浅析中药靶向制剂

浅析中药靶向制剂

摘要

药物剂型是药物存在和引入机体的形式，良好的剂型能最大限度地发挥药物疗效,尽量地减少毒副作用,便于生产、服用、携带等,而目前癌症仍是严重威胁人类生命的无法攻克的疾病，中药对治疗癌症等疑难病具有较大的优势，但由于制剂工艺落后、质量不稳定等原因难以走向世界。靶向制剂能使药物浓集定位于病变组织、器官、细胞或细胞内结构,且疗效高、毒副作用小的新型给药系统,被认为是抗癌药的适宜剂型，它不仅是抗癌药物的首选剂型,而且是具有临床应用价值的新剂型。靶向制剂作为一种中药新剂型，将会以燎原之势在中药制剂中迅猛发展。

关键词：中药；靶向制剂；微囊；微球；脂质体；乳剂

近年来，药物剂型越来越受到关注，特别是中药的剂型，怎样能达到更好的给药效果，药物吸收等都成为大家研究的热点，靶向给药作为一种新的给药途径更是备受关注，靶向制剂的概念是Ehrlichp在1906 年提出的。靶向制剂( targeting drug system, TDS)亦称靶向给药系统( targeted drug de livery system, TDD ),系指载体将药物通过局部给药或全身血液循环而有选择性地定位于靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内结构的给药系统[1], 使靶区药物浓度高于其他正常组织, 达到提高疗效、降低全身不良反应的给药系统。

1、靶向制剂的分类

靶向制剂按作用方式的不同, 可以分为: 被动靶向制剂( passive targeting preparation),其中包括脂质体、乳剂、微球、纳米囊、纳米粒; 主动靶向制剂( active preparation ), 包括经修饰的载体药物、配体- 受体系统、免疫微粒、前体药物等; 物理化学靶向制剂( physical and chemical targeting preparation ), 包括磁感应制剂、pH 敏感制剂、热敏感制剂、栓塞药物等;结肠给药系统;皮肤给药系统;眼给药系统等[2]。另外按作用途径的不同可以分为:口腔给药系统、直肠给药系统、鼻腔给药系统和结肠给药系统、皮肤给药系统及眼给药系统等。按靶向部位的不同可以分为肝靶向制剂、肺靶向制剂等。

2、中药靶向制剂的作用机制及优势

2.1、作用机制

靶向制剂的作用机制是将药物包裹或嵌入液品、液膜、脂质、类脂蛋白以及生物降解高分子物质中, 制成微粒、复合型乳剂、脂质体等各种类型的胶体或混悬系统,通过多种给药方式, 这些微粒选择性的聚积于肝、脾、淋巴等部位释放而发挥疗效。而口服结肠靶向释药系统( OCDDS) 是通过适当的方法, 使药物经口服后避免在胃、十二指肠、空肠和回肠前端释放, 而是运送至回盲肠后释放并

发挥局部或全身疗效的一种新型给药系统。

2.2、优势

靶向制剂与普通制剂和缓控释制剂相比，具有以下优势: 提高药物对靶组织的指向性，药物集中于靶区; 减少用药剂量; 提高疗效; 降低药物对于正常细胞的毒性。靶向制剂的释药特点: 靶向制剂经给药途径进入体内后，大多数迅速到达靶区，在到达靶区前尽可能少的释放药物，到达靶区后迅速释放药物，以达到有效药物浓度。同时，其释放药物尽可能平衡而持久[3]。具体说来，如脂质体( Liposome)，它是指将药物包封于类脂质双分子层形成的薄膜中间所制成的超微型球状体。因以磷脂、胆固醇等类脂质为膜材, 具有类细胞膜结构, 故能作为药物的载体, 并能被单核吞噬细胞系统吞噬, 增加药物对淋巴组织的指向性和靶组织的滞留性。毫微粒( Nanoparticles) 、毫微球( Microspheres) 则是利用天然高分子物质如脂蛋白、白蛋白、糖蛋白及纤维素等制成的包囊药物的微粒。毫微粒作为药物载体具有许多优点, 现已成为药剂学界研究的前沿热点之一。

总而言之，中药靶向制剂可以提高药物的溶出度和稳定性, 增加药物对靶区的指向性, 降低对正常细胞的毒性, 使药物具有药理活性的专一性, 减少剂量, 提高药物的生物利用度, 适于临床运用。

3、中药靶向制剂的研究概况

中药靶向制剂是一类将中药经提取分离，得到有效部位或单体，采用不同的载体制成的制剂，能直接定位于靶区(靶器官、靶组织、靶细胞），使靶区药物浓度高于其它正常组织，从而提供疗效，降低全身毒副作用，以这种方法制成的制剂称为中药靶向制剂[4]。近年来，中药靶向制剂在脂质体、微球、纳米粒、药质体、磁性药物制剂、靶向给药乳剂、前药、单克隆抗体等研究方面都有比较大的进展。

3.1、中药微囊

微囊是将细小的药物微粒或液滴外包薄衣层而成的一种密封的囊状粒子，直径为几微米到几百微米之间，由囊心药物与包囊材料组成。可以做成如片剂、胶囊剂、混悬剂、注射剂等剂型。目前，微囊制剂有天门冬酰胺微囊，驱涤虫药及鹤草酚微囊等，我国研制的中药挥发油类微囊已有十余种，如可提高稳定性的芥油微囊和茶多酚聚乳酸缓释微囊，掩盖不良臭味的蒜素微囊等[5]。其主要应用在于动脉栓塞化疗中，是目前非手术治疗最有效的方法之一，它可用于治疗肝癌、肾癌、肺癌、乳腺癌、子宫颈癌、膀胱癌等。

3.2、中药微球

微球是指将药物分子溶解或分散在辅料中形成的微小球状实体, 多用生物降解材料为载体[6]。靶向微球可分为三类[7]。

第一类，普通注射微球: 这类微球经静脉或腹腔注射后, 粒径为0. 1～0. 2

微米的微球被巨噬细胞吞噬而过肝、脾等器官，粒径为7～12微米可被肺机械摄取,如盐酯川芎嗪( Loqustrazinehydeochloride , LTH) 肺靶向微球,通过药动学研究，我们得出：小鼠静注微球后20min, 在肺内的相对分布百分率明显高于其它组织与血液,与溶液对照组相比,提高近6倍[8]。这就说明，微球能在靶向部位更好的分布，进而使药物更好地被吸收。

第二类，栓塞性微球: 其目的是阻断靶区的血供应和营养, 栓塞制剂含有抗肿瘤药物, 则具有栓塞和靶向化疗的双向作用,将中药复方提取浓缩精制成25～100m 的栓塞微球, 动物实验表明具有明显的肿瘤抑制和杀伤作用, 并可通过机械栓塞肿瘤末稍血管, 阻断破坏供血而抗肿瘤[9]。

第三类，磁性微球：磁性微球制剂是将抗癌药物与磁性物质包封于高分子骨架材料中制备而成, 在外加磁场的作用下, 浓集滞留于耙区的肿瘤组织内, 缓慢释放药物, 达到提高疗效、减少用药时间和降低毒副作用的目的。最新以高分子生物降解聚碳酸酯(poly( DTCco-TMC) 90∶10)为载体, 制备出一种新型的含肿瘤坏死因子(INF)并具有强烈磁性的应的聚碳酸酯磁性微球[10]。这种微球的机制是药物和磁性材料配制在药物载体系统中, 在足够的外加磁场作用下, 选择性的注入血管, 到达特定的靶区, 药物以受控方式从载体中释放而对正常组织无太大的影响。

3.3、纳米粒

纳米粒(aaaoparticles，NP）是直径在10-500nm之间的固状胶态粒子，活性成分( 药物、基因等）通过溶解、包裹作用位于粒子内部，或通过吸附、耦合作用位于粒子表面[11]。。何军等[12]采用冷却- 匀质法制备了平均粒径为170nm 的水飞蓟素固体脂质纳米粒(SM-SLN）, 用其给小鼠灌胃后, 采用高效液相法测定小鼠血浆和各脏器中的药物浓度, 结果表明，SM-SLN 具有良好的肝靶向性, SLN 可以作为治疗肝脏疾病药物的良好肝靶向载体。

3.4、脂质体

脂质体(Liposome)是指将药物包封于类脂质双分子层形成的薄膜中间所制成的超微型球状体。靶向脂质体可分为长循环脂质体、免疫脂质体、配体修饰脂质体等，近年来对脂质体的研究越来越深入，但是有关靶向阳离子脂质体的研究还很少，相信这将是未来一个很好的发展方向。

前体脂质体也是几年来的热门研究对象，它是将脂质体膜材和药物的混合溶液在减压搅拌下逐步分布到一种可溶性固体载体表面, 形成可自由流动的粉体状制剂。仝新勇[13]等给SD 大鼠尾静脉注射紫杉醇自组装前体脂质体( PSAP)及紫杉醇, 研究两者的体内分布情况, 实验结果表明PSAP可提高紫杉醇在肝、脾、卵巢、子宫的药物分布。

脂质体是目前研究最多的靶向给药载体。在中药领域主要是在以下三个方面