辅助生殖技术中的黄体支持ppt课件

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地屈孕酮（达芙通）
• 对垂体不产生抑制，口服方便 • 依从性好 • 每次10mg，每天2-3次， 可于排卵后服用，直至孕
3个月左右。
• 可以和雌激素和/或HCG联用； • 但是有数个报道：人工周期中使用地屈孕酮出现相
对的子宫内膜发育延迟。 (Pellicer et al, 1989; Li et al, 1994; Fatemi et al, 2007)
达芙通治疗流产的机理
-PIBF作用是胚胎存活的关键
Progesterone +P-R
PIBF
IL-4 IL-6
Th1/Th2
IL-10
Induced Th1 to Th2 shift
Immunologic Tolerance
连接内分泌与免疫系统的桥梁
Normal pregnancy
Szekeres-Bartho & Wegmann 1996; Szekeres-Bartho 2002 R. Raghupathy 2009
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ART周期的黄体功能不足的原因
• 在取卵后未移植的周期，黄体期较移植周期短 • ART促排卵周期GnRH-a的降调作用严重干扰了
黄体期孕酮产生的量和时间
• ART周期高的雌激素水平可能有溶黄体的作用 • 取卵手术中大量颗粒黄体细胞的丢失，黄体细胞
减少
• 几乎所有经促排、取卵的女性都存在黄体功能不
辅助生殖技术中的 黄体支持
南京医科大学第一附属医院/
江苏省人民医院/江苏省妇幼保健院
生殖医学国家重点实验室
临床生殖医学中心
冒韵东
血清中的孕酮水平
排卵前 1ng/ml 黄体期 5-20ng/ml 早孕期 20-30ng/ml 中孕期 50-100ng/ml 晚孕期 100-400ng/ml
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小黄体细胞
达芙通治疗流产的机理
一氧化氮(NO) 在妊娠中的作用
• NO 是一种“内皮细胞衍生舒张因子” (EDRF) • 作用
– 舒张母亲-胎盘循环血管 – 子宫& 胎儿-胎盘血流 – 使子宫在分娩前处于静止状态
NO维持胎儿-胎盘低血管阻力状态 DHD—NO —增加胎儿-胎盘血流
Mamamtavrishvili I et al. International J Gyn & Obs 2000;70(2):105-105(1)
达芙通治疗流产的机理 -Th1 > Th2 占优势血管炎凝血
Th1细胞因子(损伤性细胞因子) 超过Th2细胞因子(保护性细胞因子)
血管内凝血 蜕膜血管截断 绒毛膜下出血
妊娠丢失
Dimitrie PO., Gynecological Endocrinology, October 2007; 23(S1): 77–81
Dimitrie et al. Subchorionic hemorrhage treatment with dydrogesterone. Gynecological Endocrinology, October 2007; 23(S1): 77–81
不同给药途径比较
Cochrane: 2011,ART & 黄体支持
Dal Prato 2008
38/138
32/137
0.80 (0.47, 1.38)
Total (therapeutic doses)
135/510
129/509
0.94 (0.71, 1.26)
Test for homogeneity chi-square = 18.8 df = 5 P=0.002 Test for overall P=0.676.
IL-13)
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达芙通治疗流产的机理-成功妊娠的维持
– Thl型细胞因子：抑制胚胎着床、滋养细胞生 长，导致流产、复发性流产发生
– Th2型细胞因子：抑制Thl型细胞因子介导的 免疫应答
– 正常妊娠：母体免疫系统主要的细胞因子是 Th2型细胞因子，从Thl向Th2方向转化
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在复发性流产和IVF多次植入失败的患者中 Th1反应性增加
– These factors were considered to be unfavorable for IVF outcome.
– Each factor was given a score of 1 if unfavorable, or 0 otherwise.
– The subjects were graded depending on the total scores. Grade 0 (score 0), grade I (scores 1–3), and grade II (scores 3–5) orresponded to highly favorable, unfavorable, and highly unfavorable categories, respectively.
Zarutskie et al. Fertil Steril. 2009;92:1631. 5
阴道vs 肌注黄体酮血清水平的比较
微粒化P，200-300mg/d 黄体酮油剂，100mg/d
Mitwally et al. Fertil Steril. 201106.
肌注和口服黄体酮的药代动力学
• 肌肉注射孕酮8小时血内浓度达最高峰，可维持24小时
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口服地屈孕酮 vs 阴道用黄体酮
微粒化黄体酮
地屈孕酮 19
达芙通治疗流产的机理-免疫耐受与免疫排斥
– 妊娠对于母体而言-异基因型，为半同 种异体移植物
– 移植是否成功-免受母体免疫系统攻击， 涉及母胎面的免疫耐受与免疫排斥
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达芙通治疗流产的机理-母/胎界面免疫活性
– T辅助细胞（T helper cell，Th）的功能
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肌注 vs 阴道 黄体酮持续妊娠率的比较
Intramuscular vs vaginal P administration: ongoing pregnancy per ET
Study With GnRHa
Smitz 1992 Abate 1999 Saucedo 2000 Propst 2001 Saucedo 2003
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江苏省人民医院生殖中心IVF/ICSI周期 地屈孕酮的应用
A组
B组
(60mg黄体酮） （ 40mg黄体酮+20mg地屈孕酮）
周期数 受精方式(IVF/ICSI) NS 年龄 不孕年限 基础FSH值 平均移植胚胎数 种植率 P<0.05 妊娠率 流产率
n= 200 139/61
31.67±4.79 5.67±3.71 7.93±5.04 2.16±0.57
性分化，根据分泌的细胞因子类型不同分
为两个亚群
• Thl/Th2：作用不同的细胞因子，调节人体的免
疫平衡
• Th1:参与细胞介导免疫、巨噬细胞活化、 NK细
胞激活(TNF-α, IFN-γ , IL-2 , IL-12 )
• Th2:介导体液免疫反应(Th2:IL-4,IL-5,IL-6,IL-
10,
5
6
7
8
9
Gestational age in weeks
900 800 700 600 500 400 300 200 100 0 10
Scott et al. 1991 7
在刺激周期黄体期的孕酮水平
Macklon et al, 2006
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Cochrane: 2011, ART & 黄体支持
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• 早产和先兆流产孕妇血中PIFB的含量低于正常
的孕妇，提示PIBF是一种保护性因子
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达芙通治疗流产的机理 -地屈孕酮诱导PIBF的作用
PIBF阳性细胞(%)
dose-dependent
60
50
40
30
20
10
0 0
12 25 50 100
地屈孕酮浓度µg/ml
Szekeres-Barthó J. American Journal of Reproductive Immunology 2005 53:4 (166-171)
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Cochrane: 2011, ART & 黄体支持
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Cochrane :2011,ART & 黄体支持
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地屈孕酮/黄体酮凝胶/微粒化黄体酮比较
（2011，RCT，F&S）
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地屈孕酮/黄体酮凝胶/微粒化黄体酮比较
（2011，RCT，F&S）
• 亚组分组方法
– age>37years, FSH >9–12 IU/mL, dense pelvic adhesions, distorted uterine shape and size, basal antral follicular count fewer than six, body mass index (BMI) >25kg/m2, and duration of infertility>7 years.
（卵泡膜黄体细胞）
孕酮 雄烯二酮 睾酮
大黄体细胞
（颗粒黄体细胞）
孕酮 雌激素
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自然周期黄体功能不足的原因
• 卵泡发育不良 • 黄体功能缺陷 • 其它各种临床问题
– 高泌乳素血征 – 高雄激素状态 – 消瘦 – 精神压力 – 过度运动
• 发生率约 8.1%
Ginsburg, 1992 Rosenberg et al., 1980
红细胞型肺炎
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阴道应用黄体酮
无肝首过效应 减少副反应 子宫内膜中转化，高效