中枢性镇痛药

哌 替 啶
O O
N
N
O
美 沙 酮
20
4 构效关系
中枢性镇痛药的结构特征
–有平坦的芳环 –有碱性中心，且与平坦芳环结构在同一平面上 –有哌啶类的空间结构，且烃基突出于平面的前方 。
N
吗 啡
HO O OH
哌 替 啶
O O
N
N
O
美 沙 酮
21
4 构效关系
构效关系
酚羟基被醚化、酰化， 活性及成瘾性均下降， 酚羟基为必需基团
3.2 美沙酮
– 开链化合物，与Morphine的哌啶环(D)相似构象 – 阿片 受体激动剂，镇痛活性与Morphine相当 – 耐受性、成瘾性发生较慢，戒断症状轻 – 用作戒毒药
D N
N
A HO O OH
O
吗啡
美沙酮
19
4 构效关系
镇痛药的构象
N
吗 啡
喷 他 佐 辛
HO
N
HO O OH
第五节
中枢性镇痛药
Analgesics
1
疼痛
剧烈疼痛
–使病人感觉痛苦
危及生命
–血压降低 –呼吸衰竭 –甚至导致休克
2
比较:解热镇痛药与中枢镇痛药
作用部位
作用靶点
外周
环氧合酶
中枢
阿片受体
–解热镇痛药不能代替吗啡类使用，它只对慢性钝 痛有良好的作用
牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛
15
2. 吗啡衍生物
2.1 可待因
– 体内镇痛活性为Morphine的20%，体外活性仅 0.1%
– 镇痛药和镇咳药，适用于中度疼痛，作为中枢麻 醉性镇咳药，临床上最有效的镇咳药之一 – 有轻度成瘾性
N
N
HO
O
OH
CH3O
O
OH
16
吗啡
可待因Байду номын сангаас
2. 吗啡衍生物
2.2 纳洛酮
–阿片受体拮抗剂，拮抗强度为 > > –用作吗啡类药物过量时解毒剂 –Morphine受体研究的重要工具药物
N
N OH
HO
O
OH
HO
O
O
17
吗啡
纳洛酮
3.全合成镇痛药
3.1 哌替啶
– 相当于Morphine A、D环类似物 – 阿片 受体激动剂，镇痛活性为Morphine的1/10 – 起效快，作用时间短 – 口服效果较Morphine好
D N
N
A HO O OH
O O
吗啡
哌替啶
18
3.全合成镇痛药
HO
OH
11
1.2 理化性质
反应性：
– 酸性条件加热，经分子重排可生成阿扑吗啡
HO HO+ HO H N HO HO HO HO -H2O HO H N 阿朴吗啡
+
HO HO H N HO - H+ HO N HO H N
HO HO N 阿朴吗啡 HNO3
O O N H
红色
12
1.3 体内过程
–无成瘾性
3
中枢性镇痛药
对痛觉中枢有选择性抑制作用，使疼痛减轻 或消除的药物
–不影响 –不干扰 意识，触觉及听觉等 神经冲动的传导
大多为麻醉性镇痛药
–连续使用后易产生身体依赖性、成瘾癖 –联合国国际麻醉药品管理局列为管制药物
吗啡、可卡因、大麻…
4
作用分类
阿片受体激动剂 阿片受体部分激动剂
1 12 11 8 14 15 10 9 16
RO
双键可被还原，活 性及成瘾性均增加
R1O
3 4
2
O 7
羟基被烃基化、酯化、 氧化成酮或去除，活性 及成瘾性均增加
6
5
13
H N R2
N为镇痛活性的关键， 可被不同取代基取代， 可从激动剂转为拮抗剂
22
5 发展方向
寻找高效、低毒、非成瘾性的镇痛药
–混合型激动-拮抗剂 –具有拮抗-激动双重作用的药物也称为拮抗性镇 痛药
阿片受体拮抗剂
–拮抗剂可以逆转阿片样激动剂的药理作用。
5
来源分类
吗啡类生物碱
–吗啡，可待因，蒂巴因，罂粟碱等
N
半合成吗啡衍生物
–海洛因，二氢埃托啡，纳洛酮
HO
O
OH
吗啡
N OH
全合成镇痛药
–芬太尼，哌替啶，美沙酮
HO O
O
纳洛酮 哌替啶
6
1. 吗啡
Morphine 17-甲基-4, 5-环氧-7, 8-二脱氢 吗啡喃 -3, 6-二醇盐酸盐 三水合物
16 1 3 HO 10 11 12 4 15 13 O 5 6 17 N 9 14
7
8 . HCl . 3H2O
OH
7
1.1 来源
罂粟科（papaveraccae）植物罂粟
9
1 3 HO
. HCl . 3H2O
1.2 理化性质
酸碱性：morphine为两性物质
– 叔氮原子呈弱碱性
pKa (HB+) 8.0 能与酸生成稳定的盐，如盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐 等
– 3-位酚羟基显弱酸性
pKa 9.9 可与NaOH等成盐溶解
HO O
N
OH
10
1.2 理化性质
– 20%为游离型主要经肾脏排出
14
1.4 作用机制
临床用途
–镇痛、镇咳和镇静作用，用于抑制剧烈疼痛
作用机制
–七十年代证实各种镇痛药通过作用于脑中的阿片 受体发挥 –阿片受体分为、、和σ四种 –不同受体兴奋产生各自的生物效应
Morphine是、、三种受体的激动剂
–作用强度： > >
吸收
– MW 285，logP 0.73，首过效应显著，生物利用 度低，故常皮下和肌肉注射
分布
– tPSA 52.93，易于透过血脑屏障。
N
HO
O
OH
13
1.3 体内过程
代谢
– 60～70%的morphine在肝脏与葡萄糖醛酸结合
– 1%脱甲基生成去甲基吗啡，其活性低、毒性大
排泄：
– 未成熟果的浆汁 晒干成鸦片
鸦片中至少含有25种生物碱
– Morphine含量最高（10％），是主要镇痛成分
罂粟壳
8
1.2 理化性质
旋光性
– 五个手性碳，有旋光性 – 天然吗啡为左旋体，[]D20 -110°～-115 – 右旋体无效
17 16 N 10 9 11 8 15 14 12 7 13 4 O 5 6 OH
稳定性
– 3-位酚羟基在水溶液中受光催化易被空气中的氧 氧化变色；N原子氧化 – 中性和碱性条件下极易被氧化 – 吗啡注射液，pH=3-5，充入氮气，加焦亚硫酸 钠、亚硫酸氢钠等抗氧化剂
N [O] O 吗啡 HO O OH HO 伪吗啡 O OH HO O N-氧化吗啡 OH N N O N +
– 寻找专属性的 κ 受体激动剂，有可能发现高效、 低毒的非成瘾性镇痛药 – 受体有两种亚型，1受体为纯镇痛受体，2受 体与一些副作用有关，寻找专属性的1受体激动 剂，有可能发现高效非成瘾性的镇痛药 –谷氨酸受体、乙酰胆碱受体、神经肽受体等作镇 痛药靶点，可望新型无成瘾性的镇痛药
23