第三章杂质检查(7版)

L=C· V/S×100%
L=(2.0×5.0/100)/0.10 ×1000×100% L=0.1/100×100%=0.1%
–杂质检查也有不用标准溶液进行对比的，而是
采用供试品溶液中加入一定试剂后，在一定反应 条件下观察有无正反应出现，即以 该实验条件 下的反应灵敏度来控制杂质限量。 –也有采用以纯水为对照的。 –例如 NaCl中Ba2＋ 、Ca2 ＋ 、 SO42-的检查， 分别采用了上述三种检查方法。
外消色法 例 KMnO4中Cl-的检查 样品（紫色）＋乙醇→颜色消退后再检查
–供试品（溴化物、碘化物）有干扰 –I-（Br-）＋H+＋H2O2
△
I2（Br2）↑，
–溶液无色澄明后再依法检查Cl-
–Clˉ的存在状态
• 溶于水的药物——直接测定 • 不溶于水的药物： • 加水振摇，过滤，取滤液检查。 • 若药物在稀乙醇或丙酮中有一定溶解度， 可加稀乙醇或丙酮溶解后再检查。 • 也可采用超声，加热等方法，使Clˉ溶 解，取滤液或上清液进行检查。 • 有机氯——有机破坏
4.残渣+水→溶解+NH3试液→中和 +醋酸
盐缓冲液→ 转移至比色管中+水→ 25ml
，作为样品管。
5.另取同样量的酸碱，置蒸发皿中蒸干+醋
酸盐缓冲液+水→ 转移至比色管中+标
准Pb溶液+水→ 25ml，作为标准管。 6.取样品管和标准管按第一法检查。
•第三法 在碱性条件下，以硫化钠为试液，适 合于不溶于稀酸而溶于碱的药物。
二、硫酸盐的检查
–原理：SO42﹣ + Ba2+→BaSO4↓(白色)
–SO42﹣的浓度：0.1-0.5mg SO42﹣ /50 ml为
宜，相当于标准K2SO4溶液（0.1mg SO42﹣ /ml ）1.0-5.0ml。 –酸及酸度：加HCl使成酸性，可防止 BaCO3↓,Ba3(PO4)2 ↓形成。 注意 –溶液浑浊或有色：处理方法与Clˉ检查法相似。
四、重金属（Heavy Metals）检查法
–重金属是指在实验条件下能与S2ˉ作用显色的
金属杂质(Ag , Pb, Hg, Cu, Cd, Sn, Bi等）， 以铅为代表。中国药典采用四种方法测定： • 第一法 直接测定法。 原理： CH3CSNH2 + H2O → CH3CONH2 +H2S – H2S = 2H+ + S2ˉ – Pb2+ + S2ˉ → PbS↓（黄-黑色）
– 还有一类杂质为无效、低效的异构体或晶型
• 光学异构体（左旋体，右旋体） 例肾上腺素为左旋体，其升压作用是右旋体 的12倍，盐酸普萘洛尔左旋异构体的- 受 体阻断作用比右旋体大60倍。 • 几何异构体（顺式体，反式体） 例维生素A全反式的生物活性最高 • 多晶型（晶型不同，理化常数，、溶解度、稳 定性、体内吸收和疗效也不同） 例无味氯霉素有多晶现象，B晶型易被酯酶 水解而吸收，为有效晶型，而A晶型则不易 被酯酶水解，活性很低。
–Cl﹣的浓度： 50-80g/50ml为宜。相
当于标准NaCl 溶液(10g Cl﹣ /ml) 5.0-8.0ml
–供试品处理 –供试品不澄明：用含硝酸的蒸馏水洗净滤纸中
Clˉ，至洗液遇AgNO3不产生浑浊，取该滤纸过 滤供试液。 –供试品有色： 内消色法：供试品溶液等分为二等份 1份＋AgNO3→反复过滤至澄清＋标准Clˉ →对 照 另1份 ＋ AgNO3 → 样品 • 比较对照与样品的浑浊程度

–贮存过程中产生： –酯、内酯、酰胺、苷类药物易水解

例阿司匹林、青霉素类、阿托品、维生素E等
–酚羟基、巯基、亚硝基、醛基、共轭双键等药物
易被氧化。

例麻醉乙醚、肾上腺素类、维生素A、维生素 C
杂质的种类
– 按来源分
• 一般杂质——自然界分布较广，生产和 贮藏过程中易引入的杂质。 • 特殊杂质——个别药物生产和贮藏过程 中引入的杂质。 – 按理化性质分 • 无机杂质、有机杂质和残留溶剂 – 按毒性分 • 信号杂质（无害，反映工艺水平） • 毒性杂质（对人体有害）
–Ba
2＋ 的检查
（纯水对照） –NaCl 4g＋水→过滤
½量＋H2SO4 2ml →同 ½量＋H2O 2ml
样 澄 → 清
– Ca 2 ＋的检查（反应灵敏度） –NaCl 2g＋水＋NH3· H2O＋（NH4）2C2O4 –→CaC2O4 （5min 内不应有沉淀产生）
– SO42-的检查（杂质对照品对照）
可避免弱酸盐如 Acˉ，PO43ˉ，AsO43ˉ 等的 干扰。
注意
标准硫酸铁铵配制时为防止水解，需加适量硫酸。 反应可逆，加过量试剂可提高反应灵敏度。 Fe的存在形式： Fe2+无此反应，需加入氧化剂过 硫酸氨或硝酸（需加热煮沸除去NO）氧化Fe2+→ Fe3+ 供试品与对照品色调不一致：可加正丁醇或异戊 醇提取。 环状结构的有机药物：需经炽灼破坏
–NaCl 2g
＋ 水 ＋ Ba2 ＋ →BaSO4 ↓
∧
–标准SO42-1ml ＋水＋ Ba2 ＋ →BaSO4 ↓
一般杂质的检查方法（P.118）
氯化物检查法
–原理：Cl﹣+Ag﹢→AgCl↓（白色） –加硝酸的作用：
–1）加速AgCl↓生成，并产生较好的乳 浊；2）可避免Ag2CO3↓, Ag2O, Ag3PO4等的形成，消除这些阴离子的干 扰。
纳氏比色管
样品管所显颜色或浑浊浅于对照管
–杂质的限量是指药物中所含杂质的最大允许量
，通常用%，百万分之几表示。
–对人体有毒的杂质控制较严，例：
砷----规定一般不得过百万分之十 重金属-----易在体内积蓄，引起慢性中毒，
一般规定不得过百万分之五十。 –药物中杂质的限量除考虑杂质本身的性质外， 还要结合实际的生产水平，参考各国药典的标 准来制订。
例
枸橼酸钠中铁的检查
为避免枸橼酸与铁络合，形成有色配位化合物而干 扰比色，需加盐酸3ml，但又由于 Fe3+ +HCl→HFeCl62-， 使 Fe3+ +SCN- Fe（SCN）63向左进行，红色变浅，故用正丁醇提取红色生成物， 因为其在正丁醇等有机溶剂中有较大的溶解度，能 增加颜色深度，并可排除其它干扰物的影响。
–酸度：本反应的pH对显色有很大影响，在pH3-
3.5时，PbS↓较完全，酸度增大，呈色变浅，甚 至不呈色.因此用强酸处理过的溶液必须先用 NH3· H2O调pH值至中性。 –以Pb(NO3)2为标准(为防止水解，需先配成储备 液，临用时再稀释。用量：10-20 g Pb2+/27ml 为宜。相当于标准Pb2+溶液(10g Pb2+/ ml)1ml2ml.
V=L· S/C
V =(5×10ˉ6 ×4.0)/(10 × 10ˉ6 )
V =20/10=2(ml)
例3 溴化钠中砷盐检查，规定含砷量不得过
0.0004%，药典规定，取标准砷液2.0ml （1gAs/ml）。应取供试品多少克？ L=C· V/S ×100% 0.0004%=2×1 × 10-6 /S ×100% S=0.000002/0.000004=0.5（g）
–注意：药典中规定的检查项目，是指正常生产
和储存中可能产生并需控制的杂质。药典中未规 定的杂质，一般有以下几种情况：
–指正常生产和储存中不可能引入；
–含量甚微，对人体和药物质量无不良影响；
–限量要求较宽，现有产品均能达到；
–对杂质认识不足，有待于积累资料。
杂质的限量检查
–限量检查（Limit test）
例4 磷酸可待因中检查吗啡。取本品0.10g，加 盐酸溶液（9→1000）使溶解成5ml，加亚硝酸 钠试液2ml，放置15分钟，加氨试液3ml，所显 颜色与吗啡溶液[取无水吗啡2.0mg，加盐酸溶液 （ 9 → 1000 ）使溶解成100ml]5.0ml用同一方 法制成的对照液比较，不得更深。问限量为多少？
– 第二法 炽灼破坏后测定法
适合于含芳环或杂环等能与重金属离子形成配 位化合物的有机药物。采用三酸处理，用氨水 调pH值至中性，然后按第一法测定。 方法： 1. 取炽灼残渣项下遗留的残渣（H2SO4处理 ） 2. 残渣+HNO3→加热处理，蒸干（除NO） → 残渣 3. 残渣+HCl →溶解→加热蒸干（除残留HCl ）
第三章 药物的杂质检查
药物的纯度要求 杂质的来源和种类 杂质的限量检查 一般杂质检查 特殊杂质检查
药物的纯度要求
药物的纯度---是指药物的纯净程度。 药物的杂质检查是表明药物纯度的一个非常重 要的方面。杂质（impurity）是指药物中存在 的无治疗作用或影响药物稳定性和疗效，甚至 对人体健康有害的物质。 因此，杂质检查也称为纯度检查。具体地说， 药物的纯度就是指药物中所含杂质及其最高限 量的规定。 注意：药物纯度与化学纯度是不同的，不能互 相代替使用。
三、铁盐检查法
–原理： Fe3+ + 6SCNˉ → [Fe(SCN)6]3ˉ
（红色）
–Fe3+的浓度：10-50g Fe3+ /50ml为宜，相当 于标准硫酸铁铵[FeNH4(SO4)2 · 12H2O] 1.05.0ml (10gFe3+ / ml)
–反应在HCl酸性中进行，可防止Fe3+水解，同时
L=C· V/S × 100% =(10 ·5)/(2 ×25 /100 × 106 ) ×100% =50/500000 ×100% =0.01%
例2 葡萄糖中检查重金属。取葡萄糖4.0g，加水 23ml溶解后，加醋酸盐缓冲液(pH3.5)2ml，依 法检查重金属，含重金属不得过百万分之五。问 应取标准铅溶液多少ml（每1ml 相当于10g的 Pb）?
原则下允许有一定限量。通常不测定其准确 含量，只检查杂质的量是否超过限量，所以 称这种检查方法为杂质的限量检查。 –杂质的检查方法： –取一定量杂质对照品与一定量供试品在相同 条件下处理后，比较结果，以确定杂质含量 是否超过规定量。
–药物中的杂质在不影响疗效和不发生毒性的
对照
样品
日光
平 行 操 作
• • •
原料不纯，反应中间体，副产物； 加入的试剂，有机溶剂，催化剂； 金属器皿、装置、管道等； 制剂过程中产生的杂质。
保管不当或贮藏时间过长； 湿度、温度、日光、空气等影响； 微生物作用。
贮藏过程中产生--• •
•
同分异构及同质异晶现象。
–例 生产中带入：
注射用氯化钠---各种盐类，卤化物等 阿片中提取吗啡----引入罂粟碱、其他生 物碱。 葡萄糖中“可溶性淀粉”与“醇中不溶物（糊精）” –有机残留溶剂 –注射液灭菌时分解： 盐普注射液---水解产生对氨基苯甲酸，二乙氨基 乙醇 葡萄糖注射液 ---5-羟甲基糠醛
上盖 垫圈 滤膜 辅助 滤板
上盖
连接头
滤器下部支 撑器
滤器下部支 撑器
注意
供试品溶液有色：在对照管中加少量稀焦糖溶
液，（也可加其他无干扰的指示剂等）使两管 色调一致。如果外消色法不能消除干扰，可采 用内消色法。
供试品含有微量Fe3+ ：会氧化H2S析出S↓，
取供试品适量+NaOH+H2O→溶解+Na2S试液， 与一定量标准铅液同法处理后的颜色比较。 •第四法 微孔滤膜过滤法，适合于重金属含量 低的药物。 取供试液10ml+醋酸盐缓冲液2ml + 硫代乙酰 胺1ml→摇匀，放置10min，用 50ml注射器 转移至滤器中进行压滤，取下滤膜，干燥，比 较生成的斑点颜色。
药物的杂质检查项下包括：
– 杂质检查
– 有效性——指与药物疗效有关的一些指标。
ຫໍສະໝຸດ Baidu
如：氢氧化铝的制酸力，药用碳的吸着力， 含氟药物的含氟量等。 – 安全性——异常毒性，热原，降压物质，无 菌试验等。 – 药物制剂要求——重量差异，崩解时限，含 量均匀度等。
杂质的来源与种类
生产过程中引入--•
药物中杂质的限量计算
–杂质限量（ L ） =
杂质最大允许量 供试品量（ S ）
× 100%
–杂质最大允许量=(浓度C ×体积V)标准液 – L = C ·V / S ×100%
例1 对乙酰氨基酚中检查氯化物。取对乙酰氨基酚 2.0g,加水100ml,加热溶解后冷却，滤过，取滤液 25ml，依法检查氯化物，发生的浑浊与标准氯化钠 溶液5.0ml （每1ml 相当于10g 的Clˉ）制成的 对照液比较，不得更浓。问氯化物的限量是多少？