技术标准与工艺验证

验证总计划
--实施
验证总计划实施前应对相关人员进行培训， 明确验证工作内容及各自分工职责 对计划中的不当部分进行修改和完善 各相关部门应根据验证总计划制定验证方 案．经审批后实施验证
实施验证要做好组织工作，做好记录
偏差应详细记录、及时调查、辨明原因、妥 善处理 形成验证报告
--无菌制剂
轧盖
• • • • 外观 紧密性 ห้องสมุดไป่ตู้封性（渗漏实验、 微生物侵入挑战实验） 微生物负荷
灭菌
• 从灌装到灭菌的时间控制 • 化学指示剂证明
灯检
• 漏检率 • 误检率
验证总计划 -意义
验证总计划是企业对验证工作的总体安排和部署
验证总计划的制定和执行是验证的关键，对于顺 利实施、高效完成验证工作有非常重要的作用
工艺验证关键点和方法
--液体制剂
配制
• 对配制灌的液位显示进行标定校验
• 确认搅拌时间和药液的均一性
• 测定不同搅拌时间药液的相对密度、 PH、含量
• 确认从配制到灌装的时间
• 检测药液不同存放时间的性状、PH、微生物
灌装
• 确认装量的准确性
• 设计好检测装量的频次、取样的数量及代表性
工艺验证关键点和方法
工艺验证关键点和方法
--片剂
总混
• 确认最大混合量：堆密度、松密度的测定
• 确认混合的时间和转速；确认混合的均一性、 可靠性：以含量均匀度符合2005版中国药典或 含量相对标准偏差（RSD）≤3%为可接受限度
• 确认总混过程没有对颗粒造成破坏：总混前后 颗粒比例没有显著改变。
工艺验证关键点和方法
轧盖 灭菌 灯检 贴签 包装 成品 检验 无菌、内 毒素检验
工艺验证关键点和方法 --大容量注射剂
应特别注意关键用水点（洗瓶、洗塞、稀配）可 见异物的检测 配制
• 对配制灌的液位显示进行标定校验 • 确认搅拌时间和药液的均一性
• 测定不同搅拌时间药液的相对密度、 PH、含量
• 确认从配制到灭菌的时间
技术标准与工艺验证
技术标准的重要性
GMP文件的分类通常为技术标准、管理标准、 工作标准、记录。
管理标准、工作标准是技术标准得以贯彻实 施的保证。从这个意义上讲技术标准对药品 生产是至关重要的。
技术标准先行。我国推行标准化法时曾提出 了技术标准先行的观点。
由此说来技术标准是十分重要的。
外包装
三十万级洁净区
入
库
工艺验证关键点和方法
原辅料处理—粉碎过筛
• 控制细度：测定不能通过规定筛目的残渣重量
--片剂
制粒干燥
• 确认干燥时间：不同干燥时间颗粒含水量的测定 • 确认制粒工艺参数：粉体学分析和含量测定 • 粒度分析、颗粒比例 • 休止角测定 • 堆密度、松密度测定
• 含量测定
工艺验证－－模拟性生产及试生产性验证的
主要目标是验证与生产质量相关的各种规程
的适用性和可靠性。具体地说就是要验证产
品工艺规程和各工序岗位SOP的适用性、有效 性，证明工艺的可靠性和重现性，证实某一 工艺过程确实能稳定地生产出符合预定规格
工艺规程与产品工艺验证
实 施 GMP 的 六步循环 ： 在中试优化工艺基础上 编制工艺规程是设计 / 再验证 立标的过程；工艺验证 则是验证的过程；通过 验证对工艺规程修订完 监控 善，批准实施是定标的 过程；生产中要严格执 行确定的标准；监控时 也要以确定的标准为依 据；生产一段时间或发 生变更时应进行再验证。
• 检测药液不同存放时间的性状、PH、微生物
除菌过滤系统的验证
• 完好性：过滤前后起泡点实验、保压实验 • 是否吸附：测定过滤前后的药液含量
工艺验证关键点和方法
--无菌制剂
洗瓶
• 可见异物 • 残留水滴
• PH
洗塞
• 检查可见异物
灌装
• 人手和洁净工作服的微生物 监测
工艺验证关键点和方法
验证总计划
--内容
项目或系统简介
• 验证对象：应进行验证的各个系统及每一系统中 的每个对象 • 验证遵循的规范、原理、原则、要求等 • 验证应达到的目标 • 验证方法及合格标准 • 验证的组织机构、人员的职责要求 • 验证实施的计划 • 其中一些内容可以综合列表体现 • 验证总计划应每年制定
• 制定时间进度时，要考虑好验证项目的先后次序，
• 技术标准文件的适用性
产品工艺验证内容
封面
• 验证项目名称
• 验证方案编定人
• 编定日期
• 验证小组分工及会签
• 批准人
• 批准日期
产品工艺验证内容
正文内容
• 简介：对待验证的对象进行描述。
• 目的：阐述工艺验证要达到的目的。如：工艺 规程、岗位标准操作规程、批记录的适用性； 关键工艺参数、收率与物料平衡的可控性与重 现性；中间产品与成品能够符合质量标准规定 等 • 范围：适用于xx产品的工艺验证
--片剂
压片
• 通过各相关指标的检测，显示生产出合格的 产品，从而证明工艺的科学性、可行性。 • 片剂的物理特性：外观、硬度、片重差异、
水分、脆碎度
• 片剂的化学特性：含量、含量均匀度 • 片剂的性能特性：崩解、溶出度
工艺验证关键点和方法
--片剂
包衣
• 外观
• 增重
• 水分
内包装
• 包装的严密性：渗漏试验
技术标准的内容
技术标准 • 工艺规程
• 质量标准
• 检验规程
工艺规程包含了质量标准的全部内容（原料、 辅料、包装材料、中间体、成品）。 工艺规程是最为重要的技术标准。
关于工艺规程
工艺规程是产品生产管理的主要文件 《药品生产质量管理规范》（1998版）第八
章第六十二条：“产品生产管理文件主要有
在此抛砖引玉，与同道交流。希望能够仁者见仁，
1．生产工艺规程、岗位操作法或标准操作规
程”。
关于工艺规程
工艺规程是基准性技术标准文件 工艺规程是经过验证，对产品的设计、生产、
包装、规格标准及质量控制进行全面描述的
基准性技术标准文件。
工艺规程是编制岗位标准操作规程、批生产
记录、生产指令、包装指令的重要依据。
工艺规程与产品工艺验证
验证是质量保证的一种手段，质量保证靠它 来实现对GMP的承诺。
结束语
GMP是不断发展完善的动态过程，验证工作 也需要深入和扩展。最初，是否进行验证是态度
问题；验证做得如何是水平问题。当前，随着
GMP的深入推行，验证工作是否全面、深入、严 谨，实际也是态度问题，是质量保证的意识问题。 通过各项审计工作的开展，尤其是工艺验证审计 的开展，必将大大推进制药企业的验证工作。谨
产品工艺验证内容
内容
• • • • 部门及人员职责 验证评价规则 工艺流程及说明 验证必备条件的说明
• 操作与检测（设计出关键工艺参数确认的特殊操 作及检验） • 操作记录、检验记录、批生产记录 • 分析、评价、结论 • 相关文件的修订与完善 • 验证报告
工艺验证关键点
工艺验证基于先进的制药科学、工程原理和 生产控制技术，通过测量、检验、控制、持
验证方案
指为实施验证而制定的一套包括待验证 科目（系统、设备或工艺）、目的、范围、 标准、步骤、记录、结果、评价及最终结论
在内的文件。
按照上述定义，产品工艺验证方案就应
是一套包含验证所有相关内容的完整文件。
产品工艺验证内容
工艺验证要点
• 工艺参数的可控性与重现性
• 收率与物料消耗的稳定性
• 中间产品与成品质量的确认
续的监测、评估和调节提供药品质量的有效
保证。 工艺验证关键点随着药品的性质（如：无菌 与非无菌；液体与固体）和工艺的复杂程度 而不同。
工艺验证关键点和方法
--片剂
片 剂 工 艺 流 程 图
原辅料外清 粉碎过筛 原辅料 称量配料
制
粒
纯化水
干
燥
整粒总混
压
片
内包材
包
衣
内包材外清
铝塑包装 一般生产区
外包材
设计/立标 验证 质 量
定标
生产
工艺验证的必要性
工艺验证是GMP的强制执行的法规要求。 生产工艺验证为可靠的生产合格的产品提供 科学保证。验证试验通过理性的试验和数据 评估完成，从工艺研发阶段开始，一直持续 到商业生产阶段。 商业销售开始之前，生产者对于商业产品工 艺应该有足够的数据支持被批准的产品销售。 验证批产品的生产显示出在正常的生产条件 和规定的操作参数范围，生产工艺能够生产
--大容量注射剂
注射用水制备 纯化水 胶塞 输液瓶 原辅料
大 容 量 注 射 剂 工 艺 流 程 图
饮用水粗洗
称量 浓配 活性碳
纯化水洗 注射用水洗
纯化水洗 注射用水洗
过滤 稀配 除菌过滤 灌装 盖塞 半成品检 验
表示非生产控制区 表示十万级生产区 表示万级生产区 表示局部百级生产区 表示质量监控点 表示注射用水 表示纯化水
工艺验证的必要性
在美国，如果一个企业的新药的验证活动被 发现有较多的不足，并且产品已经批量销售 出去，地方当局将要求纠正。 当验证有充分的不足或有证据表明产品不符 合质量标准，已销售出去的产品应当被收回， 当有充分的不足或数据表明工艺不能生产出 符合质量标准的产品时，将被执行禁令。
产品工艺验证内容
能直接解决验证的重要准备工作
可以使高层管理人员了解验证工作所需要的时间、 人力、物力、财力。了解验证工作进程
可以使全体验证机构成员清楚各自的任务和职责， 以便在统一认识的基础上更好地完成验证工作
药品生产企业的验证，工作量大、要求高、时间 紧，涉及到众多专业领域，还受到人员及资金的 制约。根据国内外企业的管理经验．企业要想顺