钾通道

Lancet 2002; 359: 1269
Circulation J. 2010;74:503-509
尼可地尔显著降低PCI术后死亡风险达50%
OACIS研究
出院时 使用尼可地尔 N=535 出院时 未使用尼可地尔 N=1,311
HR 0.50(0.25-0.97) P=0.0358
37 Sakata Y et al. J Cardiol 2012;59:14-21
尼可地尔通过开放mito KATP抑制了心肌细胞因氧化应激而诱导的凋亡
Akao M et al. J Am Coll Cardiol, 2002; 40: 803
33
尼可地尔显著减少缺血导致的心肌细胞死亡
线粒体KATP通道开放对减少细胞死亡起关键作用
对照组 尼可地尔组 尼可地尔+5-HD 组 尼可地尔+HMR1098组
心脏钾离子通道
目前发现的亚型最多、作用最复杂的一类离子通道
电压依赖性钾通道（Kv）：其开关由膜电位决定。在维持细胞动作 电位中起重要作用，根据其功能特性的不同，又分为Ito 瞬时外向钾 通道、 IKur 超速激活延迟整流K+通道、IKr 快激活延迟整流K+通
道、 IKs 缓慢激活延迟K+通道、IK1 内向整流K+通道等
180秒预适应（n=12）
180秒
5min
120秒
药物预适应
尼可地尔（n=12）
80μg/kg/min
5min 120秒
硝酸酯ISDN（n=10）
40μg/kg/min
5min
120秒
46例稳定性心绞痛患者，要求冠脉狭窄75-90%，病变长度小于20mm
Matsubara T et al. J. Am. Coll. Cardiol. 2000; 35: 345
SUR1
SUR2 SUR2A SUR2B
不同组织Kir6x和SUR的组合不同
尼可地尔
1
Kir6x和SUR的不同组合决定了KATP通道的组织特异性
11
主要内容
ATP敏感性钾通道结构 与心肌缺血相关的ATP敏感性钾通道 病例分享
与心肌缺血相关的ATP敏感性钾通道
血管平滑肌细胞膜上的 KATP (sarcolemmal KATP channel, sKATP )
19
尼可地尔有效缓解微血管性心绞痛
显著延长运动时间 25% 延后ST段开始压低的时间
405±64S
443±78 S
273±72s
342±104s
Chen JW.The American Journal of Cardiology, 1997; 80:32-38
尼可地尔对PCI术后慢血流的影响
评价静脉注射尼可地尔对行PCI患者慢 血流的影响
配体/受体依赖性钾通道：其开关主要受该受体的配体调控。根据配 体的不同，又分为IK，Ach乙酰胆碱激活K+通道
IK，ATP ATP敏感K+通道
钙离子敏感性钾通道：大、中、小电导钙激活钾通道
其他钾通道：钠激活钾通道、体积敏感性钾通道
ATP敏感性钾通道
1983年 Noma首次报道，其特征是通道活性随胞内 ATP
KATP 通道开放可产生血管扩张和心肌及神经细胞保护作用，而关闭则促进胰岛素 分泌。KATP成为高血压、心绞痛、糖尿病及缺血性脑损伤等多种疾病的治疗靶点
KATP的分子结构
Jahangir A et al. Journal of Molecular and Cellular Cardiology. 2005, 39: 99 –112
线粒体膜上的KATP (mitochondrial KATP, mitoKATP )
血管平滑肌细胞膜上的细胞膜上的 KATP
血管平滑肌细胞膜KATP通道开放，K+外流↑，使膜电位低于–90mv， 静息膜电位加大，呈超极化状态
细胞膜超极化，电压依赖性钙通道（ T 型）难以激活，细胞外 Ca2+ 内流减少
Matsubara T et al. J. Am. Coll. Cardiol. 2000; 35: 345
线粒体KATP通道开放具有心肌保护作用
心肌缺血预处理样的保护作用 抑制心肌细胞凋亡
mito KATP与细胞凋亡
凋亡是一种程序性细胞自主性死亡，但细胞凋亡功能失 控会导致疾病状态，与凋亡增加有关的疾病有缺血再灌 注损伤、心力衰竭、心肌梗死、动脉粥样硬化的呢 晚近研究表明线粒体在介导细胞凋亡中起重要作用， 其 执行者就是mito KATP mito KATP的开放具有抗凋亡作用，mito KATP 开放后减少 线粒体内膜的通透性转换孔（MPTP）开放及促细胞凋亡 的蛋白质释放，从而减少心肌细胞的凋亡。因此， mito KATP 通道成为一个新的心血管保护治疗靶点
G-蛋白
PLC/PLD
缺血 预适应
线粒体KATP 通道
机体受缺血刺激后产生内源性触发物质，通过受体将信号转到至蛋白激酶， 后者作用于效应器，产生保护作用。线粒体KATP是缺血预处理的终末效应器
尼可地尔的药物预适应作用
缺血预适应
60秒预适应（n=12）
第一次球囊扩张
60秒 5min
第二次球囊扩张
120秒
硝酸甘油/尼可地尔摩尔浓度的负对数
冠状动脉慢血流和无复流
冠状动脉慢血流型心绞痛： 冠状动脉造影 检查正常，主要病因是微血管病变所致的微 循环功能障碍 急性心肌梗死血运重建后心肌组织无复 流：微血管痉挛和微血管栓塞是重要原因： 可能的机制有缺血再灌注及球囊和支架损 伤血管内皮导致一氧化氮等内皮依赖性舒 张因子生成减少、球囊或支架扩张使血栓 碎裂缩血管因子、活化的中性粒细胞释放 缩血管物质导致微血管痉挛 KATP 敏感钾通道受抑制是微血管病变的 重要机制之一
线粒体提供，因此被称之为 能量加工厂 缺血预适应、调节细胞凋亡
通过储存钙调节钙离子浓度
线粒体结构和功能的完整性 对决定生物的生存、发育、衰老、疾病、死亡有重要意义
线粒体KATP通道开放具有心肌保护作用
心肌缺血预处理样的保护作用 抑制心肌细胞凋亡
线粒体KATP通道开放与缺血预适应
缺血预处理对缺血心肌所形成的保护作用十分明显，缺 血预适应是机体自身免疫防御反应，短时间的缺血可保
共入组 408 名患者，在 PCI 前随机给予
尼可地尔(n=206，6mg, i.v.) 或安慰剂 （n=202）
尼可地尔组有急性冠脉综合征患者 47
名，非急性冠脉综合征患者159名 对照组有急性冠脉综合征患者 61 名， 非急性冠脉综合征患者141名 基线时组间无显著差异
European Heart Journal (2009) 30, 765–772
KATP的结构
SUR
Kir Kir Kir
SUR
Kir
Kir6亚单位
SUR
SUR
Kir6.1
Kir6.2
SUR 亚单位
因由不同的基因编码， Kir6亚单位可分为 Kir6.1 和 Kir6.2 SUR 亚单位可分为SUR1 和SUR2，SUR2 因剪接 的不同又可分为SUR2A 和SUR2B两种亚型
同时又通过Na+-Ca2+ 交换机制促进细胞内Ca2+ 外流，增加细胞膜内 侧面储池中膜结合的Ca2+ 增加
最终使细胞内Ca2+ 浓度降低，致使血管平滑肌松弛
T型钙通道
Controlled hypotension drugs
Qin Bangyong 2007,5
血管平滑肌sKATP开放扩张微血管
KATP 其对微血管的扩张作用逐级增强，通过扩张心肌内阻力血管，
生存率
平均随访709（340—1088）天
缺血性心脏病的管理
不仅关注冠状动脉，还要关注微血管 不仅关注血管，还要关注心肌（线粒体）
冠状循环
尼可地尔
主要内容
ATP敏感性钾通道结构 与心肌缺血相关的ATP敏感性钾通道
病例分享
病例简介
患者女性，49岁，农民。因阵发性心前区紧缩感、胸闷、 心悸、气短反复发作 6年，加重 2 个月，于 2012 年 1月 29日 来我院就诊。发作无明显诱因，持续约 1小时休息后可缓 解，服用拜阿司匹灵、倍他乐克、康析、长效及短效硝酸 酯类药物、他汀类药物效果不佳，反复外地医院就诊及住 院治疗 高血压病史10余年，长期服用尼群地平、尼福达等药物， 血压一般在130-140/90-100mmHg，近期加用替米沙坦
对微血管性心绞痛的临床疗效
研究对象：13 例微血管性心绞痛患者 研究设计：随机双盲、安慰剂对照交叉试验。安慰剂2周， 然后随机分为口服尼可地尔（5mg, tid）或安慰剂2周，用 安慰剂洗脱2周，交叉用药2周 研究方法: 每个阶段结束时均进行平板运动试验和24小时动 态心电图
The American Journal of Cardiology, 1997; 80:32-38
KATP的结构
SUR
Kir Kir
KATP 通道由 4 个内向整流钾通
SUR
Kir
Kir
道亚单位（Kir）和4个调节性
磺脲类受体（SUR）组成的八
SUR
SUR
聚体
Kir6.x 形成孔道结构，而 SUR
调节KATP通道对通道激动剂以 及阻滞剂的敏感性，钾通道的
活性只受细胞内 ATP浓度的调
节
Kir=inwardly rectifying potassium channel （内向整流钾通道)
微小冠脉 大中型冠脉
心肌灌注示意图
与心肌缺血相关的ATP敏感性钾通道
血管平滑肌细胞膜上的 KATP (sarcolemmal KATP channel, sKATP )
线粒体膜上的KATP (mitochondrial KATP, mitoKATP )
线粒体的功能
通过激活呼吸链产生ATP，细
胞生命活动所需能量80%由
尼可地尔的药物预适应作用
最大ST段抬高
(mV) 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0 (mV) 0.6 p<0.05 p<0.05 p<0.05
总ST段抬高
p<0.05
p<0.05 p<0.05
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1 对照组 PC60 PC180 尼可地尔 ISDN 0 对照组 PC60 PC180 尼可地尔 ISDN
护心肌免受随后的致死性缺血损害
缺血预适应的心脏保护机制部分或全部由线粒体KATP通 道介导，线粒体KATP通道是此过程的最后效应分子
线粒体 KATP与缺血预适应
腺苷 (A1,A3) 缓激肽 (B2) 内源性阿片(δ) 血管紧张素Ⅱ(AT1) 去甲肾上腺素 (α1)
线粒体KATP 通道开放剂
药物预适应 尼可地尔
21
尼可地尔可以显著减少慢血流现象
所有患者：术后慢血流现象发生率
20% 18% 16% 14% 12% 10% 8% 6% 4% 2% 0%
P<0.0001
17.8%
4.4%
尼可地尔组
对照组
22
European Heart Journal (2009) 30, 765–772
心肌灌注取决于冠状动脉的贯通性
浓度升高而被显著抑制, 因此将其命名为ATP敏感性钾
通道(ATP-sensitive potassium channel, KATP ） 是一组将细胞膜电活动与细胞代谢联系在一起的重要 通道，在调节细胞功能中起关键作用 其广泛分布在心脏、骨骼肌、胰腺β细胞、动脉平滑肌、 脑神经元、肾脏等
ATP敏感性钾通道：新的治疗靶点
*P<0.05 vs 对照组
5-HD: 5-羟葵酸盐，特异性线粒体敏感性钾通道阻断剂 HMR1098：细胞膜ATP敏感钾通道阻滞剂
Sato T, et al. : J. Am. Coll. Cardiol., 2000; 35: 514-518
mito KATP心脏保护作用机制小结
喜格迈改善预后
降低冠脉循环阻力，增加冠脉血流量谢产物所必需的酶
硝酸酯对≤200µ m的小血管无扩张作用
钙拮抗剂：微血管上缺乏L型钙通道，主要为T型钙通道
尼可地尔显著扩张微小冠脉
从27名CABG手术患者分离的微小冠脉（70-99um）
相 当 于 硝 普 钠 最 大 扩 张 的 比 例 （%）
尼可地尔抑制氧化应激诱导的心肌细胞凋亡
(A) 对照细胞
(B) 细胞暴露于100µM H2O2 共16h
(C) 用 100µM 尼可地尔预处理，之后
细胞暴露于100µ M H2O2 共16h
(D) 用 100µM 尼 可 地 尔 和 500µM 5HD 预处理细胞之后，细胞暴露 于100µ M H2O2 共16h
ATP敏感性钾通道
缺血性心脏病治疗的新靶点
山东大学齐鲁医院
张 薇
主要内容
ATP敏感性钾通道
与心肌缺血相关的ATP敏感性钾通道 病例分享
离子通道 (ion channels)
离子通道是细胞膜上的一种特殊整合蛋白，在脂质双分子层膜 上构成具有高度选择性的亲水性孔道，分子结构的改变可以关 闭或开放离子通道，是各种离子跨膜被动运输的通路。其功能 是细胞生物电活动的基础，离子通道结构与功能正常是维持各 项生命活动的基础。离子通道是神经、肌肉细胞信号传导的基 本元件，也是药物作用的靶点