短期亚慢性和慢性毒性
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K是指多次接触达到预期效应的累计剂量与一次 接触能出现相同效应剂量的比值。
K=ED50（n）/ED50(1) 如果以动物死亡一半为效应指标，则
K=LD50（n）/LD50(1)
短期亚慢性和慢性毒性
11
K值越小：表示化学物的蓄积性越大
K<1
实验内完全蓄积或每次
染毒后毒效应叠加
蓄积极限值＝1.44×t1/2×每日接触量
短期亚慢性和慢性毒性
21
（二） 基本概念
短期亚慢性和慢性毒性
22
1. 短期重复剂量毒性 指实验动物或人连续接触外源化学物14-30
天所产生的中毒效应。
短期亚慢性和慢性毒性
23
2.亚慢性毒性（subchronic toxicity ）：
是指人或实验动物连续较长期接触某一外源化学毒物所 出现的中毒效应。
（4）若1/20 性。
LD50剂量组有死亡，且有剂量反应关系，则为强蓄积
短期亚慢性和慢性毒性
18
1.4 局限性
1.对于具有免疫毒性的物质不适用 2.不能判断化学毒物的蓄积是物质蓄积或功能蓄 积 3.蓄积系数法，以死亡为指标，用LD50表示生物 效应，有急性试验的局限性，可能漏检某些指标。
短期亚慢性和慢性毒性
一般2年
慢性毒性试验：在受试动物生命的大部分或终生， 连续长期给予低剂量的受试物，观察有无引起有害作用 的试验过程。
短期亚慢性和慢性毒性
15
常用大鼠或小鼠
染毒途径多用灌胃或者腹腔注射
短期亚慢性和慢性毒性
16
B 剂量递增法
动物及分组：常用大或小鼠，40（或更多）分染毒组和对 照组，每组至少20只，雌雄各半。
终止时间：试验组累计发生一半动物死亡。在第21天也可结 束，因累计剂量已达5.26 LD50。
短期亚慢性和慢性毒性
学分析方法能测得机体内或某些器官组织内存 在该化合物的原型或其代谢产物。
短期亚慢性和慢性毒性
7
3.2 功能蓄积（functional accumulation）：
化学毒物反复多次染毒实验动物后，机体内虽不能 检出化学毒物，然而机体可以出现慢性中毒现象。
注：功能蓄积是损害效应累计的结果。也可能是由于存留
19
2、生物半减期法
是利用毒物动力学原理阐明化学毒物在机体内的 蓄积作用特征。
原理：机体内蓄积的速度和量与单位时间内吸收 该物质的速度和量，以及清除的速度和量有关。
t1/2反映物质从机体内清除速度的参数，理论上， 在等间距离接触下，6个生物半减期即可达极限值 98.4%。
短期亚慢性和慢性毒性
20
t1/2越大，在机体内蓄积的可能性越大 t1/2越小，到达极限的时间越短
1、蓄积系数法（accumulation coefficient）
2、生物半减期法（biological half-life, t1/2）
短期亚慢性和慢性毒性
10
1 蓄积系数法
1.1 蓄积系数法：以生物效应为指标，用经验系 数（K）评价蓄积作用的方法，即将多次染毒与一次 染毒所产生的毒性效应（或死亡）进行比较
的化学毒物或代谢物数量极微，目前技术方法尚不能检出的一种 物质蓄积，或者物质蓄积与功能蓄积兼而有之
短期亚慢性和慢性毒性
8
（二）蓄积作用的意义
毒理学中，评价化学毒物有无蓄积作用， 有助于：
1.化学毒物是否引起潜在的慢性毒性依据 2.制定卫生限量标准时选择安全系数的一 种依据
短期亚慢性和慢性毒性
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（三）蓄积作用的研究方法
K>=5 化合物蓄积性弱
短期亚慢性和慢性毒性
12
蓄积系数分级标准
蓄积系数（K） <1 1～ 3～ 5～
蓄积毒级分级 高度蓄积 明显蓄积 中等蓄积 轻度蓄积
短期亚慢性和慢性毒性
13
1.2 蓄积系数法常用试验方案
A 固定剂量法 B 剂量递增法 C 剂量固定的20天蓄积法
短期亚慢性和慢性毒性
14
A 固定剂量法
4
2.储存库（depot）： 化学毒物容易蓄积的组织和器官称为储存库。机
体常见的储存库有血浆蛋白、脂肪组织、肝脏、肾脏、 骨骼等。
如骨骼为铅的储存库。
蓄积形式:
原形 代谢产物 结合形式
短期亚慢性和慢性毒性
5
3.蓄积的分类：
物质蓄积 功能蓄积
短期亚慢性和慢性毒性
6
3.1 物质蓄积（material accumulation）： 化学毒物反复多次染毒实验动物后，用化
一般在相当于1/10左右生命时间（寿命）内
亚慢性毒性试验： 指在实验动物的1/10左右（如大鼠 3个月）的生命时间
内，反复多次给予低剂量化学毒物，观察试验动物有无引起 有害作用的试验过程。
短期亚慢性和慢性毒性
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3. 慢性毒性（chronic toxicity）：是指人或实 验动物长期（甚至终生）反复接触低剂量的化学毒物所 产生的毒性效应。
短期、亚慢性和慢性毒性作用
短期亚慢性和慢性毒性
1
一、概 述
急性毒性试验的局限性： 1.外源性化学物在长期重复染毒时可产生与急性
毒性试验完全不同的毒作用。如：苯 2.动物的衰老可影响毒作用的性质和程度 3.许多重要疾病均与年龄增长有关
短期亚慢性和慢性毒性
2
分类 1. 重复剂量毒性作用（短期） 2. 亚慢性毒性作用 3. 慢性毒性作用
短期亚慢性和慢性毒性
3
（一）蓄积作用
1.蓄积作用(accumulation)： 当外源化学物连续地、反复地进入机体，而且吸
收速度（或总量）超过代谢转化和排泄的速度（或总
量）时，化学毒物或其代谢物在机体内逐渐增加并贮
留，这种现象为化学毒物的蓄积作用。 蓄积作用是发生亚慢性、慢性毒作用的前提
短期亚慢性和慢性毒性
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C 剂量递增20天法：
组动，物每分组组10：只1，/2雌0雄LD各50半、。1/10LD50、1/5 LD50、1/2LD50和对照组5个
每日染毒一次，连续20天
评定标准：
（1）各剂量组均无死亡，蓄积性不明显；
（2）仅1/2 LD50剂量组有死亡，其他组无死亡，则为弱蓄积性； 系（，3则）为若中1/等20蓄L积D5性0剂；量组无死亡，其他各组间死亡数有剂量反应关
在事先求出毒物的LD50的前提下，选取相同条件的40只（或更多） 动物，随即分为2组：实验组和对照组。每组至少20只，雌雄各半。
在1/20～1/5LD50 之间选择一个固定剂量，每日固定剂量、定时和 相同途径染毒
试验组累计发生一半动物死亡。如接触剂量已累计达5个LD50，也 可终止。
实验期限最短为25天（1/5LD50），最长100天（1/20LD50）
K=ED50（n）/ED50(1) 如果以动物死亡一半为效应指标，则
K=LD50（n）/LD50(1)
短期亚慢性和慢性毒性
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K值越小：表示化学物的蓄积性越大
K<1
实验内完全蓄积或每次
染毒后毒效应叠加
蓄积极限值＝1.44×t1/2×每日接触量
短期亚慢性和慢性毒性
21
（二） 基本概念
短期亚慢性和慢性毒性
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1. 短期重复剂量毒性 指实验动物或人连续接触外源化学物14-30
天所产生的中毒效应。
短期亚慢性和慢性毒性
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2.亚慢性毒性（subchronic toxicity ）：
是指人或实验动物连续较长期接触某一外源化学毒物所 出现的中毒效应。
（4）若1/20 性。
LD50剂量组有死亡，且有剂量反应关系，则为强蓄积
短期亚慢性和慢性毒性
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1.4 局限性
1.对于具有免疫毒性的物质不适用 2.不能判断化学毒物的蓄积是物质蓄积或功能蓄 积 3.蓄积系数法，以死亡为指标，用LD50表示生物 效应，有急性试验的局限性，可能漏检某些指标。
短期亚慢性和慢性毒性
一般2年
慢性毒性试验：在受试动物生命的大部分或终生， 连续长期给予低剂量的受试物，观察有无引起有害作用 的试验过程。
短期亚慢性和慢性毒性
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常用大鼠或小鼠
染毒途径多用灌胃或者腹腔注射
短期亚慢性和慢性毒性
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B 剂量递增法
动物及分组：常用大或小鼠，40（或更多）分染毒组和对 照组，每组至少20只，雌雄各半。
终止时间：试验组累计发生一半动物死亡。在第21天也可结 束，因累计剂量已达5.26 LD50。
短期亚慢性和慢性毒性
学分析方法能测得机体内或某些器官组织内存 在该化合物的原型或其代谢产物。
短期亚慢性和慢性毒性
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3.2 功能蓄积（functional accumulation）：
化学毒物反复多次染毒实验动物后，机体内虽不能 检出化学毒物，然而机体可以出现慢性中毒现象。
注：功能蓄积是损害效应累计的结果。也可能是由于存留
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2、生物半减期法
是利用毒物动力学原理阐明化学毒物在机体内的 蓄积作用特征。
原理：机体内蓄积的速度和量与单位时间内吸收 该物质的速度和量，以及清除的速度和量有关。
t1/2反映物质从机体内清除速度的参数，理论上， 在等间距离接触下，6个生物半减期即可达极限值 98.4%。
短期亚慢性和慢性毒性
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t1/2越大，在机体内蓄积的可能性越大 t1/2越小，到达极限的时间越短
1、蓄积系数法（accumulation coefficient）
2、生物半减期法（biological half-life, t1/2）
短期亚慢性和慢性毒性
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1 蓄积系数法
1.1 蓄积系数法：以生物效应为指标，用经验系 数（K）评价蓄积作用的方法，即将多次染毒与一次 染毒所产生的毒性效应（或死亡）进行比较
的化学毒物或代谢物数量极微，目前技术方法尚不能检出的一种 物质蓄积，或者物质蓄积与功能蓄积兼而有之
短期亚慢性和慢性毒性
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（二）蓄积作用的意义
毒理学中，评价化学毒物有无蓄积作用， 有助于：
1.化学毒物是否引起潜在的慢性毒性依据 2.制定卫生限量标准时选择安全系数的一 种依据
短期亚慢性和慢性毒性
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（三）蓄积作用的研究方法
K>=5 化合物蓄积性弱
短期亚慢性和慢性毒性
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蓄积系数分级标准
蓄积系数（K） <1 1～ 3～ 5～
蓄积毒级分级 高度蓄积 明显蓄积 中等蓄积 轻度蓄积
短期亚慢性和慢性毒性
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1.2 蓄积系数法常用试验方案
A 固定剂量法 B 剂量递增法 C 剂量固定的20天蓄积法
短期亚慢性和慢性毒性
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A 固定剂量法
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2.储存库（depot）： 化学毒物容易蓄积的组织和器官称为储存库。机
体常见的储存库有血浆蛋白、脂肪组织、肝脏、肾脏、 骨骼等。
如骨骼为铅的储存库。
蓄积形式:
原形 代谢产物 结合形式
短期亚慢性和慢性毒性
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3.蓄积的分类：
物质蓄积 功能蓄积
短期亚慢性和慢性毒性
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3.1 物质蓄积（material accumulation）： 化学毒物反复多次染毒实验动物后，用化
一般在相当于1/10左右生命时间（寿命）内
亚慢性毒性试验： 指在实验动物的1/10左右（如大鼠 3个月）的生命时间
内，反复多次给予低剂量化学毒物，观察试验动物有无引起 有害作用的试验过程。
短期亚慢性和慢性毒性
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3. 慢性毒性（chronic toxicity）：是指人或实 验动物长期（甚至终生）反复接触低剂量的化学毒物所 产生的毒性效应。
短期、亚慢性和慢性毒性作用
短期亚慢性和慢性毒性
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一、概 述
急性毒性试验的局限性： 1.外源性化学物在长期重复染毒时可产生与急性
毒性试验完全不同的毒作用。如：苯 2.动物的衰老可影响毒作用的性质和程度 3.许多重要疾病均与年龄增长有关
短期亚慢性和慢性毒性
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分类 1. 重复剂量毒性作用（短期） 2. 亚慢性毒性作用 3. 慢性毒性作用
短期亚慢性和慢性毒性
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（一）蓄积作用
1.蓄积作用(accumulation)： 当外源化学物连续地、反复地进入机体，而且吸
收速度（或总量）超过代谢转化和排泄的速度（或总
量）时，化学毒物或其代谢物在机体内逐渐增加并贮
留，这种现象为化学毒物的蓄积作用。 蓄积作用是发生亚慢性、慢性毒作用的前提
短期亚慢性和慢性毒性
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C 剂量递增20天法：
组动，物每分组组10：只1，/2雌0雄LD各50半、。1/10LD50、1/5 LD50、1/2LD50和对照组5个
每日染毒一次，连续20天
评定标准：
（1）各剂量组均无死亡，蓄积性不明显；
（2）仅1/2 LD50剂量组有死亡，其他组无死亡，则为弱蓄积性； 系（，3则）为若中1/等20蓄L积D5性0剂；量组无死亡，其他各组间死亡数有剂量反应关
在事先求出毒物的LD50的前提下，选取相同条件的40只（或更多） 动物，随即分为2组：实验组和对照组。每组至少20只，雌雄各半。
在1/20～1/5LD50 之间选择一个固定剂量，每日固定剂量、定时和 相同途径染毒
试验组累计发生一半动物死亡。如接触剂量已累计达5个LD50，也 可终止。
实验期限最短为25天（1/5LD50），最长100天（1/20LD50）