动脉粥样硬化之炎症学说
动脉粥样硬化的学说
动脉粥样硬化的学说
1. 脂质浸润学说：该学说认为，血液中的胆固醇和其他脂质在动脉壁内积聚是动脉粥样硬化的起始步骤。
高胆固醇血症导致脂质在动脉壁内沉积，形成脂质条纹，进而发展为动脉粥样硬化斑块。
2. 炎症反应学说：炎症在动脉粥样硬化的发生和发展中起着重要作用。
炎症细胞（如单核细胞、巨噬细胞等）浸润到动脉壁内，释放炎症介质，引发炎症反应。
炎症反应导致动脉壁的损伤和修复过程不平衡，促进了动脉粥样硬化的进展。
3. 内皮功能障碍学说：动脉内皮细胞的功能障碍是动脉粥样硬化的关键因素之一。
内皮细胞在调节血管张力、抗凝、抗炎等方面起着重要作用。
内皮功能障碍导致血管内皮的通透性增加，白细胞黏附增加，促进了动脉粥样硬化的发生。
4. 氧化应激学说：氧化应激是动脉粥样硬化的一个重要机制。
自由基和活性氧的产生导致脂质过氧化、蛋白质氧化和 DNA 损伤。
氧化应激引起内皮细胞功能障碍、炎症反应和泡沫细胞形成，加速了动脉粥样硬化的进程。
5. 血小板功能学说：血小板在动脉粥样硬化的形成和血栓形成中起着重要作用。
血小板的活化和聚集促进了血栓形成，同时也参与了动脉壁炎症反应和斑块的不稳定。
这些学说相互作用，共同参与了动脉粥样硬化的发生和发展过程。
对这些学说的深入研究有助于我们更好地理解动脉粥样硬化的病理生理机制，为预防和治疗动脉粥样硬化提供了理论基础。
炎症与动脉粥样硬化
汇报人：日期:•炎症基本概念及发生机制•动脉粥样硬化概述及危险因素•炎症在动脉粥样硬化中作用研究进展目录•实验性研究：炎症与动脉粥样硬化关系探讨•临床案例分享：抗炎治疗在动脉粥样硬化中应用效果评估•总结与展望目录01炎症基本概念及发生机制炎症定义炎症分类炎症定义与分类炎症介质在炎症反应中发挥重要作用，如招募免疫细胞、激活免疫细胞、促进组织修复等。
同时，炎症介质也可以引起组织损伤和疾病发生。
炎症介质及作用炎症介质作用炎症介质炎症反应过程炎症发生阶段包括炎症的启动阶段、效应阶段和消退阶段。
在启动阶段，机体识别损伤因子并启动炎症反应；在效应阶段，免疫细胞被激活并释放炎症介质，引起局部组织损伤和全身炎症反应；在消退阶段，炎症反应逐渐减弱并消退，组织开始修复。
炎症对动脉粥样硬化的影响动脉粥样硬化是一种慢性炎症性疾病，炎症反应在动脉粥样硬化的发生、发展和并发症中起重要作用。
如炎症细胞浸润、脂质沉积、平滑肌细胞增生等过程均与炎症反应密切相关。
02动脉粥样硬化概述及危险因素定义分类动脉粥样硬化定义与分类年龄性别男性较女性更易患动脉粥样硬化，但女性在绝高血压高血脂糖尿病吸烟动脉粥样硬化危险因素脂质沉积循环中的脂质（如胆固醇酯）在损伤的内皮下沉积，形成脂质条纹。
随后，平滑肌细胞迁入内膜并吞噬脂质，形成脂质池和纤维斑块。
内皮损伤高血压、高血脂、糖尿病等危险因素可导致血管内皮损伤，暴露内皮下胶原组织，触发炎症反应和脂质沉积。
斑块形成与破裂纤维斑块逐渐发展，可形成复杂的不稳定斑块。
不稳定斑块易破裂，释放其内容物进入血液循环，引发急性心血管事件如心肌梗死和脑卒中。
动脉粥样硬化发病机制03炎症在动脉粥样硬化中作用研究进展内皮细胞损伤炎性细胞浸润细胞因子作用030201炎症反应参与斑块形成过程MMPs活性增加斑块内出血促凝物质释放炎症介质促进斑块破裂和血栓形成他汀类药物生物制剂天然化合物临床实践中抗炎治疗策略探讨04实验性研究：炎症与动脉粥样硬化关系探讨动物模型选择评价指标动物模型建立及评价指标选择对照组与处理组比较对照组小鼠血脂水平、斑块面积及炎症因子表达均显著低于处理组。
炎症_毒邪与动脉粥样硬化
收稿日期:2009203226作者简介:吕崇山(1966-),浙江东阳人,厦门大学医学院副教授,研究方向为中西医结合治疗心血管病学。
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炎症与动脉粥样硬化
炎症与动脉粥样硬化Peter Libby摘要实验研究表明炎症可以通过炎性分子和细胞路径促进动脉粥样硬化。
为阐明细胞因子作为炎性信使促使动脉粥样硬化病变，并导致全身性内环境变化从而有利于粥样硬化的发生的作用机理。
本研究基于同种异体移植物动脉粥样硬化的免疫研究证明，即使没有传统的风险因素存在，炎症本身也可以推动动脉增生。
斑块激活血小板导致动脉粥样硬化的并发症——血栓的形成。
这些研究为人类的医学研究提供了新的方向和实用的临床进展。
炎症：一种持久的火焰在上个世纪的大部分时间里，人们都认为动脉粥样硬化是一种胆固醇储积的疾病，这种储积是以胆固醇和血栓碎片在血管壁上堆积为特征。
而十九世纪六十至七十年代的现代细胞生物学侧重于平滑肌细胞的增生是作为动脉粥样硬化斑块的发源地的观点。
在过去的四分之一世纪里，认为炎症反应是动脉粥样硬化的根本原因，并且这一观点得到越来越多的认可。
然而，正如很多科学界和医学界的创新一样，这种看似新颖的观点其实很早就已经存在了。
5000多年前的埃及沙草纸就记录了发热、发红一定伴随着疾病的发生。
在第一个世纪，Aulus Cornelius Celsus就定义了炎症反应的主要特征：发红、肿胀、发热和疼痛。
显微镜和苯胺染色技术的出现为细胞病理学和炎症细胞生物学时代奠定了基础。
在19世纪，敏锐的观察者描述了白细胞由血液向组织的渗出。
Rudolf Virchow确定了动脉硬化的斑块的炎症性质：“在某些情况下，尤其是暴力情况下，那些软化物软化自身，这种情况甚至出现在动脉血管中，这种软化并不是脂肪过程的结果，而是作为炎症反应的产物。
”Virchow也了解动脉粥样硬化是一个活跃的组织反应过程而不仅仅是血栓的覆盖或脂肪淤积，并这样描述：通常发生炎症反应的部位都伴随着脂肪的变性，并提供了大量的证据证明炎症反应的过程不可能只是个简单的被动过程。
Virchow动脉粥样硬化的观点，其中的要素显然是现代化的，但不幸的是，当时主要观点认为脂肪的被动淤积是导致动脉粥样硬化的主要因素，而这种错误的观点霸占了一个多世纪。
血管炎症与动脉粥样硬化的关联
血管炎症与动脉粥样硬化的关联动脉粥样硬化是一种慢性疾病，主要特征是动脉内部形成斑块，逐渐堵塞血管。
虽然已经有大量的研究表明血管炎症与动脉粥样硬化之间存在关联，但具体的机制仍然不为人们所完全了解。
本文将探讨血管炎症与动脉粥样硬化之间的关系，并分析可能的发生机制。
血管炎症是指血管壁的各种细胞和物质受到损伤或者刺激后，引起炎性反应的过程。
一般来说，当我们身体遭受感染或者其他外界因素时，免疫系统会被激活并释放出一些细胞因子和化学物质，以抵御外界侵害。
然而，在某些情况下，这种免疫反应可能会失去平衡，导致过度活跃的免疫细胞对血管壁进行攻击。
实际上，许多不同类型的细胞都参与了动脉粥样硬化过程中的血管壁损伤。
其中最重要的一类细胞是巨噬细胞，它们可以附着在血管壁上，并释放出多种促炎分子，如肿瘤坏死因子(TNF)和白细胞介素(IL)-1β等。
这些促炎因子的过度释放会引起血管内皮细胞的损伤，并诱导其他免疫细胞如T淋巴细胞和单核细胞进一步侵入血管壁。
一旦免疫细胞聚集在受损的血管壁上，它们就会形成斑块或称为动脉粥样硬化斑块。
这些斑块主要由低密度脂蛋白(LDL)和其它血液中的物质组成，如纤维蛋白、钙盐等。
如果这些斑块持续增大，它们可能会向周围区域穿透并使动脉壁更加丧失弹性。
最严重的情况下，这些斑块可能会断裂，并造成动脉栓塞。
除了巨噬细胞外，其他某些免疫因子也被认为与血管炎症和动脉粥样硬化的关联有关。
例如，流动率升高因子(VCAM-1)是一种由激活的内皮细胞表达的分子，可以吸引白细胞进入血管壁。
研究发现，动脉粥样硬化斑块中VCAM-1的表达水平明显增加，进一步证实了免疫细胞在该过程中的重要性。
此外，炎性反应也可能影响血管壁中的平滑肌细胞。
在正常情况下，平滑肌细胞对维持血管壁强度和弹性起着重要作用。
然而，在动脉粥样硬化过程中，免疫因子和促炎物质会干扰平滑肌细胞的功能，并最终导致他们从血管壁离开，并失去控制中心位置。
虽然目前对于血管炎症与动脉粥样硬化之间确切机制还没有完全解开，但已经有许多治疗策略针对这一问题进行了尝试。
炎症反应与动脉粥样硬化
炎症反应与动脉粥样硬化传统观点认为,动脉粥样硬化是大中动脉血管壁脂质沉积的结果,此概念已过时。
目前推测,动脉粥样硬化是在升高的修饰型低密度脂蛋白(LDL)、自由基、微生物感染、剪切应力、高血压及吸烟等多因素作用下,毒素产生并导致上皮功能障碍,继而引发的代偿性炎症反应。
炎症反应对动脉粥样硬化斑块的形成和不稳定起一定作用。
动物模型中的炎症反应和动脉粥样硬化1. 损伤性免疫反应大多数有关炎症反应在粥样硬化中作用的证据都来自对载脂蛋白E(apoE)或LDL受体缺陷大鼠的研究。
ApoE缺陷大鼠胆固醇水平显著增高,动脉粥样硬化发展很快且伴有大动脉内广泛的脂质沉积,斑块中CD4+ T细胞浸润非常明显。
氧化型低密度脂蛋白(oxLDL)和热休克蛋白(HSP)是两种重要的自身抗原。
斑块内的T细胞攻击HSP后转化为具有细胞毒性的辅助性T细胞1型,并诱导巨噬细胞产生组织因子。
缺乏T细胞和B细胞的严重免疫缺陷小鼠与apoE缺陷小鼠杂交的后代,主动脉脂肪纹明显减少,但仅有T细胞的免疫缺陷小鼠与apoE缺陷小鼠杂交的后代不具有这种保护功能,这进一步表明免疫系统在动脉粥样硬化病变发展中起重要作用。
T细胞释放的细胞因子进一步激活动脉粥样硬化的主要效应细胞——巨噬细胞。
巨噬细胞在吞噬细胞外脂质的过程中,产生组织因子、细胞因子和基质金属蛋白酶(MMP)。
巨噬细胞缺陷的apoE缺陷小鼠动脉粥样硬化病变较轻,表明巨噬细胞在动脉粥样硬化中起关键作用。
2. 保护性免疫反应研究证实,B细胞在动脉粥样硬化发展中起保护作用。
ApoE缺陷小鼠脾切除后动脉粥样硬化明显加重,脾细胞移植可使病变减轻。
因此,动脉粥样硬化中的自身免疫反应是一把双刃剑,即有害又有益。
颈内动脉粥样硬化斑块的炎症反应慢性动脉粥样硬化转化为急性期的过程非常复杂。
临床研究表明,如果症状性颈动脉狭窄患者接受最好的药物治疗而不做手术,在2~3年后发生缺血性事件的危险逐渐降低,甚至与术后患者一样低,表明即使血管狭窄仍然存在,斑块不稳定的急性期也是可以逆转的。
动脉粥样硬化与炎症
• CRP能诱导粘附分子、TF及MCP-1表达，促进补体激 活
• 血小板上CD40配体（CD154）及单核细胞上CD40表达增 加可上调许多炎性因子及促凝血因子
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炎性反应：有害
• 人及小鼠AS斑块中有大量CD4＋T细胞浸润，这些T细胞 对oxLDL及HSP具有自身反应性
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谢谢！
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不稳定及破裂
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巨噬细胞
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T细胞
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相关炎性分子
• IL-12在ApoE缺陷小鼠可减轻AS形成 • IL-18在ApoE缺陷小鼠可增强AS形成
• TNF-α在AS斑块中上调，阻断TNF-α活性可减轻ApoE
的AS形成 • 血清中高水平hs-CRP、血清淀粉样蛋白A与ICA狭窄患
重，将脾细胞过继输入可显著降低病变发展
• HSP65经鼻免疫也可诱导AS保护 • 免疫耐受：重复低剂量给予LDL或HSP可以诱导调节性
T细胞的产生，抑制针对所给抗原的特异性体液或细胞 免疫反应
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炎症反应的MRI评价
• 采用极小超顺磁性铁氧化物颗粒（USPIO）强化MRI可以 在体显示斑块炎症
–下调MHC II类分子、LFA-1等,使T细胞向Th2细 胞转移，诱导抗炎细胞因子产生
–抑制巨噬细胞 –下调CRP及血清淀粉样蛋白A水平
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抗血小板聚集剂
• 阿司匹林 –抑制血小板上环氧化酶-1（COX-1）介导，导 致血栓素A2降低 –通过抑制COX-2发挥非血小板依赖性作用， COX-2在炎症部位被诱导，并在AS斑块中与 COX-2合成酶一起表达
动脉粥样硬化与炎症的关系
动脉粥样硬化与炎症的关系动脉粥样硬化是一种慢性疾病，它是医学界普遍认为最主要的心血管疾病。
动脉粥样硬化的病变主要发生在中、大型血管的壁层，会导致血管管腔狭窄、纤维化或血管内皮损伤，严重影响了人们的生命质量。
许多研究表明，炎症是动脉粥样硬化的一个主要诱因，本文将探讨动脉粥样硬化与炎症的关系。
1. 动脉粥样硬化的病因动脉粥样硬化的病因是多因素导致的，与年龄、性别、遗传、生活方式、环境和病理因素都有关系。
饮食不规律、缺乏运动、明显的精神紧张、高血脂、高血压、糖尿病、代谢综合征等都是导致动脉粥样硬化的原因。
2. 炎症和动脉粥样硬化的关系炎症是医学界普遍认为动脉粥样硬化的一个主要诱因。
因为一旦有血管发生损伤，血液中的炎症介质、黏附分子、细胞因子等会迅速聚集在病变区域，激活炎症细胞，并释放出更多的炎症因子，形成一个类似于炎症反应的过程。
这些炎症因子包括C反应蛋白、白细胞介素-1、肿瘤坏死因子-α、干扰素以及其他细胞介素。
这些因子会吸引其他免疫细胞，如单核细胞和淋巴细胞，形成动脉粥样硬化的前兆。
它们被称之为可移行细胞，因为它们会穿过血管内皮并聚集在病变区域，最终形成斑块（就是硬化的颗粒）形成动脉狭窄，甚至引发血栓。
3. 炎症和一些心血管疾病的关系炎症与动脉粥样硬化密切相关，不仅仅是动脉粥样硬化，其他一些心血管疾病也和炎症相关。
例如，糖尿病患者常伴有低度炎症，这种炎症可能导致胰岛素抵抗，在病情恶化时甚至会出现心脏病。
此外，风湿热、类风湿性关节炎、红斑狼疮等自身免疫性疾病也与炎症有关，可能导致心血管病并发症。
4. 怎样预防与治疗动脉粥样硬化和炎症预防和治疗动脉粥样硬化和炎症的关键是改变个人的生活方式、饮食和运动习惯，纠正吸烟的习惯，保持合理的体重和身体活动，避免暴饮暴食、高脂、高糖或高盐的食品。
此外，适合个人的降低血脂、降糖药物和降压药物等药物治疗也很重要。
另外，改善饮食习惯和作息时间也是非常重要的。
饮食中加入更多的蔬菜和水果、坚果、鱼类、全麦和健康脂肪（如橄榄油、亚麻籽、坚果油）等食品是预防疾病的最好方法。
动脉粥样硬化
类风湿关节炎
+
+
I,III,IV型胶原蛋 平滑肌细 白 弹性蛋白 纤 胞 维蛋白 蛋白多糖 纤维母细 - 胞 伊藤细 I,III型胶原蛋白 胞 I,III型胶原蛋白 滑膜纤维 +/纤维蛋白 蛋白多 母细胞 糖 肾小球系 I,IV型胶原蛋白 膜细胞 纤维蛋白
肾小球硬化
+
+
肺纤维化
+
+
慢性胰腺炎
+
+
上皮和内皮细胞损伤功能 紊乱,肾小球滤过降低,细 胞间质增生 支气管和肺泡炎性渗出, 平滑肌细 III,IV型胶原蛋白 +/- 胞 纤维母 细胞间质沉积并广泛纤维 纤维蛋白 化 细胞 胰腺导管上皮损伤,导管 纤维母细 胶原蛋白 纤维蛋 炎症,脂肪空泡坏死,细胞 胞 白 蛋白多糖 间质增生
内膜 内膜 基底
内皮细胞
动脉粥样硬化形成过程
单核细胞 穿越
高脂血症 LDL
管腔
粘附
VCAM-1 ICAM-1
内皮细胞
MCP-1
LDL 内膜
Hale Waihona Puke 细胞因子SR-A氧化修饰 LDL
细胞增殖,退化
巨噬细胞
Ross R. N Engl J Med 1999;340:115-126.
泡沫细胞
OX-LDL是动脉粥样硬化泡沫细胞 形成的关键环节.
VCAM-1在家兔动脉内皮的表达
3 weeks on atherogenic diet
Li H et al. Arterioscler Thromb 1993;13:197-204.
阻断MCP-1可抑制LDL-R缺陷小鼠AS的形成
LDL-R –/– MCP-1 +/+
(完整版)动脉粥样硬化发病机制
动脉粥样硬化发病机制动脉粥样硬化的发生发展机制目前仍不能全面解释,但经过多年的研究和探索主要形成了以下几种学说，脂代谢紊乱学说、内皮损伤学说、炎症反应学说、壁面切应力以及肠道微生物菌群失调等，这些学说从不同角度阐述了动脉粥样硬化的发生过程。
1、脂质代谢紊乱学说高血脂作为AS的始动因素一直是相关研究的热点。
流行病学资料提示，血清胆固醇水平的升高与AS的发生呈正相关。
在高血脂状态下血浆低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）浓度升高，携带大量胆固醇的LDL-C 在血管内膜沉积，并通过巨噬细胞膜上的低密度脂蛋白受体（LDL-Ｒ）携带胆固醇进入细胞内。
同时血液中及血管内膜下低密度脂蛋白（LDL）经过氧化修饰后形成氧化型低密度脂蛋白（Ox-LDL），其对单核巨噬细胞表面的清道夫受体（如: CD36，SＲ-A，LOX1）具有极强的亲和力，导致Ox-LDL 被迅速捕捉并被吞噬。
然而Ox-LDL 对巨噬细胞具有极强的毒害作用，可以刺激单核巨噬细胞的快速激活增殖聚集退化，然后凋亡为泡沫细胞，这些泡沫细胞的大量聚集便形成了As 的脂质斑块。
此外，Ox-LDL 通过与血管内皮细胞LOX1 结合导致细胞内信号紊乱并引起内皮细胞功能障碍。
Ox-LDL还能促进血管平滑肌细胞不断增殖并向外迁移在血管内壁形成斑块。
从脂代谢紊乱学说的病变过程中可以看出，血管内皮功能受损和氧化应激是动脉粥样硬化发生的重要环节。
同时对于AS 动物模型的诱导当前国内外使用最多的方法是饲喂高脂高胆固醇饲料促使脂代谢紊乱。
2、内皮损伤学说在正常情况下动脉血管内膜是调节组织与血液进行物质交换的重要屏障。
由于多种因素（如: 机械性，免疫性，LDL，病毒等）刺激内皮细胞使其受到严重损伤导致其发生功能紊乱与剥落，进而改变内膜的完整性与通透性。
血液中的脂质会大量沉积于受损内膜处，促使平滑肌细胞和单核细胞进入内膜并大量吞噬脂质形成泡沫细胞，泡沫细胞的不断累积便形成脂肪斑块。
动脉粥样硬化之炎症学说
动脉粥样硬化之炎症学说1 引言：人类对动脉粥样硬化( atherosclerosis, As) 的研究已逾百年众多发病假说先后被提出, 但其确切病因和发病机制迄今尚未完全阐明。
随着研究不断深入, 逐渐发现As 的病理变化存在变质、渗出和增生等炎症的基本特征; 病变发生发展过程中, 始终都有各种炎症细胞和大量炎症介质参与。
As 的各种改变可认为是慢性炎症的不同阶段, 各种细胞反应本质上与炎症过程相似, 属于机体对损伤的一种应答反应。
该文就动脉粥样硬化发生的炎症机制的研究做出综述。
2 脉粥样硬化的危险因素如高血压、高血脂、糖尿病等, 目前认为也是通过炎症过程起作用。
2.1高血压高血压可通过炎症反应促进动脉粥样硬化的发展, 炎症反应已成为动脉粥样硬化与高血压二者的桥梁。
血管紧张素Ⅱ是引起高血压的重要因素,可诱发血管内皮细胞和平滑肌细胞表达IL-6、单核细胞趋化蛋白1、血管细胞黏附分子1 及细胞间黏附分子1 等炎症因子, 促进炎症及动脉粥样硬化的发生和发展。
2. 2 脂代谢紊乱进入内膜的低密度脂蛋白常被氧化成氧化型低密度脂蛋白( 氧化型低密度脂蛋白) 。
氧化型低密度脂蛋白可能通过以下作用致动脉粥样硬化: 诱导巨噬细胞和血管内皮表达黏附分子、趋化性细胞因子、促炎因子及其它炎症反应中介物。
2. 3 糖尿病高血糖状态可引起生物大分子糖基化修饰, 形成高级糖基化终产物( AGE) , AGE 与血管内皮细胞表面的高级糖化终产物受体结合后, 可促进血管内皮细胞产生炎性细胞因子及其它致炎途径的激活。
3.炎症反应分子标志及其在动脉粥样硬化危险性预测和干预中的应用3.1 C反应蛋白C 反应蛋白( C- reactiveprotein, CRP) 是对各种急性损伤、感染或其他炎症刺激的急性期反应产物, 其本质是一种由肝脏合成的C球蛋白.CRP作为危险因子评估出的病人可能与以LDL等传统危险因子评估的的结果不尽相同。
提示在心血管疾病综合危险性预报时, 特别是对中度危险性者,CRP 可能具有额外意义。
炎症与动脉粥样硬化关系研究进展
炎症与动脉粥样硬化关系研究进展摘要动脉粥样硬化是血管壁的慢性炎症，是对血管壁损害的反应和修复过程。
炎症作为动脉粥样硬化始动因子，炎性因子的表达受多种因素调节，本文就炎症在动脉粥样硬化的病理过程中的作用及调节等作一综述。
关键词炎症；细胞因子；动脉粥样硬化V on Hailer于1755年首次对对动脉粥样硬化（atherosclerosis,AS）粥样斑块描述后，对其机制的研究已由大体病理深入到了细胞和分子水平，从不同方面对其发生机制进行了广泛研究，并采取了一系列相应的防治措施，在许多方面取得了进展，近几十年的研究使人们越来越清楚地认识到炎症在动脉粥样硬化的发生、发展过程中起着重要作用。
1 动脉粥样硬化炎症学说高胆固醇血症、高血压、糖尿病、吸烟等冠心病主要危险因子都能损伤血管内皮，内皮受损后低密度脂蛋白（LDL）渗入并积聚于内皮下腔，经传统危险因素校正后，女性OR值仍有显著性差异，男性则无显著性。
同样，在女性，上述高CRP水平者其颈动脉内膜中层厚度（IMT）明显高于低CRP水平者。
该结果支持CRP与动脉粥样硬化的相关性，至少在女性是肯定的，至于男性和女性之间所表现出的差异，其原因尚不明确，值得进一步关注[7]。
对773例亚临床动脉粥样硬化患者进行了平均6 5年随访研究，发现随着CRP水平的增高，其动脉粥样硬化进展的危险性也增加，这种危险在不同动脉：2-10［10］Curb JD Abbott RD Rodriguez BL, et a1 C-reactive protein and the future risk of thromboembolic stroke in healthy menCirculation 2003,107：2016 -2020［11］Bachmaier K Neu N Maza LM et a1 Ohmamydia infections and heart disease linked through antighnicmicryScience，1999，283：1335 -1339［12］Mach F，Schonbeck U，Sukhow GK, et a1 Functional CD40 ligand is expressed on human vascular endothelial cells，smooth muscle cells，and macrophages Implication for：CD4-CD40 ligand signaling in atherosclerosis Proc Natl Acad Sci USA, 1997，94：1931-1936［13］Gidron Y，Gilutz H，Bcrger R，et a1 Molecular and cellular interface between behavior and acute coronary syndromesCardiovascular Research, 2002,56：15 -21［14］Ada Y，Asahina A，Nakamura K Transforming growth factor-beta up-regulates CD40-engaged IL-1 2 production of mouse Langerhans cells Eur J Immunol，2001, 31：294-300［15］Arturo Garcia-Touchard，Timothy DHenry，Giuseppe Sangiorgi，et alExtracellular Proteases in Atherosclerosis and RestenosisArteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology, 2005,25:1119［16］Guo-Ping Shi，Galina KSukhova，Anders Grubb，et alCystatin C deficiency in human atherosclerosis and aortic aneurysmsJ Clin Invest, 1999, 104: 1191-1197［17］Sacks FM，Pfefer MA，Moye LA，et al The effect of pravastation on coronary events after myocardial infarction in patients with average cholesteroIlevels N Engl J Med, 1996, 335：1001-1009［18］The Long-Term Intervention with Pm、astatin in Ischaemic Disease (LIPID)Study Group Prevention of cardiovascular events and death with pravastatin in patients with coronary heart disease and a broad rangeofinitial cholesterol levels N Engl J Med,1998, 339：1349-1357［19］Wmi-dms JK, Sukhova GK, Herrington DM, et a1 Pravastatin has cholesterol lowering independent effects on the artery wall of atherosclerotic monkeys Am J Coil Cardio1, 1998, 31：684 -691［20］Schiefer B，Schiefief E，Hilfiker-K1iner D，et a1 Expression of allgiotensin Ⅱand interleukin 6 in human coronary atherosclerotic plaques Circulation, 2000，101：1372 -1378［21］Pepys MB，Berger A The renaissance of C-reactive proteinJ BMJ 2001,322：4 -5(收稿日期2006-04-16)(编辑艾拓)。
动脉粥样硬化发生机制学说
动脉粥样硬化发生机制学说动脉粥样硬化的发病机制至今尚未完全明了，主要学说有：1．脂源性学说此说基于高脂血症与本病的因果关系。
实险研究也证明，给动物喂饲富含胆固醇和脂肪的饮食可引起与人类动脉粥样硬化相似的血管病变。
高脂血症可引起内皮细胞损伤和灶状脱落，导致血管壁通透性升高，血浆脂蛋白得以进入内膜，其后引起巨噬细胞的清除反应和血管壁SMC增生，并形成斑块。
Anitschkow(1925)的浸润学说、Rössle(1943)的渗入学说，以及Doerr(1963)的灌注学说都是在这样的事实基础上建立的。
2．致突变学说此学说为EP Benditt和JM Benditt(1973)所提出，认为动脉粥样硬化斑块内的平滑肌细胞为单克隆性，即由一个突变的SMC产生子代细胞，迁移入内膜，分裂增生而形成斑块，犹如平滑肌瘤一般。
此起突变的原因可能是化学致突变物或病毒，其根据是，若女性的二倍体强胞核中X染色体的任一个基因是杂合子，机体将由两种不同等位基因型的细胞混合组成（镶嵌性）。
目前以6－磷酸葡萄糖脱氢酶（G-6-PD）作为检测这两个等位基因的标记物。
G-6-PD有两上异构体（A及B）。
若增生病变来自镶嵌个体的单个细胞，则这种病变与正常组织含有两个表型相反，仅含有一个表型的G-6-PD。
Benditt等在检查杂合子黑人妇女的正常主动脉及斑块中发现，斑块由产生一种表型的G-6-PD的SMC组成，而正常动脉壁则由两种表型的G-6-PD的SMC混合组成。
因此认为这些病变是单克隆来源。
3．损伤应答学说此说为Ross(1976)所提出，1986年又加以修改，认为动脉粥样硬化斑块形成至少有两个途径：①各种原因（机械性、LDL、高半胱氨酸、免疫性、毒素、病毒等）引起内皮损伤，使之分泌生长因子（growth factor，GF），并吸引单核细胞粘附于内皮。
单核细胞迁移入内皮下间隙，摄取脂质，形成脂纹，并释放血小板源性生长因子（PDGF）样生长因子。
关于炎症与动脉粥样硬化的探讨
关于炎症与动脉粥样硬化的探讨杨文广（湖北中医药大学）【摘要】动脉粥样硬化是心血管疾病中最常见的疾病，也是危害人类健康的常见病。
AS的发病机制有脂源性学说、内皮损伤反应学说、单核巨噬细胞作用学说、平滑肌突变学说、炎症反应学说等，尚未最后阐明。
近年来的研究表明,炎症在动脉粥样硬化(AS) 斑块的发生、演变及破裂过程中有至关重要的作用。
现将有关炎症与AS发病机制的研究情况作一综述。
【关键词】炎症动脉粥样硬化AS 炎症反应的调节动脉粥样硬化斑块破裂AS 炎症假说要点主要有: (1) AS 是脂质沉积于动脉壁形成局部斑块的过程,此过程经由炎症反应介导; (2)此炎症反应的特点是:出现单核/ 巨噬细胞、活化T 细胞和纤维化,分布尤其多见于血管分支及流出口;抗体及细胞免疫应答二者都能调控炎症反应及AS 的发生与发展; (3)AS 的破裂造成血栓,形成急性冠脉综合征(ACS) ,其过程也有大量炎性细胞和炎性介质的参与。
Ross教授较系统全面地综述了近年文献，以新的论据在他的损伤反应学说的基础上，明确提出“AS是一种炎症性疾病”。
免疫过程一直被认为是炎症的标志，在AS 灶区同样存在大量的T淋巴细胞，它与白细胞一样被趋化进入内膜下。
活化的巨噬细胞可表达HLA-DR等Ⅱ类组织相容性抗原。
T细胞与这种抗原结合就被活化，分泌出各种细胞因子（TNF-α、β和IFN-γ），增强炎症反应。
在AS 的免疫反应中，CD40L(CD154)和!CD40的作用是非常重要的，它参与自身免疫反应。
在斑块中，许多细胞包括内皮细胞、巨噬细胞、SMC、T淋巴细胞、血小板均可表达CD40L和CD40，而巨噬细胞是表达CD40L和CD40的主要细胞，但正常不表达。
在TNF-α、β和IFN-γ等炎症因子作用下表达明显增加。
通过CD40L 和CD40进行细胞间信息传递，对内皮细胞、巨噬细胞、SMC、CD4+细胞的炎症反应进行调节。
在斑块内，它是激活淋巴细胞的重要条件，并可刺激它们表达和产生与AS有关的活性物质。
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动脉粥样硬化之炎症学说
1 引言：
人类对动脉粥样硬化( atherosclerosis, As) 的研究已逾百年众多发病假说先后被提出, 但其确切病因和发病机制迄今尚未完全阐明。
随着研究不断深入, 逐渐发现As 的病理变化存在变质、渗出和增生等炎症的基本特征; 病变发生发展过程中, 始终都有各种炎症细胞和大量炎症介质参与。
As 的各种改变可认为是慢性炎症的不同阶段, 各种细胞反应本质上与炎症过程相似, 属于机体对损伤的一种应答反应。
该文就动脉粥样硬化发生的炎症机制的研究做出综述。
2 脉粥样硬化的危险因素如高血压、高血脂、糖尿病等, 目前认为也是通过炎症过程起作用。
2.1高血压高血压可通过炎症反应促进动脉粥样硬化的发展, 炎症反应已成为动脉粥样硬化与高血压二者的桥梁。
血管紧张素Ⅱ是引起高血压的重要因素,可诱发血管内皮细胞和平滑肌细胞表达IL-6、单核细胞趋化蛋白1、血管细胞黏附分子1 及细胞间黏附分子1 等炎症因子, 促进炎症及动脉粥样硬化的发生和发展。
2. 2 脂代谢紊乱进入内膜的低密度脂蛋白常被氧化成氧化型低密度脂蛋白( 氧化型低密度脂蛋白) 。
氧化型低密度脂蛋白可能通过以下作用致动脉粥样硬化: 诱导巨噬细胞和
血管内皮表达黏附分子、趋化性细胞因子、促炎因子及其它炎症反应中介物。
2. 3 糖尿病高血糖状态可引起生物大分子糖基化修饰, 形成高级糖基化终产物( AGE) , AGE 与血管内皮细胞表面的高级糖化终产物受体结合后, 可促进血管内皮细胞产生炎性细胞因子及其它致炎途径的激活。
3.炎症反应分子标志及其在动脉粥样硬化危险性预测和干预中的应用
3.1 C反应蛋白
C 反应蛋白( C- reactiveprotein, CRP) 是对各种急性损伤、感染或其他炎症刺激的急性期反应产物, 其本质是一种由肝脏合成的C球蛋白.CRP作为危险因子评估出的病人可能与以LDL等传统危险因子评估的的结果不尽相同。
提示在心血管疾病综合危险性预报时, 特别是对中度危险性
者,CRP 可能具有额外意义。
因而同时检测CRP 和LDL 可能比单项检测提供更有价值的危险信息。
此外, 有研究表明CRP 还与代谢综合症相关。
3.2单核细胞趋化蛋白1
单核细胞趋化蛋白1(monocytechemoattractant protein1 MCP- 1) 是由内皮细胞和平滑肌细胞合成的一种趋化蛋白, 可介导单核细胞在病变部位聚集和进入血管壁。
单核细胞黏附于血管壁并穿入内皮细胞形成泡沫细胞是AS的早期病变,
而平滑肌细胞增生和迁移形成平滑肌性泡沫细胞是该病较晚期病变。
大量研究表明单核细胞的趋化主要由单核细胞趋化蛋白1 ( monocytechemoattractant protein, MCP-1 ) 实现, MCP-1与其受体CC 趋化因子受体2 (CCR2)结合后, 可激活丝裂素活化激酶(mitosinactivatingproteinkinase, MAPK ) 级联反应, 继而激活多种转录因子, 介导炎症细胞因子、基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase,MMP) 等生成。
MCP-1除趋化单核细胞外, 对平滑肌细胞也有趋化增殖作用, 并诱导组织因子表达, 促进局部血栓形成。
美国达拉斯心脏研究发现, 亚临床冠状AS 的MCP-1水平也增高,即使对传统危险因子和CRP进行校正后, MCP-1水平仍具有统计学意义。
3.3血浆可溶性CD40配体
血浆可溶性CD40配体( solubleCD40ligands,CD40L) 主要表达于血管内皮细胞、血管平滑肌细胞、巨噬细胞及血小板, 是TNF 超家族的成员。
Schonbeck等的研究发现, CD40与CD40L 结合可激活AS斑块中的炎症细胞(巨噬细胞、T 淋巴细胞等), 分泌细胞因子(白介素-6、TNF 等)、MMP及组织因子等, 而后者能够促进斑块的炎症反应。
阻断CD40-CD40L系统的研究显示, 阻断该系统可减少黏附分子的表达, 抑制炎症反应, 减轻ACS的病变程度。
CD40与CD40L 的相互作用除了参与炎症细胞之间的信号传递外, 还参与AS病变部位
内皮细胞、平滑肌细胞、巨噬细胞的炎症反应调节, 从而促进AS的进展。
3.4 白介素
在ACS的不同阶段, 血管内皮细胞、平滑肌细胞、巨噬细胞等都可产生白介素, 作为炎症的指标, 其升高水平和心血管事件显著相关。
白介素-6由纤维细胞、单核细胞、T细胞等多种细胞分泌, 可通过诱导血小板源生长因子促进血管平滑肌增殖, 从而促进AS 进程。
白介素-10由Th2 细胞和B 细胞等分泌, 具有抗炎和免疫调节等多重作用, 我们新近发现, ACS患者的血浆白介素-10水平明显下降,他汀类药物可提高其水平, 提示提高机体自身的抗炎能力可能是治疗AS性疾病的新途径。
3.5 细胞外基质
细胞外基质(extracellular matrix, ECM) 是AS发生的病理生理学基础, ECM 重塑有赖于细胞外蛋白酶的活性, 细胞外蛋白酶的超家族包括MMP族、丝氨酸蛋白酶族(主要是组织纤溶酶原激活剂、尿激酶)、半胱氨酸蛋白酶族(主要是组织蛋白酶)、天冬氨酸蛋白酶等。
其中MMP在体内参与ECM的重塑与降解、AS斑块的形成与发展、炎症反应、组织损伤修复等各种生理和病理过程。
研究发现, MMP有稳定斑块的作用, 而斑块处炎症细胞较多, 这些都间接说明MMP参与AS炎症的发展。
阿伐他汀能作用于多种炎症细胞, 调节MMP及其组织型
抑制物合成和分泌, 而两者的动态失衡是导致ECM加速分
解、斑块纤维帽松动和破裂的关键。
4.结论：综上所述, 炎症贯穿了AS发生、发展的过程, 从AS 性疾病的起始即脂纹现象到斑块形成乃至临床事件的各个
阶段, 都可以看作是血管对损伤的炎症作用。
目前, 某些炎症标志物已被用来评估AS患者的临床疗效, 在此基础上的大量研究发现,降低AS患者这类炎症标志物水平可降低冠状动脉
事件的发生率, 为临床治疗AS提供了理论依据及研发新药提供了新思路。
迄今为止, 尚缺乏反映血管内炎症的特异性标
志物, 也无一项旨在对炎症进行干预的大型前瞻性的预防试验, 同时有关炎症与AS形成的分子机制也亟待深入研究。
相信在不久的将来, 上述研究可能会有所突破, 为寻找AS性疾
病的病因进而指导临床诊治创造条件。
参考文献：范乐明《动脉粥样硬化炎症机制的再认识》1007- 3949( 2005)13-03- 0249- 05
李俊涛王高频辽宁医学院第一附属医院心血管内科(121001) 《对动脉粥样硬化炎症机制认识的新进展》
张全贵, 张莉《动脉粥样硬化的炎症机制》1007- 3949( 2007) 15-07-0521-01。