第十八章经皮吸收制剂

3、pH和pKa； 、 和 ； 很多药物是有机弱酸或有机弱碱， 很多药物是有机弱酸或有机弱碱，它们以分子形 式存在时有较大的经皮透过能力，而离子型药物 式存在时有较大的经皮透过能力， 一般不易透过角质层。 一般不易透过角质层。 4、TDDS中药物浓度； 中药物浓度； 、 中药物浓度 药物在皮肤中的扩散是依赖于浓度梯度的被动扩 其推动力是皮肤两侧的浓度梯度， 散，其推动力是皮肤两侧的浓度梯度，TDDS中 中 的药量对维持该浓度梯度具有重要作用。 的药量对维持该浓度梯度具有重要作用。 5、熔点与热力活度。 、熔点与热力活度。 熔点高的水溶性或亲水性的药物， 熔点高的水溶性或亲水性的药物，在角质层的透 过速率较低。 过速率较低。 药物经皮吸收的速度依赖于药物热力学活度，其 药物经皮吸收的速度依赖于药物热力学活度， 活度在饱和状态下最大。 活度在饱和状态下最大。
Drug formulation Anode D+ A1ClNa+ A2H+
Buffer
Cathode
Skin (application site) Blood Release is controlled by; (1) ionization of drug (2) rate of migration to opposite electrode
的局限性： TDDS 的局限性：
• ①由于皮肤对药物的吸收率低，只有作用 由于皮肤对药物的吸收率低， 剧烈的药物， 剧烈的药物，即用药剂量很小就能产生药 效的药物才能选用；②不是所有的药物都 效的药物才能选用； 适于制备透皮传递系统， 适于制备透皮传递系统，特别是对皮肤具 有强烈刺激性、致敏性的药物；③要防止 有强烈刺激性、致敏性的药物； 控制释放速度的薄膜破裂或损坏， 控制释放速度的薄膜破裂或损坏，否则会 引起释放速度的剧烈增加， 引起释放速度的剧烈增加，可能导致严重 的后果。 的后果。
(四)微贮库型 四 微贮库型 • 微贮库型 微贮库型TDDS(microreservoir type TDDS)的兼有膜控释型和骨架扩散型的特 的兼有膜控释型和骨架扩散型的特 点。其一般制备方法使先把药物分散在水 溶性聚合物（ 溶性聚合物（如PEG）的水溶液中，在将 ）的水溶液中， 该混悬液均匀分散在疏水性聚合物中， 该混悬液均匀分散在疏水性聚合物中，在 高且变机械力下， 高且变机械力下，使之形成微小的球形液 滴，然后迅速交联疏水聚合物分子使之成 为稳定的包含有球型液滴药库德分散系统， 为稳定的包含有球型液滴药库德分散系统， 将此系统制成一定面积及厚度的药膜， 将此系统制成一定面积及厚度的药膜，置 于粘胶层中心，加防粘层即得。 于粘胶层中心，加防粘层即得。
5.其他吸收促进剂 其他吸收促进剂 • 挥发油 ，如薄荷油、桉叶油、松节油 如薄荷油、桉叶油、 等 • 氨基酸及其衍生物 • 磷脂和油酸
三、促进药物经皮吸收的新技术
1、物理学方法(physical approach)： 、物理学方法 ： • ①除去角质层(striping of stratum corneum)； ② 除去角质层 ； 角质层的水化作用(hydration of stratum 角质层的水化作用 corneum)； ③离子渗透法 ； 离子渗透法(iontophoresis)； ④电 ； 致孔法(electroporesis)； ⑤超声波法 致孔法 ； (phonophoresis)； ⑥温热热能法 ； 温热热能法(thermal energy)； ； 无针注射系统，包括无针液体注射器(liquid ⑦无针注射系统，包括无针液体注射器 injection)、无针粉末注射器 、无针粉末注射器(powder injection)。 。
二、皮肤的源自文库本生理结构与吸收途径
（一）皮肤的基本生理结构 • 皮肤的结构主要分为四个层次，即角质 皮肤的结构主要分为四个层次， 层、生长表皮、真皮和皮下脂肪组织。 生长表皮、真皮和皮下脂肪组织。 角质层和生长表皮合称表皮(epidermis)。 角质层和生长表皮合称表皮 。
(二)药物在皮肤内的转移 1、透过角质层和表皮进入真皮，扩散到 、透过角质层和表皮进入真皮， 毛细血管，转移到体循环， 毛细血管，转移到体循环，是药物透 过皮肤吸收主要途径。 过皮肤吸收主要途径。 2、通过毛囊、皮脂腺和汗腺等附属器官 、通过毛囊、 吸收。 吸收。
第二节 经皮制剂的研究
一、影响经皮制剂吸收的因素 (一)生理因素 一 生理因素 1、皮肤的水合作用； 、皮肤的水合作用； 2、角质层的厚度； 、角质层的厚度； 3、皮肤的条件； 、皮肤的条件； 4、皮肤的结合作用与代谢作用。 、皮肤的结合作用与代谢作用。
(二)剂型因素与药物性质 二 剂型因素与药物性质
3、生化学方法(biochemical approach) 、生化学方法
①生物转化前体药物的合成(synthesis of 生物转化前体药物的合成 bioconvertible prodrugs)； ； ②皮肤代谢抑制剂的合用 (coadministration of methabolism inhibitor)。 。
(二)粘胶分散型 二 粘胶分散型 • 粘胶分散型 粘胶分散型TDDS(adhesive dispersion type TDDS)的药库层及控释层均由压 的药库层及控释层均由压 敏胶组成。 敏胶组成。 • 药物分散或溶解在压敏胶中成为药物 贮库，均匀涂布在不渗透背衬层上。 贮库，均匀涂布在不渗透背衬层上。
3、氮酮类化合物 、 • 对亲水性药物的吸收促进作用强于亲脂 性药物。 性药物
4、醇类化合物 、 • 含有 含有2~5个碳原子的短链醇能溶胀 个碳原子的短链醇能溶胀 和提取角质层中的类脂，增加药物 和提取角质层中的类脂， 的溶解度， 的溶解度，从而提高极性和非极性 药物的经皮透过。 药物的经皮透过。
2、二甲基亚砜(DMSO) 、二甲基亚砜 (1) DMSO • 吸收促进机理：与皮肤相互作用和对药 吸收促进机理： 物增溶。 物增溶。 • 缺点：具有皮肤刺激性和恶臭。 缺点：具有皮肤刺激性和恶臭。 (2)癸基甲基亚砜（DCMS ） 癸基甲基亚砜（ 癸基甲基亚砜 • 用量较少，对极性药物的促进能力大于 用量较少， 非极性药物。 非极性药物。
三、经皮吸收制剂的分类
• 经皮吸收制剂大致可分为四类： 经皮吸收制剂大致可分为四类： (一)膜控释型 一 膜控释型 • 膜控释型 膜控释型TDDS(membrane-moderated type TDDS)主要由无渗透性背衬层、药物贮库、 主要由无渗透性背衬层、 主要由无渗透性背衬层 药物贮库、 控释膜、粘胶层和防粘层五部分组成。 控释膜、粘胶层和防粘层五部分组成。 • 背衬层通常以软铝塑材料或不透性塑料薄 如聚苯乙烯、聚乙烯、 膜，如聚苯乙烯、聚乙烯、聚酯等制备而 成。
1、表面活性剂 、 • 表面活性剂自身可以渗入皮肤并可能与皮 肤成分相互作用，改变皮肤透过性质。 肤成分相互作用，改变皮肤透过性质。 • 非离子型主要增加角质层类脂流动性，刺 非离子型主要增加角质层类脂流动性， 激性小，透过促进效果也最差， 激性小，透过促进效果也最差，可能是由 于临界胶团浓度(CMC)较低，药物容易被 较低， 于临界胶团浓度 较低 增溶在胶束中而较少释放有关。 增溶在胶束中而较少释放有关。 • 离子型与皮肤的相互作用较强，但连续应 离子型与皮肤的相互作用较强， 用后会引起红肿、干燥或粗糙化。 用后会引起红肿、干燥或粗糙化。
第十八章
经皮吸收制剂
第一节 概述
• 经皮传递系统(transdermal drug delivery 经皮传递系统(transdermal TDDS)又称经皮治疗系统(Transdermel 又称经皮治疗系统 systems, TDDS)又称经皮治疗系统(Transdermel TTS)系指经皮给药的新制剂 系指经皮给药的新制剂。 therapeatic systems, TTS)系指经皮给药的新制剂。 该制剂经皮肤敷贴方式给药， 该制剂经皮肤敷贴方式给药，药物透过皮肤由毛细血管吸 收进入全身血液循环达到有效血药浓度， 收进入全身血液循环达到有效血药浓度，并在各组织或病 变部位起治疗或预防疾病的作用。 变部位起治疗或预防疾病的作用。 • 经皮吸收制剂既可以起局部治疗作用也可以起全身治疗作 用，为一些慢性疾病和局部镇痛的治疗及预防提供一种简 方便和有效的给药方式。 单、方便和有效的给药方式。 • 常用的剂型为贴剂 常用的剂型为贴剂(patch)，还有软膏剂、硬膏剂、涂剂和 ，还有软膏剂、硬膏剂、 气雾剂等。 气雾剂等。
常用的经皮吸收促进剂： ①表面活性剂(阳离子型、阴离子型、 非离子型和卵磷脂)；②有机溶剂类(乙醇、丙二醇、乙酸乙酯、 二甲基亚砜和二甲基甲酰胺)； ③月桂氮 艹酮 卓
(laurocapam，
azone)及同系物；④有机酸、脂肪醇(油酸、亚油酸、月桂醇)；
⑤角质保湿与软化剂(尿素、水杨酸、吡咯酮类)；⑥萜烯类(薄 荷醇、樟脑、柠檬烯等)。
一、TDDS 的发展与特点 优点： 优点：
• ①可避免口服给药可能发生的肝首过效 应及胃肠灭活； 应及胃肠灭活；②可维持恒定的最佳血 药浓度或生理效应， 药浓度或生理效应，减少胃肠给药的副 作用； 延长有效作用时间， 作用；③延长有效作用时间，减少用药 次数； 次数；④通过改变给药面积调节给药剂 减少个体差异， 量，减少个体差异，且患者可以自主用 也可以随时停止用药。 药，也可以随时停止用药。
(三) 离子导入技术 （iontophoresis） 三 ）
• 离子导入技术是利用电流离子经电极定 位导入皮肤或粘膜、 位导入皮肤或粘膜、进入局部组织或血 液循环的一种生物物理方法。 液循环的一种生物物理方法。
离子导入技术示意图： 离子导入技术示意图：
Constant current generator
二、TDDS中常用的经皮吸收促进剂 TDDS中常用的经皮吸收促进剂
• 经皮吸收促进剂 经皮吸收促进剂(penetration enhancers) 是指能够降低药物通过皮肤的阻力， 是指能够降低药物通过皮肤的阻力，加 速药物穿透皮肤的物质。 速药物穿透皮肤的物质。 • 理想的经皮吸收促进剂应对皮肤无损害 或刺激、无药理活性、无过敏性、 或刺激、无药理活性、无过敏性、理化 性质稳定、 性质稳定、与药物及材料有良好的相容 无反应性、起效快以及作用时间长。 性、无反应性、起效快以及作用时间长。
1、药物剂量和药物浓度 、 • TDDS首选药物： 首选药物： 首选药物 ①一般是剂量小、作用强的药物；②半衰期短需要 一般是剂量小、作用强的药物； 频繁给予的药物； 频繁给予的药物；③常规口服或注射给药的药效 不可靠或具严重福副作用的药物。 不可靠或具严重福副作用的药物。 2、分子大小及脂溶性 、 • 分子量大于 分子量大于600的物质较难通过角质层。 药物的 的物质较难通过角质层。 的物质较难通过角质层 扩散系数与分子量的平方根或立方根成反比， 扩散系数与分子量的平方根或立方根成反比，分 子量愈大，分子体积愈大，扩散系数愈小； 子量愈大，分子体积愈大，扩散系数愈小；
2、化学方法(chemical approach) 、化学方法 ①脂质类物质的合成(synthesis of 脂质类物质的合成 lipophilic analogs)； ； ②角质层去脂质化(delipidization)； 角质层去脂质化 ； ③化学吸收促进剂的合用 (coadministration of chemical permeation enhancer)； ； ④前体药物的合成(synthesis of prodrugs)。 前体药物的合成 。
(三)骨架扩散型 三 骨架扩散型 • 药物均匀分散或溶解在疏水性或亲水性的 聚合物骨架中， 聚合物骨架中，然后分剂量成固定面积大 小及一定厚度的药膜，与压敏胶层、背衬 小及一定厚度的药膜，与压敏胶层、 层、及防粘层复合即成为骨架扩散型 TDDS(matrix-diffusion type TDDS) ，也 可以在符合后再行分割。 可以在符合后再行分割。