充分代谢致癌物芳香胺类物质，使到 达膀胱的芳香胺物质增多。膀胱粘膜乙酰化酶也具多态性， 所以慢乙酰化者不能代谢到达膀胱的芳香胺类物质，而快乙 酰化者易致结肠癌，直肠癌。因为，人类结肠粘膜酶的特性 和膀胱不同，膀胱的氮位乙酰转移酶（NAT）活性较高，而 Ｎ－羟基芳香胺氧氧位乙酰转移酶（OAT）活性较低,但结肠 的两者活性都很高。所以，能通过OAT的作用活化羟基芳香 胺类。
对于同一种属，不同种族/品种、不同个体也 有不同反应，这叫个体差异（interindividual variation）。 基因是人体对药物、毒物和激素等产生反应的 最基本的调控因子,也是决定这些物质各种代谢酶 活性表达的基础。因而基因是药物体内代谢与机体 反应的决定因素。遗传因素和非遗传因素共同影响 着人体内的药物处置和效应。遗传因素是非遗传因 素的基础。
药物代谢酶多态性
1、异喹胍氧化代谢多态性
异喹胍为抗高血压药，每日剂量为20～400mg,这种高达 20倍的个体差异是由异喹胍在不同个体内的不同代谢速率 所引起。 异喹胍主要经肝代谢生成4’－羟异喹胍，人群对异喹胍 的4’－羟化能力呈二态分布：强代谢者（EM）和弱代谢者 （PM）。这由异喹胍的代谢比值决定,即：后者服用异喹胍 8h内尿中异喹胍原药/4’－羟异喹胍凡＞12.6，这种类型的 个体不能对异喹胍进行4’－羟异喹胍代谢（弱代谢者），系 常染色体隐性遗传，其基因型是隐性等位基因的纯合子 （PP）；EM是显性等位基因纯合子(EE)杂合子(EP)。
环境因素对多基因性状可产生影响。只要不是单基 因变异，就包含遗传和环境两种因素。此时，遗传因素被 称为遗传率。例如，甲苯磺丁脲和苯妥英钠，保泰松等药 物的血浆半衰期，清除率，稳态血药浓度的遗传率一般为 50%而安替比林可高达98%。
但是，遗传药理学的遗传率并不具生物学普遍性， 只限于被研究的群体。例如，在同一种族和相似饮食习慣 的人群中的非吸烟者之间的安替比林代谢变异，则受到包 括营养，生活方式，疾病在内的许多因互的影响。
遗传因素对药效学的影响主要表现为靶酶的遗 传多态性和药物受体的遗传多态性。大部分药物作 用于受体、酶等靶蛋白发挥作用。
药物代谢酶变异的原因
个体之间药物代谢酶的差异主要由遗传因素和环境因 素引起。一般来说，遗传因素引起药物代谢酶结构变异导 致代谢功能改变，环境因素则不改变酶的结构，只调节代 谢酶的活性。遗传因素及环境因素都能引起体内药物代谢 酶量的改变。

遗传因素对机体的影响：
①药动学缺陷（pharmacokinetics defects）： 遗传因素对药物在体内吸收、分布、代谢 和排泄的影响。 ②药效学缺陷（pharmacodynamics defects）： 组织、器官、细胞、受体的遗传因素使药 物在体内产生不同的反应。
遗传药理学的临床意义
1. 由遗传因素造成药动学和药效学缺陷，为临床 个体化用药提供了理论依据。

引起药物代谢酶结构发生改变的遗传因素有多种。如 功能性等位基因的周转变异体引起药物代谢酶的活性增高 或降低；功能性等位基因亲和力变异体引起药物代谢酶对 底物亲和力增高或降低；等位基因和选择性变异体改变底 物或抑制剂反应过程，复合功能变异体，具有周转变异体、 亲和力变异体、选择性变异体三种变异体的功能，具有影 响药物代谢酶的结构。
药物代谢酶多态性
1、异喹胍氧化代谢多态性 PM(异喹胍肠代谢)表型的发生率在具有不同遗传背景 的人群中有显著差别，白种人PM发生率远高于中日人达5～ 10%。中国汉人0～1%，中国藏族1.52%，维吾尔族0.63%。 所以，由遗传决定的某些药物氧化代谢多态性的不同分布 可能成为不同种族病人对这些药物所需剂量不同的重要原 因。 4’-羟化代谢由CYP2D6催化，即由CYP2D6控制，所以 弱代谢者代谢这些药物的能力受到损害，毒副作用升高。 CYP2D6的多态性与疾病的发生有一定关系：PM弱代谢者易 发生红斑狼疮和帕金森症PM因CYP2D6等位基因突变防止肺 癌发生；EM强代谢者易发生肺癌、膀胱癌、肝癌和胃肠癌 ,78%为EM纯合子,中国人EM高达99%是肺癌高发人群。
③ X 性联隐性性状： G6PD 缺陷，吡多醇反 应性贫血、血管加压素耐受症。
④线粒体性状：氨基糖苷类诱发耳聋。
多基因变异 多基因性状是由两个或两个以上的非等位基因，以 其相似或相互补的累积效应决定的一种性状。 多基因性状通常为一些可定量的特征身高，智商， 肾上腺素引起的心率加快，安替比林消除半衰期等。
遗传因素对药代动力学的影响
遗传是药物在人体内的处置（disposition）过程和产 生效应的决定因素，是药物代谢与反应个体差异的重要原因。 药物代谢或反应的遗传差异常常可由单基因变异或多基因变 异引起。 如，药物吸收：巨幼细胞性贫血
药物分布：遗传性甲状腺结合球蛋白缺乏
遗传因素对药效动力学的影响
3、乙醇脱氢酶与乙醛脱氢酶多态性

乙醇脱氢酶（ADH）：对乙醇主要起代谢作用 乙醛脱氢酶（ALDH）：代谢体内乙醛，起解毒作用；异常个体比正常 个体对酒精更敏感。
药物受体遗传多态性
1.胰岛素抵抗 2.恶性高热 3.肾性尿崩症 4.华法林耐受症
药物基因组学
改变“千人一药”状态 应用基因处方，实现个体化给药