多囊肾的发病机制及其治疗的研究进展

肿块等 ， 这些 临床表 现的出现常常是 肾实质 已遭到严重 破坏 的 及其 直径 大小 的作 用。基 因发 生突 变后 导致纤 毛正 常结 构 和 信号 ， 更严重 的是这些损 害将不断加重 。尽管 多数患者 在 中年 功能发生障碍 ， 由正常情况下尿流速率传递 的终 止信号不能传 导 致 肾小管 进 行性 扩 张， 最 后产 生 囊肿 Ｊ 。 以后发 病 ， 但 目前很 多证据 表 明 Ａ Ｄ Ｐ Ｋ Ｄ最早 在胎 儿期 即可被 递至肾小 管细胞 ，
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下均保 持稳定 ， 当纤毛结 构或 功能发 生紊乱 时便会 导致囊 肿 。 肾脏部位 发挥 作用 的是一种 初级纤 毛 ， 此种 纤毛无 运动 能力 ，
多种 肾外表现 ， 常损 害 到肝 、 脾及 血管 等 。患 者发病 年 龄一般 而是 经多囊蛋白复合体来感 测尿液流动速率 ， 进 而纤毛弯 曲刺 较大 ， 多在 ４ Ｏ岁 以后 ， 多 有腰痛 、 上 腹痛 、 高血 压 、 血尿及 腹部 激钙 离子向内流动并传 递调控信 号 ， 最终发挥调 节肾小管分化
诊断， 且病情 比成 年发病 者更 重 。Ｓ ｅ ｌ ｉ ｓ ｔ ｒ ｅ等 对 ５ ２例儿 童 此外 ， 已被证实 内皮细胞 上 的纤 毛长度 直接受多 巴胺受体 Ｄ ５ ， 而经 Ｃ ｈ ａ ｐ ｍ ａ ｎ等 的深入研究 ， 证 实肾脏 功能正 常的 期发病 的 Ａ Ｄ Ｐ Ｋ Ｄ患者 ［ 平 均年 龄 （ １ ０± ４ ） 岁； 年龄分 布 １岁 一 调控 Ｊ ｌ ７岁］ 的研究证实 了肾脏部 位存在确切损害 ， 且其 中 ７ ７ ％ 出现 Ａ Ｄ Ｐ Ｋ Ｄ患者 ， 其增 高的局部 多 巴胺 水平 导致 了 内皮 依赖 性 血 了高血 压 、 蛋 白尿以及 肾功能 损害 。因此 ， 在诊 断 Ａ Ｄ Ｐ Ｋ Ｄ时 ， 患者 ， 并进行及 时干预 ， 延缓疾病进 展 ， 提高其生存质量 。
３ 发 病 机 制
近年来 ， 国内外对 Ａ Ｄ Ｐ Ｋ Ｄ发病机制的研 究都不断深入 ， 但
现 以来 ， 国内外 专家学者在其发病机制及治疗 方法 上都 做 了许 其具 体发病机制仍 不是十分清楚 ， 且缺乏一种能 独立完整地解 多研究 与探索 ， 下面本文将对近年 国内外 的研 究现状及 进展作 释整个肾囊肿发生和发展 过程 的机制 。下面对 目前存 在 的几
自基 因 Ｐ Ｋ Ｄ ２突变 ， 定位于 ４号染色体长臂 ， 产物 为多囊蛋 白 ２ （ ｐ ｏ ｌ ｙ ｃ ｙ ｓ ｔ ｉ ｎ ２ ， Ｐ Ｃ ２ ） 。以往 认为某 些 Ａ Ｄ Ｐ Ｋ Ｄ来源 于一 个 Ｐ Ｋ Ｄ ３ 等 同的 ， 因此否认 了 Ｐ Ｋ Ｄ ３的存 在。Ｐ Ｃ １分布 广泛 ， 肾、 肝、 胰、 （ 也即所谓 的“ 二 次打 击” ） 。胚 胎 时期 肾小 管上 皮 细胞 的
２ 分子遗传学
管舒 张的减少。这一多巴胺 通路 的发 现将会成 为 Ａ Ｄ Ｐ Ｋ Ｄ潜 在
３ ． ２ “ 二次打击 ” 学说 目前 大多数研究者认 为 Ｐ Ｋ Ｄ １ 及
不应仅 局限于 中年 以上患者 ， 而应更加重视及 早发现早 年发病 治疗 靶点的研 究新 方向。 Ｐ Ｋ Ｄ ２突变是多囊肾的直接病 因 ， 也 即体 细胞等 位基 因突变学 说。该学说认 为囊 肿的产 生需两 步 ： 第 一 步是先 天突变 ， 第 二
且参 与 Ｐ Ｃ １的定位 Ｊ ， 主要表 达于 多囊肾 （ Ｐ Ｋ Ｄ） 是 一种 常见的常染色体遗传 病 ， 为单基 因遗 透的非选择性阳离子通道 ， 传， 遗传学上将 其分为显性 和 隐性两 大类 ， 两 种类 型均 造成 双 内质网 、 细胞膜底外侧及 初级 纤毛 。Ｐ Ｋ Ｄ ２突变 所致 疾病相 对
发生 Ｐ Ｋ Ｄ １或 ８ ５ ％Ａ Ｄ Ｐ Ｋ Ｄ患者来 自 Ｐ Ｋ Ｄ １基 因突变 ， 基 因定 位于 １ ６号 步是体细 胞 在 个 体 出 生 后 受 环 境 因素 刺 激 ， 染 色体 短臂 ， 产物 为多 囊蛋 白 １ （ ｐ ｏ ｌ ｙ ｃ ｙ ｓ ｔ ｉ ｎ １ ， Ｐ Ｃ １ ） ； 约１ ５ ％来 Ｐ Ｋ Ｄ ２等位基因突变甚至失 活 ， 原来 的单倍 体缺 失后 引起囊 肿
一
简要 概述 ， 以促进 对 Ａ Ｄ Ｐ Ｋ Ｄ的进一步认识 。
１ 一 般 临床 特 点
种主要假 说作 一 简 述 ， 并 介 绍 各 个 假 说 近 年 的 一些 发 展 与
补充 。
３ ． １ 纤毛致病 假说
肾脏部 位纤 毛结构 和功能正常情况
Ａ Ｄ Ｐ Ｋ Ｄ是 多囊 。 肾中最 常见 的类 型 ， 进行 性 形成并 增 多 的 囊肿导 致两侧肾脏进行性增 大是其 最主要特 点 。Ａ Ｄ Ｐ Ｋ Ｄ伴有
侧 肾脏 发生病变 。其 中常染 色体 显性 遗传 性 多囊 肾病 （ Ａ Ｄ Ｐ － Ｐ Ｋ ＤＩ 突变较轻 ， Ｃ ｏ ｍｅ ｃ —Ｌ ｅ 等 发现在 Ｐ Ｋ Ｄ １发生 的突变 中，
Ｋ Ｄ） 最常见 ， 主要特 点为肾小管 上皮细胞来源 的充满液体 的囊 截短突变 比错 义突变所产 生 的。 肾脏 表型更严 重 。这些 分子 遗 Ｄ Ｐ Ｋ Ｄ的研究 更加有 针对性 ， 更 容 泡 不断地形成和扩张 ， 且典型病例在 中年 时期 会发展 到终末 期 传学 上的新发现使今后对 Ａ 肾脏疾 病（ Ｅ Ｓ Ｒ Ｄ） 阶段 ， 终 末期 肾脏病 患者 中使用 肾脏 替代 治 易 取 得关 键性 的 突 破 。
中国中西医结合肾病杂志 ２ ０ １ ５年 １ １月 第 １ ６卷 第 １ １ 期
Ｃ Ｊ Ｉ Ｔ ＷＮ， Ｎ ｏ ｖ ｅ ｍ ｂ ｅ ｒ ２ ０ １ ５ ， Ｖ ０ １ ． １ ６， Ｎ ｏ ． １ １
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多 囊 肾的发 病 机 制及 其 治疗 的研 究 进 展
吉琳 梅① 王 洪连① 樊均 明① ②
疗的 ５ ％ 一１ ０ ％均由 Ａ Ｄ Ｐ Ｋ Ｄ引起 … 。Ａ Ｄ Ｐ Ｋ Ｄ多于成 年 后 发 病， 发病率高 （ 约为 １ ／ ４ ０ ０—１ ／ １ ０ ０ ０ ） 且预后 不 良， 但 目前临 床 上 尚无 有效治疗方法 ， 因此 ， 自Ａ Ｄ Ｐ Ｋ Ｄ的第一 个致病基 因被 发