格列卫治疗晚期GIST

中断治疗试验总结
格列卫治疗应持续，直至疾病进展
不建议停药除非发生严重毒性反应 中断治疗将导致疾病迅速进展
正确的评估治疗的效果
Choi标准的介绍
慎重评估，避免错误判断为疾病进展
a 初检肝脏未见明确占位灶，b 治疗后复查肝内出现多发小囊状灶，c 继续复 查小囊状灶缩小、消失。
RECIST标准的局限性
增加剂量可能提高伊马替尼的血药浓度，改善疗效 检测GIST患者伊马替尼血药浓度可能是有用的方法
处理伊马替尼治疗中的疾病进展
局灶性进展 （focal progression)
如主要病灶控制良好，则维持伊马替尼治疗 增加伊马替尼剂量到600-800mg/日 高剂量伊马替尼失败后，换用二线药物（舒尼替
RECIST标准评估疗效与GIST患者长期生存相关性的差异，特别是对
SD的患者
SD患者的长期生存获益与PR相似
LeCesne A et al. J Clin Oncol. 2006;24(suppl):528s. Abstract 9510 Choi H. Curr Oncol Rep. 2005;7:307-311
中断治疗导致疾病进展
比较伊马替尼治疗晚期GIST 1年以后中断治疗与持续治疗 前瞻性、多中心、随机对照III期临床研究 A组（n=32 ) ：中断治疗 待病情进展再继续服药 B组( n=26 ) ：持续不间断治 疗直至病情进展
连续服用格列卫 400mg/天1年 SD、PR、CR者
N=58
Blay JY, et al, J Clin Oncol 2007; 25: 1107-1113.
优化格列卫治疗剂量
400mg 格列卫治疗进展后，怎么办？ 外显子９突变的患者，格列卫初始剂量？
EORTC 62005和US S0033试验：转移性/不可切除 GIST格列卫400mg/d与800mg/d有效性的比较
伊马替尼 400mg/天
转移性或不可切除 的GIST (n=1692)
伊马替尼 800mg/天
PD：progression disease 疾病进展 Demetri GD et al. N Engl J Med. 2002;347:472-480.
格列卫治疗的反应率
1
2
1. Blanke C et al. Presented at: 2006 Gastrointestinal Cancers Symposium. Abstract 7. 2. Byrd DM et al. J Clin Oncol. 2007;25(18S):558s. Abstract 10054.
RECIST仅仅根据肿瘤大小的改变评估疗效
RECIST标准可能延迟/低估伊马替尼的疗效
早期肿瘤大小改变不显著 肿瘤肿胀、出血、坏死可能表现为肿瘤体积暂时性增大
RECIST标准可能延迟反应伊马替尼原发耐药或进展的病例
6个月才能评估原发耐药 某些肿瘤体积缩小，但内部已经发生局灶性进展
格列卫在转移复发GIST中的应用
诺华制药肿瘤事业部 苏州办 张小宁
格列卫在转移复发GIST中的应用
B2222介绍
57 vs 19
优化格列卫的治疗
增加剂量可持续获益
BFR14介绍
持续用药的必要性
Choi标准介绍
正确的判断格列卫疗效
B2222介绍：3倍延长患者生存时间
B2222 研究 (n=147)
ESMO共识
EORTC 62005研究证实：对于格列卫400mg剂量进展的患者， 增加剂量到800mg/d可使34%患者获得治疗反应或延长肿瘤控制； S0033研究证实：增加剂量到800mg/d可使40%患者临床获益。
Annals of Oncology 16: 566–578, 2005
NCCN：Exon9 突变应该初始使用800mg 格列卫
至治疗反应（达到完全/部分缓解）时间
B2222：中位总生存时间达到57个月
生存率，%
月
B2222：SD与PR的总生存获益相似
SD:疾病稳定；PR:部分反应
生存率，%
月
B2222：KIT突变类型与总生存率
生存率，%
月
格列卫治疗的安全性
最常见的3/4不良事件*
3/4级AE 水潴留 腹痛 任何出血 400 mt N=73 n (%) 6.8 12.3 5.5 600 mt N=74 n (%) 12.2 5.4 10.8 所有患者 N=147 n (%) 9.5 8.8 8.2
0.58
0.017 0.002 3
EORTC（ N=59） SWOG 0033 （N=32）
0.35
1.62
0%
25%Βιβλιοθήκη Baidu
0.43
0.78
1.4
14%
6%
0.99
0.97
Van Glabbeke MM et al. J Clin Oncol. 2007;25(18S):546s. Abstract 10004.
Choi et al JCO 2007; 25: 1753-1759 Benjamin et al JCO 2007; 25: 1760-1764
根据Choi标准判断的治疗效果与 患者长期预后具有明显的相关性
在测试组(n=58)：有效患者和无效患者TTP差异
Choi RECIST
观察时间超过28个月，根据Choi标准判断有效患者和无效患者的长期 预后具有明显差异 (P=0.0002)
转移复发/不可切除的GIST 疗效和安全性 400 vs. 600mg/d 根据B2222试验的结果，FDA和SFDA批准了格列 卫用于转移复发/不可手术切除GIST的适应症。
伊马替尼出现前转移性GIST患者的生存：
中位生存：19个月
2年生存率：41%
5年生存率：25% 存 活 率
转移性疾病诊断后的月数
如果能够进行分子诊断并且外显子9为阳性，最近的数据支持应用甲 磺酸伊马替尼800mg/天
总结：增加剂量至600-800mg/d
格列卫400mg治疗进展，首先考虑增加剂量 到600-800mg，约1/3患者可以再次临床获益 Exon 9 突变的GIST，800mg格列卫初始剂 量治疗显著延长PFS ＮＣＣＮ推荐：对外显子９突变的GIST 患 者，应该初始给与800mg/d格列卫治疗
Blanke CD et al. J Clin Onco. In press
伊马替尼治疗转移性GIST的 开放性III期多中心研究
51岁男性，结肠原发GIST伴腹膜转移：（A）治疗前CT扫描，相对低密度的腹膜肿块 （42Hu）（箭头所示）；（B）相应的FDG-PET，病灶的葡萄糖摄入明显增高（箭头所 示）。（C）治疗2个月，肿块增大，但CT密度降至30Hu；（D）病灶没有明显葡萄糖摄 入（箭头所示），与临床症状好转一致。
1.Demetri GD et al. Presented at ASCO GI 2008. Abstract 3
结论

GIST患者之间可能存在药代动力学的差异，导致相同剂量 下血浆伊马替尼的浓度差别（ 在CML 中已经被证实 ）
GIST患者的血浆伊马替尼浓度如果低于1100ng/ml，临床
疗效降低，疾病很快进展
Adapted with permission from Gold JS et al. Ann Surg Oncol. 2007;14:134-142.
B2222试验设计
伊马替尼 400mg/天
只要存在客观肿瘤应答或 未死亡就持续治疗 转移性或不可切除 的GIST(n=147) PD 伊马替尼 600mg/天
改良的加强CT评估标准：Choi标准
疗效
完全缓解 (CR)
无新病灶。 CT提示所有可测量病灶最长径之和缩小10%, 或肿瘤密度
定义
所有可测量病灶和不可测量病灶消失；
部分缓解(PR)
下降 (HU) 15%： 无新病灶； 非可测病灶无明显进展。
不符合 CR, PR 或 PD； 肿瘤相关症状无加重。 CT提示可测量病灶最长径之和增加10%， 并且HU改变不
OS:总体生存；PFS:无疾病进展生存
1. Benjamin RS et al Proc Am Soc Clin .Oncol. 2003;22:814. Abstract 3271. 2. Rankin C et al Proc Am Soc Clin Oncol. 2004;23:815. Abstract 9005. 3. Verweij J et al Proc Am Soc Clin Oncol. 2003;22:814. Abstract 3272.
Benjamin et al JCO 2007; 25: 1760-1764
正确判断治疗效果
根据Choi标准能够更好的判断治疗的效果
治疗的效果不仅表现为肿瘤缩小，更重要
的表现为肿瘤密度的降低 正确的判断疗效影响患者的治疗选择
处理伊马替尼治疗中的疾病进展
伊马替你治疗进展（耐药）的定义
Benjamin et al JCO 2007; 25: 1760-1764
在所有患者中(n=98)研究疗效判断 方法与长期预后的相关性
Choi RECIST
P=0.0002
P=0.1
在更多患者研究中，根据 RECIST标准判断的有效患者和无效患者的 TTP无明显差异 (P=0.1), 但是根据Choi标准判断有效患者和无效患者的 TTP具有明显差异 (P=0.0002)
原发耐药1 继发耐药2 （对伊马替尼治疗无反应） （对伊马替尼治疗失去反应）
开始就对治疗无反应 曾经对治疗有效
早期进展（格列卫治疗６个月
缓慢发展成进展（格列卫治疗
内） 仅占GIST的10-20%
超过６个月后） 大多数属于继发耐药 中位TTP ２９个月3
1. Von Mehren M et al. Hematol oncol Clin North Am. 2005;19:547-564
400mg增加到800mg的临床获益
外显子9突变伊马替尼800mg治疗可显著延长PFS
KIT外显子9突变患者的PFS
45-月的 随访
所有患者（N=91） 400mg/天 (m) 0.5 800mg/ 天 (m) 1.59 400mg/天 (%) 5% 800mg/ 天 (%) 17% HR P值
合用与格列卫相互作用的药物 药代动力学的差异
突变
其他
在决定下一步治疗计划时，应首先判断造成疾病进展的原因
药物的相互作用
可降低伊马替尼血浆浓度的药物 卡马西平 地塞米松
苯巴比妥
贯叶连翘 苯妥英
（IM: Cmax↓54%; AUC↓ 74%)
利福平
伊马替尼血浆浓度与临床疗效的关系

在GIST患者中格列卫血浆浓度与临床疗效的关系尚不明确 一项从 B2222试验中的回顾性研究提示了血浆浓度与临床疗 效的相关性：血药浓度低于1100ng/ml时候，患者的治疗效果较 差
2. Blay JY et al. Ann Oncol. 2005;16:566-578
3. Blanke CD et al. J Clin Oncol. 2008 ;26 :626-632
伊马替尼治疗中发生疾病进展
各种原因导致的治疗中断
患者的依从性不好 不良反应
血浆伊马替尼水平低于最低有效浓度
疾病稳定(SD)
疾病进展(PD)
符合PR标准： 出现新病灶； 瘤内新生结节或已存在的瘤内结节体积增加。
Choi 标准的优势
综合考虑肿瘤大小和密度的变化， 对评估伊马替 尼的早期疗效更敏感 与PET-CT的结果相一致 与GIST长期生存获益的相关性强 尽早判断伊马替尼治疗中的进展
肝脏毒性
腹泻 恶心
5.5
2.7 5.5
8.1
6.8 4.1
6.8
4.8 4.8
手术
呕吐 肌肉骨骼痛
5.5
2.7 5.5
4.1
5.4 1.4
4.8
4.1 3.4
*基于STI B2222 核心研究的最终分析（中位随访时间为41个月）
ASCO 2005
B2222：总结
格列卫是转移性/不可切除GIST治疗的标准一线药物 400mg格列卫治疗，84％患者临床获益（CR+PR+SD） 格列卫治疗的中位生存时间长达57个月，SD患者的总生存时间 与PR患者相似 不同基因突变类型的临床获益率：外显子11高达93%，外显子9 也可达到74% 格列卫治疗的中位应答时间为12周，有1/4的患者要中位23周才 产生应答反应 治疗反应持续时间超过2年（中位29个月） 在长达63个月的随访中，格列卫治疗耐受性良好