肾上腺皮质激素类药物分类和作用

图34-2 糖皮质激素对基因转录的影响
非经典作用原理—快速效应
非基因受体介导效应
快速、短暂，数分钟起效（如大剂量抗过敏） 与细胞膜类固醇受体有关，不通过胞浆受体
生化效应
改变细胞膜离子通透性，氧化磷酸化耦联解离 直接抑制阳离子循环（不减少细胞内ATP产生）
二、药理作用
1. 允许作用 (permissive action)
性激素类似物：睾丸素（同化作用） 苯丙酸诺龙 康力龙
避孕药：控制人口
内分泌抑制剂：硫脲类化合物 口服降糖药：磺酰脲类 激素对抗剂
安体舒通：醛固酮 三苯氧胺：雌激素 米非司酮：黄体酮
影响内分泌药物作用的因素
激素与血浆蛋白结合 激素受体的变化：激素耐受现象 激素抗体 其他药物的影响 激素的给药方式 激素的脉冲式分泌 (episodic secretion, ES)
GCS抑制 IL-1, 2, 5, 6, 8; TNFα ,GM-CSF等细 胞因子的分泌，并影响其生物效应
抑制粘附因子的产生(ICAM-1, E-选择
素等);
从转录水平直接抑制粘附分子的产生
通过细胞因子反应性作用
抑制一氧化氮合酶(NO synthase, NOS)
的活性;
NO
血浆渗出、水肿形成、组织损伤
作用机制
抑制炎性介质的产生与释放 (PGE2, PGI2, LTX4)
增加淋巴细胞合成脂皮素lipocortin-1 抑制PLA2 导致PGs(扩管)与LTs(趋化)生成减少； 诱导血管紧张素转化酶（ACE） 降解缓激肽
抑制细胞因子的产生
细胞因子的作用机制(慢性炎症);
促进白细胞的渗出、粘附 内皮细胞、嗜中性细胞及巨噬细胞活化 血管通透性 ，成纤维细胞增生，刺激LC增殖、 分化
第一节 糖皮质激素
一、作用机制
经典甾体激素作用原理
基因效应：糖皮质激素受体介导
非经典作用原理
快速效应
糖皮质激素受体(GR)
由约800个氨基酸构成 其C端与GCS结合； 中央两个锌指各结合4个半胱氨酸，为
DNA结合区 N端的功能区τ 1与DNA结合后的转录性
基因转移活化及与其他转录因子结合有关
对炎症细胞凋亡的影响 细胞增殖相关
基因(C-myc, C-myb)表达下调 特异
性核酸内切酶表达增高 细胞凋亡
（作用可被GR拮抗剂 RU38486所阻断）
3. 免疫抑制作用与抗过敏作用
免疫抑制作用机制
诱导淋巴细胞DNA降解; 对淋巴细胞物质代谢的影响：抑制DNA、RNA蛋白质
的合成; 减少LC中RNA聚合酶活力和ATP的生成。
骨质脱钙，骨质疏松
三、体内过程
口服、注射均可吸收
短效制剂口服1-2小时起效，作用持续8 -12小时
90%以上与血浆蛋白结合
77%与皮质激素转运蛋白（CBG）结合 15%与白蛋白结合
血液与造血系统
红细胞、血红蛋白增加； 血小板增多，提高纤维蛋白原浓度，缩短凝血时间； 提高中性白细胞数量，但其功能下降； LC、嗜酸性粒细胞数量减少
中枢神经系统
减少脑中γ –氨基丁酸的浓度，提高中枢 兴奋性;
消化系统
胃酸、胃蛋白酶分泌增多，提高食欲， 促进消化
大剂量可诱发或加重溃疡
骨骼
肾上腺皮质激素类 药物分类和作用
内分泌药理的回顾（20世纪）
早期的替代疗法
内分泌系统疾病 甲状腺制剂：粘液性水肿 胰岛素：糖尿病
非内分泌系统疾病 胰岛素：精神分裂症 甲状腺制剂：肥胖 糖皮质激素：抗炎，抗过敏
内分泌药理的回顾
类固醇激素类似物的研究（五十年代） 性激素类似物及避孕药的研究
一、肾上腺皮质激素分类
(adrenocortical hormones)-甾体类化合物
盐皮质激素—球状带分泌
（醛固酮；去氧皮质酮等） 糖皮质激素—束状带分泌
肾 上
外
（氢化可的松；可的松等）
腺 皮
性激素—网状带分泌
质
内
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（雄激素；少量雌激素）
二、化学结构及构效关系
肾上腺皮质激素基本结构
肾上腺皮质激素维持生理功能 必需基团
激素结合功能区τ 2与进入核内及形成二 聚体有关
GR未活化时与一大分子蛋白质复合物结合
组成：两个分子的热休克蛋白90 (Hsp90)； 抑制性蛋白
作用：维持受体的折叠状态，利于糖皮质激 素与GR结合； 避免GR未活化时与靶基因DNA发生反应
GR受体激活后的反应
GCS与GR结合 Hsp90被解离 GCS-GR复合物活化 进入核内 与靶基因启动子序列的 糖皮质激素反应成分（GRE） 负性糖皮质激素反应成分（nGRE） 结合 相应转录增加或减少 通过mRNA影响蛋白质合成
糖皮质激素对有些组织细胞无直接效应， 但可给其他激素作用的发挥创造有利条件；
如：增强儿茶酚胺的血管收缩作用； 增强胰高血糖素的升血糖作用
2. 抗炎作用
对抗各种原因所致炎症（物理、化学、生物、 免疫等）
炎症初期红、肿、热、痛症状减轻; 炎症后期延缓肉芽组织生成，防止瘢痕形成
同时可降低机体的防御功能，导致感染扩散、 阻碍创口愈合
基本结构为甾核 C3的酮基 C4-5的双键 C20的羰基
盐皮质激素化学结构
C17上无-OH，C11上无O或有O与C18相联
糖皮质激素化学结构
C17上有-OH，C11上有= O或-OH； C1-2的为 双键抗炎作用增强、水盐代谢作用减弱
C9引入-F，C16引入-CH3或-OH则抗炎作用更 强、水盐代谢作用更弱
诱导淋巴细胞凋亡（T、B淋巴细胞）; 抑制核转录因子NF-KB活性（减少炎性细胞因子
的生成）;
NF-KB过度激活可导致多种炎性细胞因子生成，与移植排 斥反应、炎症等疾病密切相关
抗过敏作用机制
抑制抗原-抗体反应引起肥大细胞脱颗粒释放组胺、 5-羟色胺、过敏性慢反应物质、缓激肽等
4. 抗毒抗休克作用
作用机制
扩张痉挛收缩的血管，心肌收缩力增加，心输出 量增加;
抑制炎性因子产生，降低血管对缩血管物质敏感 性—扩管，改善微循环;
稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子MDF的形成;
MDF可使心肌收缩力下降，心输出量减少，内脏血管收缩
提高机体对细菌内毒素的耐受力。
5. 其他作用
退热作用
抑制体温中枢对致热原的反应、稳定溶酶体 膜、减少内源性致热原的释放