多黏菌素的临床应用

2.尽量根据药敏结果选择敏感抗菌药；在所有药 物均不敏感时，选择中介或有一定抑菌圈或最 低抑菌浓度 （MIC值）较接近敏感（或中介）折 点的抗菌药，大剂量联合治疗原则
5.肝肾功能异常者、老年人，抗菌 药物 的剂量应作适当调整
3.联合用药，XDR-GNB感染常需 联合使用抗菌药 4.根据PK/PD原理设定给药方案，如增加给药剂量、 延长某些抗菌药的滴注时间
细菌耐药性变迁推动抗菌药物发展
40年代，青霉 素进入大规模生 产阶段 60年代，耐酶青 霉素和广谱青霉 素迅速发展 70年代，第一、 二代头孢菌素 迅速发展
80年代，三代头孢、单环 类、 β-内酰胺酶抑制剂复 合制剂、碳青霉烯、头孢 烯类相继上市 90年代后，四代头 孢及其他β-内酰胺 酶抑制剂复合制剂 和碳青霉烯类上市
抗生素研发几近干涸
14 classes of antibiotics approved
Only 5 classes
http://www.extendingthecure.org
如果没有众多利益攸关方的紧急协调行动，世界 就会迈向后抗生素时代，多年来可治疗的常见感
染和轻微伤痛可再一次置人于死地。
——世卫组织卫生安全事务助理总干事 Keiji Fukuda博士
• G20公报46/48条有关抗生素耐药性问题阐述： – 抗生素耐药性严重威胁公共健康、经济增长和全球经济稳定。我们确认有必要 从体现二十国集团自身优势的角度，采取包容的方式应对抗生素耐药性问题 • • 细菌耐药为迄今为止列入联合国大会讨论议题的4个医学问题之一（另3个为艾滋病 、结核病、埃博拉感染） 2016上海全球健康促进大会，李克强总理致辞中也提及控制细菌耐药的迫切性。大 会开设了抗生素滥用的主题论坛
OR
6.229 4.572 1.170 1.067
OR置信区间
1.356-28.423 1.093-19.126 1.010-1.354 1.000-1.139
P值
0.018 0.037 0.036 0.049
*CRAB泛耐药菌株；#分离出AB前14d内使用碳青霉烯类抗生素治疗
一项2006年-2008年6月入住复旦大学附属中山医院ICU诊断为Ab医院获得性肺炎的Logistic多因素回归分析结果显示 陈海红 等.中国感染与化疗杂志.2010;10(2):94-99.
1.汪复等.实用抗感染治疗学.2005年.
2.肖永红.临床抗生素学.
6 3.王睿.临床抗感染药物治疗学..2006年.
临床面临问题、革兰阴性菌耐药性严重
不动杆菌属（鲍曼不动90.2%）对抗生素耐药率（n=8060） 不动杆菌属对多数抗菌药物耐药率>50%，多黏菌素B高度敏感
100 90 80 74.9
多重耐药形势下多黏菌素的临床应用价值 ---“老朋友 再见面”
耐药菌挑战已经成为公共卫生热点
WHO发布全球耐药性细菌报告：情况极为严峻！

2014年4月，世卫组织（WHO）发布了史上最 完整的基于114个WHO会员国资料的《2014全 球抗菌药物耐药调查的报告》 抗菌药物的广泛耐药性，已经出现在世界上每 一个角落
World Health Organization 2014.ANTIMIC ROBIAL RESISTANCE Global Report on surveillance

《Nature》关注末日危机：后抗生素时代即将
到来: 即使是普通感染和轻伤感染也有可能致命
2016年杭州G20峰会的关注 2016年联合国大会的讨论议题 2016上海全球健康大会的议题
及建议，提出一个全面行动计划，呼吁不仅是一个国家、而是
全世界合力预防耐药感染，战胜日益严重的抗菌素耐药威胁。
全球行动方案：五大策略性目标
• To improve awareness and understanding of antimicrobial resistance To strengthen surveillance and research To reduce the incidence of infection To optimize the use of antimicrobial medicines
20世纪初
40年代
60年代
发现头孢菌 素酶
70年代
80年代
•
•
90年代
21世纪初
发现 青霉素酶
β-内酰胺酶由普通酶进展为超广谱酶
细菌耐药问题逐渐引起重视， 针对β-内 酰胺酶开发新的抗菌药物成为当时药物 主要研究方向之一
青霉素酶的出现促进了耐酶青霉素及头孢菌素 的发展
随着β-内酰胺酶的出现，其他对酶稳定性更强 的抗菌药物相继上市
•
提高对抗菌药物耐药性认识与理解
• • •
• •
强化监测和研究 降低感染发生率
•
优化抗菌药物的使用
•
To ensure sustainable investment in countering antimicrobial resistance.
•
确保抗击细菌耐药的可持续投资
http://www.who.int/drugresistance/global_action_plan/en/
哌拉西林/他唑巴坦
多黏菌素B
哌拉西林
铜绿假单胞菌耐药严重
5831株铜绿假单胞菌对抗菌药的耐药率（%）
50 45 40
2016 CHINET
46.9
耐药率（％）
35 30 25 20 15 10 5 0 0.8 8.9 14.8 15.1 16.4 17.8 18.1 18.2 19.8 27.6 27.8 28.6
WHO耐药菌优先性列表
优先1级（（critical）Priority1） ——危急
碳青霉烯类耐药鲍曼不动杆菌 碳青霉烯类耐药铜绿假单胞菌 碳青霉烯类耐药、三代头孢菌素耐药的肠杆菌科
27 February 2017
优先2级（Priority2） ——高度（high）
万古霉素耐药屎肠球菌 甲氧西林耐药、万古霉素中介与耐药的金黄色葡萄球菌 克拉霉素耐药幽门螺杆菌 氟喹诺酮类耐药弯曲菌 氟喹诺酮类耐药沙门菌 三代头孢菌素耐药、氟喹诺酮类耐药的淋病奈瑟菌
多种抗菌药物暴露与CRE感染高风险相关
CRE感染的主要高危因素1
• • • • • • • • • 当地流行、爆发CRE 年龄>70岁 糖尿病 查尔森指数>3 入住ICU 侵入性操作（CVC，内镜） 既往使用头孢菌素类 既往使用碳青霉烯类 既往使用氟喹诺酮类 • • • • • 近期接受实体器官或造血干细胞移植 机械通气 长期住院 延长住院时间 既往暴露于碳青霉烯类或头孢菌素类
KPC酶：A类丝氨酸碳青霉烯酶 水解所有β内酰胺类抗菌药物,但对头孢他啶和头孢西丁相对较弱
研究证实：既往碳青霉烯的使用(碳青霉烯暴露)是 诱发耐药菌的高危因素
研究显示：既往碳青霉烯类使用是导致泛耐药菌株*产生的独立危险因素，机械通气及抗菌药物 使用时间等均会增加细菌耐药风险
危险因素
使用过碳来自百度文库霉烯类抗菌药物# APACHEⅡ评分≥20 机械通气时间过长 抗生素使用时间
2003 9.2
10 9
10.3
2006
11
2015
CHINET 耐药率≈15%
2016
5
0
4.9 KPC-2\KPC-3 NDM\VIM\OXA-48
我国首次分离出 KPC-2
2012 2013 2014 2015
2005
2006
2007
2008
2009
2010
2011
肺炎克雷伯菌对碳青霉烯类的耐药率(CHINET 2005-2016)
即CPE(carbapenamase-producing enterobacteriacae
2013美国CDC报告中 住院患者，CRE感染增加，治疗困难 住院患者CRE血流感染，死亡率近50%
耐碳青霉烯类革兰阴性菌感染的治疗药物与联合抗菌策略进展，中华医院感染学杂志2016年第26卷第9期2152-2456 Tumbarelli M.ECCMID 10-13 May 2014 Barcelona Clin Microbiol Rev. 2012 Oct;25(4):682-707. doi: 10.1128/CMR.05035-11.
WHO呼吁全球应对耐药菌感染问题
2016年5月21日，世界卫生组织发表文章呼吁应对全球耐药感染
问题，并援引英国Jim O’Neill爵士本周发表的《全球抗菌素耐药 回顾》报告及建议，指出，到2050年，抗菌素耐药每年会导致
1000万人死亡。如果任其发展，可累计造成100万亿美元的经济
损失。 英国Jim O’Neill爵士2016年5月发表《全球抗菌素耐药回顾》报告
单药治疗、联合治疗
疾病改善治愈率，存活率，联合用药 均是优于单独用药
Antimicrob Agents Chemother. 2014;58(4):2322-8. doi: 10.1128/AAC.02166-13. Epub 2014 Feb 10.
早期联合应用
KPC的敏感性
多粘菌素，敏感度约80%
替加环素，敏感度约76% 庆大霉素，敏感度约82% 磷霉素、氨曲南 体外敏感性较高的抗菌药：替加环素、多粘菌素。
65%的菌株对美罗培南的MIC>16mg/L
耐碳青霉烯类革兰阴性菌感染的治疗药物与联合抗菌策略进展，中华医院感染学杂志2016年第26卷 第9期2152-2456 Tumbarelli M.ECCMID 10-13 May 2014 Barcelona Clin Microbiol Rev. 2012 Oct;25(4):682-707. doi: 10.1128/CMR.05035-11.
WHO 2014.ANTIMIC ROBIAL RESISTANCE Global Report on surveillance
XDR-GNB感染的抗菌治疗原则
1.临床标本中分离到XDR-GNB，特别是XDR鲍曼不动杆菌和 嗜麦芽窄食 单胞菌时，首先应区分是感染还是定植
6.尽可能消除感染的危险因素， 积极处理原发疾病
各种抗生素对产耐碳青霉烯酶的作用
A:≥2种抗菌药联合包括碳青霉烯类 B:≥2种抗菌药联合不包括碳青霉烯类 C:单用氨基糖苷类 D:单用碳青霉烯类
E:单用替加环素
F:单用黏菌素 G:无有效治疗药物
Clin Microbiol Rev. 2012 Oct;25(4):682-707. doi: 10.1128/CMR.05035-11.
30.4
阿米卡星
庆大霉素
头孢吡肟
环丙沙星
头孢他啶
哌拉西林
美罗培南
头孢哌酮
氨曲南
哌拉西林/他唑巴坦
头孢哌酮/舒巴坦
亚胺培南
替卡西林/克拉维酸
多黏菌素B
当今对相关流行病学的认识
我国 G- 菌检出率呈逐年上升趋势
革
常见发生耐碳青霉烯的病原菌：
不动杆菌、铜绿假单胞菌、肠杆菌科细菌、克雷伯菌
耐碳青霉烯的肠杆菌的主要耐药机制为产碳青霉烯酶
CHINET 2016
69 49.8 55 55.7 69.4 72.5 73.1 75 75.8 77 82
耐药率（％）
70 60 50 40 30 20 10 0 7.4 0.1 45.1
复方磺胺甲噁唑
替加环素
米诺环素
阿米卡星
庆大霉素
亚胺培南
头孢吡肟
环丙沙星
头孢他啶
美罗培南
头孢哌酮/舒巴坦
氨苄西林/舒巴坦
优先3级（Priority3） ——中等（medium）
青霉素不敏感的肺炎链球菌 氨苄西林耐药流感嗜血杆菌 氟喹诺酮类耐药志贺菌
CARSS监测，我国不同地区间CRE检出率亦存在差异
• 全国细菌耐药监测网（CARSS）2015年数据显示：大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌对碳青霉烯的 耐药率分别为1.9%和7.6%，且不同地区间耐药率亦存在较大差异
碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌感染高危因素2
近期有研究提示关于抗菌药物与CRE感染相关性的另一观点： • 暴露于抗菌药物的累积剂量与CRE感染具有相关性，而非暴露于某一类抗菌药物
1. Bassetti M et al. Curr Opin Infect Dis 2016, 29:583–594 2. Martirosov DM et al. Diagnostic Microbiology & Infectious Disease. 2015, 85(2):266-275
大肠埃希菌
肺炎克雷伯菌
Ref..: CARSS 2015
背景
耐药率（％）
25
亚胺培南 美罗培南
CRKP：耐碳青霉烯类的肺炎克雷伯菌
20 15.6 15 11.8 10 14.1 14.4
19.2
15.3
1997
MacKenzie 首次报道
2001
北卡罗来纳州 2.4 首次发现KPC 酶
3 3.4 4