药学概论 第五章药物的研究与开发-临床前的药学研究

前者指未在国内外上市的新药，后者指已在国外上市但
国内未上市的原料药。
一、原料药的合成工艺研究 制备原料药是药物临床前研究的第一步，它为之后 的相关研究提供物质保证，一般过程分为6个阶段：
1.确定目标化合物 2.设计合成路线 3.制备目标化合物 4.结构确证
5.中试和工业化生产
6.工艺优化
目的：通过对拟研发的目标化合物进行文献调研，了解 和认识该化合物的国内外研究情况和知识产权状 况，设计或选择合理的制备路线。
WDI数据库中总结：Lipinski 5规则，五倍率规则 分子量＜500 氢键给体 （OH和NH）≤5 氢键受体＜10 CLogP ＜5.0 或（MLogP ＜ 4.15 ） 化合物 分子
化合物如果违背上述规则中的一条，类药性不佳，两 条或多条，就很难被生物体所吸收。
有一定数量的口服药物不符合这一规则，如抗生
是新药特性和质量的重要表征之一。 包括药物的外观、色泽、臭、味、结晶形状、粒度大 小、吸湿性、风化性、挥发性等。可通过表观观察和相应 的方法测定。
2.理化常数 药物的理化常数是判断药物真伪、纯度、质量的重 要依据之一。 一般固体药物需测定熔点、溶解度等，液体药物要 测定沸程、相对密度等。具有手性中心的药物，如系天 然物提取的单体或系合成拆分得的单一旋光物，应测定 比旋度并证明其光学纯度。
合成路线的一般选择原则有以下几点
1.路线应尽可能短且简单，总收率高，因为长而复杂的路
线往往给工艺控制带来麻烦且引入杂质的概率也相应增加
2.起始原料易得、价廉、质量可靠且有供应保障
3.应使用低毒性溶媒，溶媒残留往往影响原料药的安全性 4.为便于工艺放大，应尽量避免使用苛刻的反应条件及高 难度操作
5.三废少，易回收或处理，对环境污染少
上述各项理化常数可按药典规定的方法或有关物理
学方法应用该药的精制品进行测定。
新药的吸收系数应用５台不同型号的仪器测定，并
统计处理其结果，仪器及所用量具均应事先经过校正。
药物的溶解性能可以从亲水性和疏水性两方面来反
映。为了解药物亲水性和疏水性的程度，需要测定药物
在几种极性不同的溶剂中的溶解度，一般常用的溶剂有
第五章
药物的研究与开发-临床前的药学研究
学习要求：
1.掌握临床前药学研究的内容及其在药物研发中的地位
与作用； 2.熟悉临床前药学研究相关的职业发展；
3.了解药物化学、药剂学和药物分析等学科在临床前药
学研究中的作用；
4.了解临床前药学研究的基本要求。
药物研究与开发目的是在对药物基本性质、疗效
和安全性进行全面认识和评价的基础上，将候选化合
素、抗真菌药、维生素和强心苷类药物。
（二） Ghose法

CMC数据库中80%药物的理化性质具有以下特征

分子量在160～480之间，平均357 原子数在20 ～ 70之间，平均48 ALogP在-0.4 ～ 5.6之间，平均2.52 摩尔折射率在40 ～ 130之间，平均97



正态分布
1.性状
原料药是药物研发的起点，优质的原料药对于剂型筛
选、制剂工艺和包装材料选择等起着关键性的作用。
新药分类
中药与天然药物新药
化学药新药
新生物制品
原料药的临床前药学研究包括以下内容：
1.合成精制工艺考察
2.结构确证
3.杂质检查及限定
4.含量测定 5.稳定性考察 6.包装材料选择
化学原料药包括新的化学实体（NCE）及仿制药，
药学研究包括对原料药的合成路线及工艺的研究、
基本理化性质的认识、剂型的选择和依据、制剂处方组
成及工艺确定、原料药及制剂的质量要求及评价要点、 药物的稳定性研究以及药物包装材料的选择及依据等。
第一节 原料药物的临床前药学研究
原料药:
指用于生产各类制剂的原料药物，是制剂中的有效成
份。
原料药：
是指能提供给制剂学家（和制剂企业）做成不同剂型 药物的“原料”（固体或液体），实际上是最重要的真正 的药物，但它不能直接用于临床。
水、乙醇、乙醚、氯仿、甘油、无机酸和碱等。
3.油水分配系数 油水分配系数是指当药物在水相和油相（非水相）达
平衡时，药物在非水相中的浓度和在水相中的浓度之比。
药物在体内的溶解、吸收、分布、转运与药物的水溶
性和脂溶性Βιβλιοθήκη Baidu关。也即和油水分配系数有关。
药物要有适当的脂溶性，才能扩散并透过生物膜，而
水溶性才有利于药物在体液内转运，达到作用部位与受体
收光谱（UV），红外吸收光谱（IR），核磁共振谱
（NMR），和质谱（MS）；
对于新产品的中间体，还需鉴定其结构，这将有助于
认知该化合物的特性、判断工艺的可行性和对终产品的结
构确证。
三、原料药的理化性质研究 药物的物理化学性质范围较广，对新药研究可以从 两方面考虑。
一是它的属性部分，如药物的物理性状及有关的理
化常数，可用以鉴别该化合物或检查它的纯杂程度。二
是生物学性质，可能影响药物作用的有关性质，如油水
分分配系数，解离度等。
药物的化学结构决定药物的理化性质，而理化性质 影响药物在体内的吸收、分布、排泄以及其他的代谢过 程，是药物具有生理活性的重要因素。
为了具有较好的生物吸收率，药物分子必须能够穿 透生物细胞膜。因此，分子是否具有良好的膜渗透性可 以用来过滤那些不合适的分子。 Rule-of-five是一个被广泛认识和接受的过滤方法。
结合，从而产生药物效应，所以药物需要有适当的油水分
配系数。 药物定量构效关系研究中经常广泛使用的系数之一是 分配系数。
物或天然物质应用于疾病的预防或治疗。 根据药物研究开发的进程，可以将药物研究与开 发分为临床前研究与临床研究两个阶段。
前者是指药物进入临床试验之前全部研究工作的总
称，而后者是指药物在临床试验中完成的研究工作。
新药临床前研究主要包括药学研究、药理毒理研究、
临床研究计划制定及对研究结果进行综合评价等内容。
原料药的结构确证研究创新药物，无论是人工合成 品，从天然物中分离出的有效单体，半合成品，和经发 酵产生的纯化学物质，都应测定其化学结构。 化学结构是新药研究最关键和最基本的资料。没有 确切的化学结构，新药评价就成为无的放矢，特别是药
学评价，如分析、鉴别、纯度等有关新药质量的研究更
难以进行。
测定化学结构一般采用的方法有： 元素分析；官能团分析；光谱分析，包括：紫外吸