【心基础】抗心律失常的药物治疗概述

【心基础】抗心律失常的药物治疗概述
抗心律失常药（Antiarrhythmic Drugs，AAD）是一类用于治疗心脏节律紊乱的药物。

随着对心脏电生理特性以及抗心律失常药物作用机制的了解，使心律失常的药物治疗有了较大的进展。

心律失常是心动频率和节律的异常，它可分为快速型与缓慢型二类。

缓慢型心律失常可用阿托品或拟肾上腺素类药物治疗，多数是临时应用，症状相关的心动过缓最终需要植入永久起搏器。

快速型心律失常比较复杂，它包括房性期前收缩、房性心动过速、心房纤颤、心房扑动、阵发性室上性心动过速、室性早搏、室性心动快速及心室颤动等。

1 心肌细胞的电生理特性：
1.1 兴奋性
兴奋性是心肌受刺激后产生动作电位的能力。

兴奋性高低可用刺激的阈值作指标，阈值大表示兴奋性低，阈值小表示兴奋性高。

心肌细胞膜动作电位各时相中兴奋性不同，可产生有效不应期、相对不应期及超常期等周期性兴奋性改变。

1.2 自律性
窦房结、房室结和房室传导系统均为自律性细胞，即达4相最大舒张电位后，能缓慢自动除极，达阈电位后即发生动作电位。

这是由于此类细胞在4相电位时尚有K+缓慢外流，Na+或Ca2+缓慢内流所致。

自律性受自动除极速度、最大舒张电位和阈电位影响。

根据O相除极化的速度和幅度，又可将其分为快反应自律细胞和慢反应自律细胞，前者包括心房传导组织、房室束及浦肯野纤维（非自律性的心房肌，心室肌细胞属快反应细胞），后者包括窦房结及房室结。

二类细胞最主要的区别在于快反应细胞的自律性主要由于Na+内流所产生，而慢反应细胞则由Ca2+内流所产生。

1.3 传导性
动作电位沿细胞膜扩布的速度可作为衡量传导性的指标。

由于各种心肌细胞的传导性高低不等，因此，兴奋在上述各个部分扩布的速度也不相等。

同一细胞传导速度受多种因素影响，其中以影响静息电
位（或最大舒张电位）与兴奋阈电位，使其差值改变的因素，对传导速度影响最大。

动作电位0相除极化速率决定传导性，快反应自律细胞O相除极化是由Na+内流决定，慢反应自律细胞O相除极化是由Ca2+内流决定，一般膜电位大，0相上升快，振幅大，传导速度快，反之，则传导慢。

因而阻滞Na+内流或Ca2+内流都可抑制传导。

2 心律失常的电生理学机制：心律失常主要是由于冲动形成异常和冲动传导异常，或两者兼有。

2.1 冲动形成异常-自律性增高
自律性与4期舒张除极化速度、最大舒张电位及阈电位有关。

4相舒张除极化速度加快，阈电位下移或最大舒张电位变小，即与阈电位的差距减小，则自律性增高。

如交感神经兴奋，4相K+外流减少，促进Na+、Ca2+内流，使4相舒张除极化速度加快；心肌缺血缺氧时，心肌能量供应不足，Na+-K+泵功能不全，使细胞内失K+，最大舒张电位变小，同时4相K+外流减少，自律性增高；洋地黄中毒时Na+，K+-ATP酶受到严重抑制，细胞内失K+，同样也使自律性增高。

可出现各种期前收缩和阵发性心动过速等。

2.2 冲动传导异常-折返形成
折返激动是指_次冲动下传后，又可沿着另一环行通路折回而再次兴奋原已兴奋过的心肌，折返激动是形成各种过速型心律失常的重要原因。

现以心室“浦肯野纤维-心室肌环路”为例加以说明。

正常情况下，窦房结下传的冲动经浦肯野纤维A、B两支，同时到达心室肌，同时消失在邻近心肌的不应期内，冲动不能继续传导而消失。

但在病理情况下，浦肯野纤维分支可能发生单向传导阻滞，如B支发生病变，冲动传导到浦肯野纤维分别向A、B二支传导时，冲动只能沿A支下传到心室肌，心室肌细胞发生激动后，该冲动可逆行经B支传到A支；此时A支不应期已过，便再次产生兴奋，形成折返激动。

单个折返引起期前收缩，连续折返引起阵发性心动过速、扑动或颤动。

折返不仅发生在心室，也可发生在心房、房室交界区等，产生各种过速型心律失常。

当局部病变时，某分支纤维有效不应期（ERP）缩短或传导减慢，或当邻近心肌纤维ERP不均一时，也可形成折返。

3 抗心律失常药物作用机理
主要是通过影响心肌细胞膜的Na+、Ca2+及K+转运，影响心肌细胞动作电位各时期，抑制自律性和（或）中止折返而纠正心律失常。

由于心律失常的发生机理比较复杂，各种抗心律失常药物的作用及副作用也多不相同，因此在选择药物时必需作全面考虑，并应讲究用药的剂量及方法，才能取得预期的效果。

4 抗心律失常药物的分类
抗心律失常药物的分类已沿用了近30年，由Vaughan Williams 提出，又经Harris等补充而完善。

Vaughan Williams分类法根据药物作用的电生理特点将药物分为四类。

Ⅰ类阻断心肌和心脏传导系统的钠通道，具有膜稳定作用，降低动作电位0相除极上升速率和幅度，减慢传导速度，延长APD和ERP。

对静息膜电位无影响。

根据药物对钠通道阻滞作用的不同，又分为三个亚类，即Ⅰa、Ⅰb、Ⅰc。

（1）Ⅰa类适度阻滞钠通道，复活时间常数1~10s，以延长ERP 最为显著，药物包括奎尼丁、普鲁卡因胺、丙吡胺等。

（2）Ⅰb类轻度阻滞钠通道，复活时间常数<1s，降低自律性，药物包括利多卡因、苯妥英钠、美西律等。

（3）Ⅰc类明显阻滞钠通道，复活时间常数>10s，减慢传导性的作用最强。

药物包括普罗帕酮、恩卡尼、氟卡尼等。

Ⅱ类β受体阻滞药，抑制交感神经兴奋所致的起搏电流、钠电流和L-型钙电流增加，表现为减慢4相舒张期除极速率而降低自律性，降低动作电位0相上升速率而减慢传导性。

药物包括普萘洛尔、阿替洛尔、美托洛尔等。

Ⅲ类延长动作电位时程药，抑制多种钾电流，药物包括胺碘酮、索他洛尔、溴苄铵、依布替利和多非替利等。

Ⅳ类钙通道阻滞药，包括维拉帕米和地尔硫卓等。

5 抗心律失常药物治疗观念的变化
纠正心律失常应与病因治疗并重。

心律失常的病因有多种，但只要能延缓或逆转重构。

就能减少或防止心律失常复发。

因此一些非经
典的AAD[如血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)、醛固酮拮抗剂，甚至他汀类药物]被用于心房颤动(AF)和猝死的防治。

β受体阻滞剂用于拮抗交感活性过高诱发的各种心律失常。

CAST试验使我们认识到，药物治疗终点评定不能再以心律失常消失为准，不能以替代指标评价AAD抗心律失常远期效果。

经典AAD都以离子通道为靶点，既可纠正心律失常．又有致心律失常的作用，因此在洽疗上要权衡得失。

药物治疗作用：(1)控制心律失常急性发作；(2)辅助复律治疗，减少电复律后心律失常复发：(3)不接受心脏转复除颤器(ICD)、消融治疗患者的替代治疗，或已置入ICD或已接受消融治疗者的补充治疗；(4)不危及生命、但有症状的心律失常(如早搏、非阵发性心动过速等)，采用AAD缓解症状。

AAD虽然种类很多，但常用的不多，一些新型的Ⅲ类AAD在国内尚未应用。

因此关键在于用好现有药物。

心律失常药物治疗：对于急性心肌梗死频发室性早搏患者(>5次／min)，曾建议预防性应用利多卡因，但效果不佳，20世纪90年代已放弃。

陈旧性心肌梗死单纯室性早搏也不再推荐应用I类AAD。

对心脏结构正常的早搏，现在一般也不主张应用AAD。

阵发性室上性心动过速多为房室结折返(AVNRT)和房室折返(AVRT)，药物治疗主要用于终止发作。

AVNKT应用腺苷6～12 mg静注，也可静注维拉帕米5 mg／5 min：AVRT房室结正向传导，可用腺苷终止。

如已知是AVRT，则改用普罗帕酮。

腺苷可诱发AF。

维拉帕米诱导房室结逆传，形成宽QRS波心动过速。

阵发性房性心动过速较少见，可首选腺苷终止发作，腺苷有禁忌或无效时静注普罗帕酮，后者禁忌时应用胺碘酮。

慢性心房扑动不多见，典型心房扑动低能量电击即可转复。

国外常用依布利特静注1 mg/10 min．不推荐普罗帕酮，以免减慢心房扑动率，造成1：1房室传导；为减少电复律后复发，必要时可选用胺碘酮静注或口服。

阵发性交界性折返性心动过速(PJRT)和非阵发性交界性心动过速：前者可静注普罗帕酮75～100 mg／10 min；后者一般可随着病因消除而自愈。

AF复律和控制室率治疗：初发AF，心室率较快，多有症状，尽可能在48 h内复律，特发性或孤立性AF可用普罗帕酮300～600 mg顿服，心脏结构异常或心功能不全者选用胺碘酮静注，
既能复律，又能减慢心率，也可选用依布利特静注。

48 h内AF药物转复成功率可达约70％。

如无复律条件，心力衰竭者应用西地兰O.2-0.4 mg静注减慢心率，心功能良好者可用β受体阻滞剂或地尔硫卓。

小于7天的AF药物复律成功率约50％，但需抗凝(可用华法林、肝素或低分子肝素)，转复药物根据病情可用依布利特(I，A)、胺碘酮(Ⅱa，A)静注、普罗帕酮口服或静注(I，A)，室率控制多精洋地黄或B受体阻滞剂。

大于7天的AF自发转复成窦性者极少，单纯药物转复成功率也不高，多需在药物干预下电转复，还需华法林抗凝(INR 2.0-3.0)，复律可选静注依布利特或规范应用胺碘酮(Ⅱa，A)。

除孤立性或特发性AF外，心脏结陶异常尤其是心功能不全的持续性AF，心率控制和抗凝是基本治疗，而重建窦律和维持窦律是选择性治疗。

窒性心动过速药物治疗关键取决于血液动力学是否稳定。

如无脉性室性心动过速(室速)，则立即电复律终止。

如血液动力学稳定，则治疗的分界点在于QRS波是多形的还是单形的。

单形性室速治疗选择视心功能而定，如为特发性室速，心脏无结构异常，终止窒速可静注普罗帕酮；如心脏无结构异常，左室射血分数(LVEF)< 4O％，则宜选择胺碘酮静注150 mg／lOmin，必要时重复直至心动过速终止，0.5—1．0 mg／min静滴，24 h用量不超过2000 mg。

多形性室速治疗选择视QT间期而定，QT 正常者多为心肌缺血，重症心肌炎、严重低排状态，可选胺碘酮、利多卡因(1I b)治疗；QT延长者，如为低钾、药物因素引起者，静注硫酸镁、补钾、苯妥英钠或异丙肾上腺素起搏治疗，如轴长QT间期综合征引起，则用足量β受体阻滞剂，控制或减少反复电击。

室速也有复发倾向，并可恶化成心壁颤动，因此远期预防复发是减少猝死的关键。

心功能不全，LVEF<40％，QRS披>120ms者置入ICD优于远期药物眙疗，药物多选胺碘酮负荷10 g／10 d后，0．2～0．4／d，口服维持。

长QT综合征与Brugada综合征患者尚无有效的药物防治，也是置入ICD的适应证。

近10年来，心肌梗死、心力衰竭、心肺复苏的室性心律失常猝死治疗指南都推荐应用胺碘酮，利多卡因降为Ⅱb级推荐。

心肌梗死、心肌病、心力衰竭昏的非持续性室速治疗策略与持续性室速相同。

抗心律失常药物促心律失常：抗心律失常药物可引起或加重心障失常，称为致心律失常的作用，其表现原有的心律失常发作频率增加、以前非持续性心动过速变成持续性心动过速，甚至变成不间断性，出现新的心律失常。

发病的电生理机制为复极时间延长，形成旱后除极电位，产生尖端扭转性室速(TdP)。

也有IC类AAD造成室内传导延缓，发生不间断室速。

致心律失常事件多见于药物起始治疗后几天，或药物加量后。

其发生率为5％～10％。

心力衰竭增加促心律失常发生率，心力衰竭应用洋地黄、利尿剂增加AAD的敏感性，心肌缺血、心肌梗死也是致心律失常易患因素，心肌梗死者不允许应用普罗帕酮、氟卡尼(Ⅲ级推荐)。

治疗前QT间期>480 ms不推荐Ikr阻滞剂(索他洛尔、依布利特、多非利特)，治疗后QT间期>550 ms应停用或减量Ikr阻滞剂。

IC类普罗帕酮应用后QRS波增宽20％．也应减少剂量。

原因不明的宽QRS波心动过速禁用维拉帕米(维拉帕米敏感室速例外)。

抗心律失常药物的展望，I、Ⅱ、Ⅳ类AAD发展不大，Ⅲ类AAD研究较活跃，近20年来开发了不少新药，如依布利特、多非利特等，都已经在临床应用。

不足之处在于它们均为选择性Ikr阻滞剂，在QT间期延长同时均增加跨壁复极离散，诱发TdP。

因此Ikr阻滞剂恐怕不是理想的发展方向，近年来Ⅲ类AAD的开发方向可能如下：按胺碘酮模式开发多通道阻滞剂，此类药物包括Dronedrone，其结构和电生理作用与胺碘酮相似，但不含碘，已进入临床Ⅲ期试验：另一个阻滞剂为SSRl49744，其结构与胺碘酮不同，但电生理作用覆盖了I～Ⅳ类AAD，在AF治疗上已进入Ⅱ期临床试验。

开发混合性钾通道阻滞剂，Ikr通道在内中外三层心室肌均质性分布，但中层心肌量大，因此应用Ikr阻滞剂后QT延长，主要来自中层心肌，由此复极离散加大，如在Ikr阻滞的同时又阻滞Ikr，而Ikr主要分布在心外膜心肌，因此Ikr-Iks混合阻滞，虽有QT延长，但复极离散减少，TdP的发生率就下降，属于此类药物有Azinilide已用于AF治疗，不发生TdP。

开发选择性靶通道阻滞剂 Ikur为心房肌钾电流，心室肌无此通道。

因此Ikur选择性阻滞剂只作用于心房，不延长QT间期，也已用于AF治疗。