药物化学 第九章 化学治疗药 第五节 抗病毒药物

2．HIV蛋白酶抑制剂（HIV protease inhibitors）
沙奎那韦 saquinavir
茚地那韦 indinavir
利托那韦 ritonavir
洛匹那韦 lopinavir
2．流感病毒神经氨酸酶抑制剂
神经氨酸（唾液酸）
神经氨酸酶能促进新生病 毒从宿主细胞的唾液酸残 基释放，并加速病毒传染
其它宿主细胞。
利用计算机辅助设计的药物
2．流感病毒神经氨酸酶抑制剂
DANA
扎那米韦 zanamivir
奥司他韦 oseltamivir
磷酸奥司他韦 oseltamivir phosphate
合成HIV的DNA逆转录酶底物脱氧核苷酸的类似物，在体内转 化成活性的三磷酸核苷衍生物，与天然的三磷酸脱氧核苷竞争 性与HIV逆转录酶（RT）结合，抑制RT的作用，阻碍前病毒的 合成 。
核苷类
1964年齐多夫定（zidovudine）作为一个抗癌药物首次被合成，后 来被证明具有抗鼠逆转录酶活性。1972年被用于抑制单纯疱疹病毒复 制的研究。1984年发现其对人免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）有抑制作用。1987年被批准作为第一个抗 艾滋病病毒药物上市。
西多福韦 cidofovir
阿德福韦 adefovir
第五节 抗病毒药物 antiviral agents
1．核苷类典型药物
阿昔洛韦 aciclovir
化学名：9-（2-羟乙氧基甲基）鸟嘌呤 2-amino-1，9-dihydro-9-[（2-hydroxyethoxy） methyl]-6H-purin-
amantadine在临床上能有效预防和治疗所有A型 流感毒株，尤其是亚洲流感病毒A2型毒株，一旦给予 amantadine，在48h内对由A型流感病毒引起的呼 吸道感染疾病有效，而对B型流感病毒引起的呼吸道 感染则无效。该药口服可很好地吸收，此药在胃功能
正常患者体内t1/2为15～20h。
一、抑制病毒复制初始时期的药物
近年用于甲肝、乙肝 英国、瑞士等国已批准作为艾滋病预防
用药
三、抗艾滋病药物（了解）
获得性免疫缺陷综合征又称艾滋病 （AIDS），是一种被称为人类免疫 缺陷病毒（HIV）感染所引起的。 当HIV进入宿主细胞后，逆转录酶 就会利用病毒的RNA合成DNA，所 合成的DNA模板通过整合酶的作用 装配到宿主基因中去。
HIV蛋白酶是HIV基因产生的一种极其特异的酶，属天冬氨酸蛋白酶 类。其作用是将gag基因和gag-pol基因表达产生的多聚蛋白裂解，变成 各种有活性的病毒结构和酶。此过程在HIV病毒的成熟和复制过程中起到 非常关键的作用。研究结果表明抑制该酶的活性会产生无感染能力的未 成熟的子代病毒，从而阻止病毒进一步感染的进行。
核苷类
拉米夫定（lamivudine，3TC）是zalcitabine糖环上3′位的— CH2—被电子等排体—S—取代得到的硫代胞苷化合物。有β-D（+）及β-L-（－）两种异构体，都具有较强的抗HIV-1的作用。 但其β-L-（－）的异构体对胞苷-脱氧胞苷脱氨酶的脱氨基作用有 拮抗作用。其作用机制和zidovudine相似。
起各种疾病 被感染宿主能否存活，主要看宿主细胞
对病毒的免疫反应、感染程度及病毒类 型
机体的免疫反应
对病毒的特异性免疫反应主要靠B细胞和部 分免疫球蛋白
在产生免疫反应过程中，病毒对抗病毒药物 最为敏感
理想的抗病毒药物
能有效干扰病毒的复制 又不影响正常细胞的代谢 至今还没有一个抗病毒药物能达到此目
HIV蛋白酶为含有99个氨基酸残基的同质二聚体，其中Asp25和 Asp25’的羧基参与底物蛋白肽键的裂解过程。在催化过程中，作为底 物的多聚蛋白与蛋白酶的Gly27和Gly27’的羰基形成一对氢键，Ile50 和Ile50’与水分子的氧原子形成氢键，水分子的两个氢原子与底物的羰 基形成另一对氢键。当酶的底物肽键被水解时，被剪切的酰胺的羰基 由sp2杂化的平面转变成偕二醇的sp3四面体构型的过渡态，而形成的 偕二醇的羟基与Asp25和Asp25’形成一对氢键。
化学名：（3R，4R，5S）-4-（乙酰氨基）-5-氨基-3-（1-乙基丙氧基）-1环己烯-1-羧酸乙酯磷酸盐 （3R，4R，5S）-4-（acetylamino）-5-amino-3-（1-ethylpropoxy）-1cyclohexene-1-carboxylic acid ethyl ester phosphate
1．逆转录酶抑制剂（inhibitors of reverse transcriptase）
逆转录酶是艾滋病病毒复制过程中的一个重要酶，在正常情 况下，人类细胞中无此酶存在，而在动物的研究过程中发现 对该酶具有抑制作用的抑制剂，从而使研究以逆转录酶为作 用靶的抗艾滋病药物成为可能。
（1）核苷类：核苷类逆转录酶抑制剂
6-one
2、非核苷类（典型药物利巴韦林）
利巴韦林 ribavirin
化学名：1-环丙基1-D-呋喃核糖基-1H-1，2，4-三氮唑-3-羧酰胺 1-D-ribofuranosyl-1H-1，2，4-triazole-3-carboxamide
利巴韦林应用
对病毒性上呼吸道感染、乙型脑炎、腮 腺炎、带状疱疹，病毒性肺炎和流行性 出血热有特效
第五节 抗病毒药 Antiviral Agents
病毒感染性疾病
病毒性疾病占传染病的60～65％ 如：流感、麻疹、腮腺炎、肝炎、脊髓
灰质炎、流行性出血热、疱疹病毒、 aids、sars、甲型H1N1流感病毒等等
病毒感染特点
无自身代谢系统 宿主代谢系统进行复制和增殖 在宿主内被激活后即产生细胞毒性或引
二、干扰病毒核酸复制的药物
这类药物主要是通过选择性地抑制病毒的转录酶或其他重要酶，如激酶、 聚合酶，从而阻断病毒特有的RNA和DNA的合成。
1．核苷类 核苷类抗病毒药物的作用是基于代谢拮抗的原理，主要有嘧啶核苷类 化合物和嘌呤核苷类化合物
阿糖腺苷
啊拉伯糖次黄嘌呤
1、核苷类
地昔洛韦
阿昔洛韦
伐昔洛韦
核苷类
扎西他滨（zalcitabine，ddC）作用机制 zidovudine相同，在细胞内转化为有活性的三磷酸代 谢物，从而竞争性抑制逆转录酶活性，并可能中止病 毒DNA的延长。其主要副作用是周围神经病变。
非核苷类
依法韦仑 efavirenz
奈韦拉平 neviБайду номын сангаасapine
地拉韦啶 delavirdine
的，很多抗病毒药物达到治疗剂量时对 人体亦产生毒性 现还没有能真正完全治愈病毒感染的药 物
抗病毒药种类
1
抑制病毒复制初始时期的药物
2
影响病毒核酸复制的药物
3
影响核糖体转录的药物
抗病毒药种类（旧的分类方法）
核苷类 三环胺类 多肽类
一、抑制病毒复制初始时期的药物
1．金刚烷胺类 金刚 烷胺、金刚胺乙胺）
地拉韦啶（delavirdine）为抑制HIV-1逆转录酶的非核苷类似物，直接 与逆转录酶结合，抑制RNA和DNA依赖性的DNA多聚酶的活性，不会 与引物或脱氧核苷三磷酸酯等模板竞争结合。HIV-2逆转录酶和人体本 身细胞的DNA多聚酶α、γ、δ不被本品所抑制。
2．HIV蛋白酶抑制剂（HIV protease inhibitors）