格列卫治疗晚期GIST
GIST诊治现状
C-kit原癌基因和血小板源性生长因子受体(PDGFRA)基因 突变是GIST发生的关键因素，并且是对伊马替尼临床治疗反 应的最佳预测指标
GIST的临床表现
通常无症状，偶然发现 体征/症状与肿瘤的位置和大小相关
可触及的腹部肿块(38%),胃肠道出血(30%),不明胃肠道 疼痛或不适(40%) 贫血 食欲减退，体重减轻，恶心，乏力和其他胃肠道主诉 急性腹膜内出血或穿孔
临床特点
发病年龄: 平均约40-80岁
症状:非特异性
腹痛 (20－50%)
消化道出血 (20－50%)
消化道梗阻 (10%) 许多间质瘤是没有症状的 (20%)
小肠GIST的恶性度超过胃GIST
原发部位
食道 < 5% 胃: 65 % 小肠: 25% 大肠: 5-15% 网膜,肠系膜: < 5%
食管 2% 结/直肠 5%
其他（肠系膜， 腹膜后） 8%
小肠 25% 胃 65%
转移部位
肝: 腹膜: 肺、骨: 淋巴结:
54 - 65 % 20 - 21 % 2-6 % 罕见
原发GIST
肿 瘤 胃粘膜
中度高度风险原发GIST的大体病理学特征
Image reprinted with permission of C. Corless, MD, PhD.
1. Miettinen M et al. Hum Pathol. 1999;30:1213-1220. 2. Nowain A et al. J Gastroenterol Hepatol. 2005;20:818-824.
GIST 药物治 疗：从生物学特征看治疗疗程合理性
262沈朝勇 张波四川大学华西医院GIST 药物治 疗：从生物学特征看治疗疗程合理性胃肠间质瘤（gastrointestinal stromal tumors，GIST ）是一组起源于胃肠道间叶组织的肿瘤。
经过近30年对GIST 的病理和分子生物学研究，现已明确其发病机制主要在于c -kit 基因或血小板源性生长因子受体A （PDGFRA ）基因的功能获得性的突变［1］，因此针对c -kit 基因突变的酪氨酸激酶受体的抑制剂被应用于临床，并取得了惊人效果［2-3］。
然而，众多研究发现，即使术后患者服用酪氨酸激酶抑制剂治疗，仍有部分病人会发生肿瘤复发或转移。
GIST 进展一方面与肿瘤自身的生物学特征有关，例如核分裂数目、肿瘤基因突变类型、肿瘤部位、大小、肿瘤是否破裂（自发或手术导致）等；另一方面与治疗手段有关，如手术根治度、不合理服用药物（减量、停药等）有关，因此，合理的用药疗程一直为人们所重视［4-5］。
目前，关于靶向药物治疗GIST 的合理疗程尚存在诸多争议，而根据GIST 生物学特征来指导临床合理用药的研究也相对较少。
1. GIST 临床病理特征1.1 恶性生物学特征与GIST 预后根据GIST 的生长方式，可以将其分为黏膜下、固有肌层内和（或）浆膜下三种类型，GIST 切面常鱼肉状，可伴有出血、囊性变或坏死等继发性改变。
目前，诸多研究都将GIST 患者按危险度分级来进行治疗，并评估肿瘤复发或转移的概率，此前提出的GIST 良恶性分类则被众多学者所忽视。
而正确理解GIST 的恶性生物学行为和预后，可以帮助我们制定合理的个体化治疗策略。
1992年，Lewin 将GIST 分为了良性、潜在恶性和恶性［6］。
其分类方法如下，肯定恶性指标：①远处转移（需组织学证实）；②浸润邻近器官（大肠肿瘤侵犯肠壁肌层）。
潜在恶性指标：①胃间质瘤>5.5cm，肠间质瘤>4cm；②胃间质瘤核分裂象>5/50HPF，肠间质瘤见核分裂象；③肿瘤坏死明显；④核异型大；⑤细胞密度大；⑥镜下可见黏膜固有层或血管浸润；⑦上皮样间质瘤中出现腺泡状结构或细胞球结构。
格列卫说明书.docx
格列卫说明书【批准文号】注册证号H20020169【中文名称】甲磺酸伊马替尼胶囊【产品英文名称】Imati nib MeSyIate CaPSuleS【生产企业】NOVartiS Pharma SChWeiZ AG【功效主治】用于治疗慢性粒细胞白血病(CML)急变期、加速期或α-干扰素治疗失败后的慢性期患者；不能手术切除或发生转移的恶性胃肠道间质肿瘤(GIST)患者。
【化学成分】本品活性成份为甲磺酸伊马替尼。
化学名称：4-[(4-甲基-1-哌嗪)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶)-2-嘧啶]氨基]苯基卜苯胺甲磺酸盐分子式：C29H31N7O.CH4SO3 分子量：589.7 【药理作用】磺酸伊马替尼在体内外均可在细胞水平上抑制BCr-AbI酪氨酸激酶，能选择性抑制BCr-AbI阳性细胞系细胞、Ph染色体阳性的慢性粒细胞白血病和急性淋巴细胞白血病病人的新鲜细胞的增殖和诱导其凋亡。
此外，甲磺酸伊马替尼还可抑制血小板衍化生长因子（PDGF）受体、干细胞因子（SCF）, C-Kit受体的酪氨酸激酶，从而抑制由PDGF和干细胞因子介导的细胞行为。
临床前和临床数据提示，有些病人可通过不同的机制产生耐药性。
临床研究注1 :细胞遗传学反应指标：相应细胞遗传学疗效包括完全反应和部分反应。
完全反应：分裂细胞中Ph染色体阳性细胞消失。
部分反应：分裂细胞中，Ph染色体阳性细胞为1-35%。
对Ph 染色体阳性的慢性粒细胞白血病急变期（髓性原始细胞危象）、加速期和经α-干扰素治疗失败的慢性期患者进行了三组开放、非对照性的II期临床研究。
临床研究病例中，40%患者的年龄≥（greater than Or equal to 60 岁，10-12%≥（greater than Or equalto）70岁。
加速期：（235例，其中63%患者在加速期已接受过其他治疗，235例患者中77例接受甲磺酸伊马替尼400 mg，每日1次；158例接受600 mg,每日1次）。
胃体间质瘤
1、探讨胃间质瘤的诊治方法摘要：目的：探讨胃间质瘤的诊治方法。
方法：回顾性分析12例胃间质瘤的临床表现、诊断和外科治疗。
结果：病变部位：胃窦部2例，胃体部6例，胃底部4例。
瘤体直径＜5cm者7例，5～10cm者4例，＞10cm者1例。
标本边缘病理检查均为阴性，12例均治愈出院。
结论：胃间质瘤以手术治疗为首选，不常规行淋巴清扫，术中应保持肿瘤完整性。
胃间质瘤（gastric stromal tumor,GST）是最常见的胃间叶细胞肿瘤，占所有胃肠道间质瘤（gastro intestinal stromal tumor,GIST）的60%～70%［1］。
为探讨GST的手术治疗，现回顾性分析我院2000年1月～2008年6月手术治疗的12例GST的病例资料，报告如下。
资料与方法一般资料：本组12例，其中男5例，女7例，男女之比为1:1.4。
发病年龄为22～70岁。
临床表现为上消化道出血3例，上腹疼痛不适7例，上腹部包块但无症状者1例，行其他择期手术时发现1例。
诊断：术前诊断主要依据胃镜及上消化道钡餐透视的结果。
本组行胃镜检查8例，均有阳性发现，主要表现为黏膜下隆起性肿物，合并黏膜表面溃疡形成3例，均胃镜下取活检，阳性1例。
上消化道钡餐透视6例，3例未检出肿瘤，但因为有临床症状，行CT检查发现病灶。
手术方法：本组病例间质瘤均手术完全切除，其中胃楔形切除6例，近端胃大部切除4例，远端胃切除2例。
手术切缘距瘤体均≥3cm。
结果病变部位：胃窦部2例，胃体部6例，胃底贲门部4例。
瘤体直径＜5cm者7例，5～10cm 者4例，＞10cm者1例。
近端胃大部切除术后并发胃瘫1例，给予对症处理后治愈。
标本边缘病理检查均为阴性，12例均治愈出院。
讨论胃肠道间质瘤（gastro intestinal stromal tumor，GIST ）由Mazur［2］等于1983年根据肿瘤的分化特征而提出，是指原发于胃肠道的非定向分化的间叶源性梭形细胞肿瘤。
G I S T
肿瘤良恶性的判断标准
• • 1. 2. • 1. 2. 3. 4. 5. Emory标准: 肯定恶性指标： 肿瘤出现远处转移; 直接侵犯邻近器官。 潜在恶性指标: 肿瘤直径: 胃间质瘤> 5.5cm ,肠间质瘤> 4 cm; 核分裂像:胃间质瘤> 5/50HPF ,肠间质瘤≥1/50HPF ; 肿瘤出现坏死; 肿瘤细胞有明显异型性; 肿瘤细胞生长活跃、排列密集。
NIH:美国国立卫生研究院
胃
胃
胃
胃小弯
小肠
小肠
小肠间质瘤切除术后4年，肝 脏转移MRI
胃镜下GIST
治疗
• 完全彻底的根治性手术（R0）是原发 GIST 的首选治疗方法。 • 能否实行根治性切除是影响GIST 预后 最重要的因素 • 对于术后切缘阳性或高度恶性者（肿瘤直
径>10cm,腹腔内肿瘤破裂者），应口服格
• 无法行根治性手术的GIST 的5年存活率 仅为9% 左右
• GIST对常规的辅助放化疗极不敏感，文 献报道有效率<10%
转移、复发病例的治疗
• 单纯手术治疗复发或转移肿瘤，绝大多 数将再次复发
• 应该将手术切除转移或复发灶与口服格 列卫相结合
药物治疗
• 大剂量的格列卫 （imatinib mesylate 甲磺酸伊马替尼）治疗有 可能使GIST 获得更大的益处
• 在一项针对伊马替尼耐受的GIST患者的 Ⅱ期临床试验中,Morgan等评价了本品 的给药剂量、疗效和安全性。试验纳入 97例伊马替尼治疗失败的GIST患者,按 50 mg/kg· d1, 4/2治疗方案治疗。结 果显示: 8%的患者获PR, 70%的患者获 SD,且37% SD超过6个月。TTP和总生 存时间分别为7.8和19.8个月。
格列卫辅助治疗最新实验数据
SSGXVIII/AIO研究：研究设计
一项开放性III期研究
N=400 随机化分配 1:1
伊马替尼治疗 12个月
随访
分层：
1）R0切除，无肿瘤破裂 2）R1切除或肿瘤破裂
伊马替尼治疗36个月
随访
Joensuu H et al. J Clin Oncol. 2011;29(suppl). Abstract LBA1.
12个月
百分比
60
60.1% 47.9% HR，0.46（95%
CI 0.32–0.65）
40
20
P<0.0001
0
风险患者数（n=397）
伊马替尼治疗36个月 伊马替尼治疗12个月 198 199
0
1 184 177
2 173 137
3 133 88
4 82 49
5 39 27
6 8 10
7 0 0
– 确认GIST诊断 – 核分裂相重新计数
• 试验启动后将中心试验室进行KIT 和 PDGFRA** 突变分析
*E. Wardelmann, Univ. Cologne; M. Sarlomo-Rikala, Univ. of Helsinki **Platelet-derived growth factor A gene
患者数 36个月更优
HR P 12个月更优（95% CI）， RFS
0.47（0.30–0.74） 0.49（0.28–0.85） 0.46（0.28–0.76） 0.46（0.28–0.76） 0.42（0.23–0.78） 0.47（0.31–0.73） 0.40（0.23–0.69） 0.47（0.29–0.76） 0.76（0.43–1.32） 0.29（0.17–0.49） 0.58（0.34–0.99） 0.37（0.23–0.61） 0.43（0.28–0.66） 0.47（0.25–0.89） 0.001 0.01 0.002 0.002 0.005 <0.001 <0.001 0.002 0.33 <0.001 0.04 <0.001 <0.001 0.02
胃肠道间质瘤(GIST)的基因突变检测：支持诊断和预测格列卫治疗反应
ｐ ａ）基 因突 变 ，这种 突 变属 于 功 能 获 得 性 突 变 。 ｈ ｃ ｋｔ Ｐ Ｇ Ｒ 表 达蛋 白同属 跨膜 酪 氨 酸 激酶 受 — ｉ或 Ｄ Ｆ Ａ 体 ， 一般 情况 下 ， 配体 结 合 形成 二 聚 体 ， 而激 在 与 从
－
讲 座 与 综 述 －
胃肠 道 间 质 瘤 （ ＩＴ）的 基 因 突 变检 测 ： ＧＳ
支持诊 断和预测格 列卫 治疗反应
吴秉铨
在 １９ ９ ８年 Ⅲ ２ ０ 和 ０ ３年 嘲 一 些关 于 胃肠 道 问 质 ， 瘤 的重 要 研究 已经 阐 明 胃肠 道 问质 瘤存 在 ｃ ｋｌ — ｉ或
与平滑肌瘤 、 史万瘤等 的鉴别诊断至关重要。 一定数 量 的临床 追踪观 察 ，发现 格列 卫治疗 效 果与 突变 位 点 密 切相关 ， 基 因水 平 的检测 ， 为进 一步 明确 诊 把 作 断 和指 导治疗 选择 的重 要 手段 ，已被 列人 诊疗 工作 日程［ 同时 还发 现格 列卫 治疗 耐药 的问题 ， 种耐 ５ １ 。 这 药 可 以是原发 性 的 ， 可 以是 治疗 中继 发 的 ， 发耐 也 继 药 病例 基 因检 测 可显 示存 在 有 二 次 突变 （ｅｏｄｒ ｓｃｎａｙ ｍ ｔｉ ［ ｕａｏ ６ ｔｎ）１ 。第二 次发 生 的新 突 变 ， 仅 可 以部 分解 不 释 耐药 的发生 机制 ，并 且激励 着 新型抑 制剂 如 多靶 向抑 制 剂 （ ｌｔｒｅ ｄｉｈｂｔｒ 的开 发 和 研 制 ， ｍｕｔａｇｔ ｉｉ ｓ ｉ ｅ ｎ ｏ） 药 物病 理学 受 到空前 的关 注 。
GIST治疗综述
伊马替尼治疗36个月
随访
再次使用伊马替尼
试验目的：
确定在伊马替尼辅助治疗后复发患者再次使用伊马替尼的疗效
Reichardt P et al. ECCO/ESMO Sep 23-27, 2011 LBA31.
伊马替尼辅助治疗原发GIST
最近更新 NCCN指南 1 对于高危GIST患者，应考虑接受 至少36个月的伊马替尼 （400mg/d）辅助治疗 最佳的治疗持续时间尚未明确 高危患者可能需要接受更长时间 的治疗 ESMO 共识推荐2 对于存在较大复发风险的患者，接受伊 马替尼辅助治疗是一种选择 目前的试验数据支持接受1年的伊马替 尼辅助治疗（2010） ESMO临床实践指南目前正在更新
• 对于术后处于高复发风险的GIST患者，伊马替尼辅 助治疗3年比1年改善RFS及OS • 我们可能根据突变类型给予不同的治疗（药物，非持 续时间）
– 对于不常见的突变类型GIST ，需进一步的研究
SSGXVIII研究：伊马替尼辅助治疗后复发患 者再次使用伊马替尼的疗效
复发的GIST患者 N=400 随机分配1:1 复发的GIST患者 分层：R0切除或R1切 除/肿瘤破裂
US组间SWOG S0033研究：OS和PFS是主要终点1，2 EORTC62005研究：PFS是主要终点3
伊马替尼 400mg/天
转移性或不可切除 的GIST (n=1640)
伊马替尼 800mg/天
OS:总生存；PFS:无疾病进展生存
1. Benjamin RS et al Proc Am Soc Clin .Oncol. 2003;22:814. Abstract 3271. 2. Rankin C et al Proc Am Soc Clin Oncol. 2004;23:815. Abstract 9005. 3. Verweij J et al Proc Am Soc Clin Oncol. 2003;22:814. Abstract 3272.
间质瘤格列卫治疗篇
整理课件
39
已经接受手术切除了GIST肿瘤， 还需要服用格列卫吗？
A. 需要
B. 不需要
整理课件
40
格列卫治疗中出现疾病进展 应该怎么办？
A. 立即停止格列卫治疗 B. 任何时候都不要轻易放弃格列卫治疗，通过增加剂量让格列卫发挥最大疗效，以
换取更长时间的疾病控制 C. 剂量格列卫治疗无效，或不能耐受不良反应，可以尝试二线靶向药物治疗 D. 在格列卫之前尝试任何其他药物都是不合适的，不符合病人最大受益治疗原则
请问我能接受格列卫治疗吗
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31
1. 目前尚缺乏孕妇使用格列卫的资料，对胎儿可能的毒 性目前不详。目前有报道显示，接受格列卫治疗的女 性患者生出健康的宝宝。
2. 因为不能排除对胎儿的潜在危害，因此，除非确有必 要，否则妊娠期间不宜应用。但是妊娠患者是否接受 格列卫治疗，应由患者自己做出选择。
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3. 格列卫是一种口服片剂，宜在每日最大餐量时服用， 并饮一大杯水
4. 除非患者有吞咽困难的症状，否则不应将药物掰开或 压碎。如果出现这种情况，可将药片溶于一杯水或苹 果汁中
整理课件
11
如果我选择格列卫治疗，
会获得怎样的疗效
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12
1. 格列卫出现之前，晚期GIST患者的中位生存时间为19 个月，而经过格列卫治疗，患者的中位生存时间延长到 57个月。
的辅助治疗
整理课件
5
格列卫治疗的
作用机制
整理课件
6
格列卫阻断KIT信号传导通路
1. KIT激酶的ATP结合部 位被格列卫占据
2. 信号传导通路被阻断 3. 伴随着信号抑制，增
殖和存活被阻断
激酶区
格列卫 (Gleevec)使用说明书
格列卫 (Gleevec)使用说明书格列卫 (Gleevec) 使用说明书一、药品概述格列卫（商品名：Gleevec）是一种用于治疗特定类型的白血病和肠道间质瘤（GIST）的药物。
它属于酪氨酸激酶抑制剂类别，通过抑制异常酪氨酸激酶的活性，阻断异常细胞增殖。
二、适应症格列卫适用于以下疾病的治疗：1. 慢性髓性白血病（CML）：作为治疗慢性或加速期Ph+染色体阳性CML的一线药物。
2. 成年急性淋巴细胞白血病（ALL）：作为Ph+染色体阳性ALL的二线药物。
3. 肠道间质瘤（GIST）：作为无法手术切除、或为复发/转移的局限性和广泛性GIST的一线药物。
三、用法和用量1. 剂型：格列卫主要以口服用药的形式供应。
药物以辅酸结晶粉末胶囊和辅酸麻塞形片两种不同型号出售。
2. 剂量和用法：- 慢性髓性白血病（CML）：- 初治慢性期或加速期：每日一次口服剂量为400毫克。
- 初治自体或异体造血干细胞移植前的加速期或慢性期：每日一次口服剂量为400毫克。
- 手术切除后的重建期间：每日一次口服剂量为400毫克。
- 作为铂制剂治疗的替代方案：每日一次口服剂量为400毫克。
- 成年急性淋巴细胞白血病（ALL）：- 小剂量（小于等于60毫克/每平方米）：分为3次或4次口服给药。
- 大剂量（大于60毫克/每平方米）：分为2次口服给药。
- 肠道间质瘤（GIST）：- 初治：每日口服800毫克。
- 复发/转移：每日口服400毫克至800毫克。
四、用药须知1. 饭前或饭后：格列卫可以在饭前或饭后用药，需要根据个体对药物的耐受程度来确定最佳的用药时间。
建议每天恰同一时刻服药。
2. 注意事项：- 遵医嘱用药：请按照医生的指示和用药建议使用格列卫。
- 不可咀嚼：药物应整片吞服，不可咀嚼、破碎或被压碎。
- 配合检查：请定期进行相关检查，以确保药物的疗效和安全性。
- 儿童患者：请儿童患者在医生的指导下使用，并根据其体重和身高确定适宜的剂量。
格列卫 原理
格列卫（Gleevec）的基本原理格列卫（Gleevec）是一种用于治疗慢性髓性白血病（CML）和胃肠道间质瘤（GIST）等恶性肿瘤的药物。
它的基本原理涉及到两个关键的概念：靶向治疗和酪氨酸激酶抑制剂。
靶向治疗靶向治疗是一种针对特定分子或信号通路的治疗策略，它与传统的化疗药物相比具有更高的选择性和更少的副作用。
靶向治疗的关键在于找到恶性肿瘤细胞中的特定分子或信号通路，并设计药物来干扰或抑制这些分子或通路的功能。
格列卫就是一种靶向治疗药物，它的作用机制是通过干扰恶性肿瘤细胞中的特定酪氨酸激酶（tyrosine kinase）的功能来抑制肿瘤的生长和扩散。
酪氨酸激酶抑制剂酪氨酸激酶是一类酶，它在细胞内发挥着重要的调控作用。
在正常细胞中，酪氨酸激酶的活性是受到严格调控的，以保持细胞的正常生理功能。
然而，在某些恶性肿瘤中，酪氨酸激酶的活性会异常增加，导致细胞的异常增殖和分化，从而形成肿瘤。
格列卫属于酪氨酸激酶抑制剂的一类药物，它通过与恶性肿瘤细胞中的特定酪氨酸激酶结合，并抑制其活性，从而阻断了肿瘤细胞的生长和扩散。
格列卫的作用机制格列卫主要通过以下几个步骤来发挥其抗肿瘤作用：1.选择性结合：格列卫通过与恶性肿瘤细胞中的特定酪氨酸激酶结合，形成药物-靶蛋白复合物。
2.抑制酶活性：一旦格列卫与酪氨酸激酶结合，它会干扰酪氨酸激酶的正常功能，从而抑制其活性。
这种抑制作用可以阻断细胞内的信号传导通路，抑制肿瘤细胞的生长和分化。
3.诱导细胞凋亡：格列卫还可以通过诱导恶性肿瘤细胞的凋亡来发挥其抗肿瘤作用。
凋亡是一种程序性细胞死亡方式，它是维持机体内细胞数量平衡的重要机制。
格列卫可以通过调控凋亡相关的信号通路，诱导肿瘤细胞进入凋亡状态，从而抑制肿瘤的生长和扩散。
4.阻断血管生成：肿瘤生长和扩散需要大量的营养物质和氧气的供应，这是通过新血管生成来实现的。
格列卫可以干扰肿瘤细胞对血管生成的依赖，从而抑制肿瘤的生长和扩散。
总之，格列卫通过靶向抑制肿瘤细胞中特定酪氨酸激酶的活性，干扰细胞内的信号传导通路，诱导细胞凋亡，并阻断肿瘤血管生成，从而发挥其抗肿瘤作用。
格列卫 (Gleevec)治疗的疾病及其副作用
格列卫 (Gleevec)治疗的疾病及其副作用格列卫（Gleevec）是一种抗癌药物，可以有效治疗某些类型的癌症。
它的主要成分是伊马替尼，被广泛应用于慢性粒细胞白血病（CML）、骨髓增生异常综合征（MDS）和胃肠道间质瘤（GIST）等疾病的治疗。
然而，随着格列卫的使用不断增加，人们也逐渐意识到其可能引起的副作用。
格列卫（Gleevec）是一种酪氨酸激酶抑制剂，通过抑制恶性肿瘤细胞中特定基因的突变，从而抑制癌细胞的生长和扩散。
它主要用于治疗某些白血病和其他肿瘤，对患者的肿瘤有显著的抑制作用。
在治疗慢性粒细胞白血病（CML）方面，格列卫是一种靶向治疗药物，可以显著改善患者的生存率。
CML是一种由于染色体异常导致的白血病类型，其特征是骨髓中异常增殖的幼稚白细胞。
格列卫通过抑制异常基因的活性，切断了肿瘤生长的信号，从而使得患者的白细胞数量能够逐渐恢复正常水平。
与此同时，格列卫也被广泛应用于胃肠道间质瘤（GIST）的治疗。
GIST是一种常见的消化道肿瘤，通常起源于消化道的间质细胞。
格列卫能够抑制GIST细胞中的基因突变，有效控制肿瘤的生长，从而延长患者的生存期。
然而，尽管格列卫在治疗这些疾病方面表现出色，但也伴随着一些不可忽视的副作用。
最常见的副作用包括含恶心、呕吐、腹泻、疲劳和骨髓抑制等。
这些副作用通常是可控的，并可以通过适当的药物管理来减轻症状。
除了常见的副作用外，格列卫还可能引发一些严重的并发症。
其中之一是心脏毒性。
研究发现，格列卫可能导致心功能不全、心律失常和心肌炎等心脏问题。
因此，在使用格列卫治疗癌症时，心脏功能的监测非常重要。
此外，格列卫还可能对肝脏功能产生不良影响，包括引起肝功能损伤或肝衰竭。
因此，治疗期间应定期监测患者的肝功能，以确保安全使用格列卫。
虽然格列卫可能引起一些副作用，但它仍然是一种非常重要的药物，对于某些癌症患者来说，可以给予他们更好的治疗选择。
在使用格列卫之前，医生会评估患者的整体健康状况，并且权衡其治疗效果与副作用之间的利弊。
格列卫
【商品名称】格列卫【通用名称】甲磺酸伊马替尼片【药品名称】药品名（中）：甲磺酸伊马替尼片汉语拼音：Jiahuangsuan Yimatini jiaonang【商品规格】：0.1g*60片【药理毒性】甲磺酸伊马替尼在体内外均可在细胞水平上抑制Bcr-Abl酪氨酸激酶，能选择性抑制Bcr-Abl 阳性细胞系细胞、Ph染色体阳性的慢性粒细胞白血病和急性淋巴细胞白血病病人的新鲜细胞的增殖和诱导其凋亡。
此外，甲磺酸伊马替尼还可抑制血小板衍化生长因子（PDGF）受体、干细胞因子(SCF)，c-Kit受体的酪氨酸激酶，从而抑制由PDGF和干细胞因子介导的细胞行为。
临床前和临床数据提示，有些病人可通过不同的机制产生耐药性。
【药代动力学】本研究的药代动力学系单剂量口服25-1000mg甲磺酸伊马替尼并达稳态后测定。
甲磺酸伊马替尼剂量在25-1000mg范围内，其平均曲线下面积（AUC）的增加与剂量间存在比例性关系。
重复给药的药物累积量可达稳态时的1.5-2.5倍。
成人人群药代动力学研究表明，性别对药代动力学无影响，体重的影响也可忽略而不计。
【适应症】用于治疗慢性粒细胞白血病(CML)急变期、加速期或α-干扰素治疗失败后的慢性期患者；不能手术切除或发生转移的恶性胃肠道间质肿瘤（GIST）患者。
【用法用量】开始剂量：对慢性粒细胞白血病急变期和加速期患者，本品的推荐剂量为0.6g/日；对干扰素治疗失败的慢性期患者，以及不能手术切除或发生转移的恶性胃肠道间质肿瘤（GIST）患者，推荐剂量为400mg/日，均为每日1次口服，宜在进餐时服药，并饮一大杯水，只要有效，就应持续服用。
如果血象许可，没有严重药物不良反应，在下列情况下剂量可考虑从400mg/日增加到600mg/日，或从600mg/日增加到800mg/日（400mg，分2次服用）：疾病进展、治疗至少3个月后未能获得满意的血液学反应，已取得的血液学反应重新消失。
【不良反应】多数患者在服用甲磺酸伊马替尼期间会出现一些不良反应，但绝大多数属轻到中度。
甲磺酸伊马替尼简介（格列卫）
甲磺酸伊马替尼简介（格列卫）甲磺酸伊马替尼简介（格列卫）；甲磺酸伊马替尼（格列卫），价格比较贵，中华慈善总会可以申请援助，买三送九或者是买六送六，三个月的费用是七万元左右。
一，甲磺酸伊马替尼的治疗(一).甲磺酸伊马替尼是转移复发/不可切除GIST的标准一线治疗药物1. 甲磺酸伊马替尼的治疗原则甲磺酸伊马替尼的初始推荐剂量为400mg/d。
B2222试验为一项开放性多中心II期临床研究。
转移复发GIST患者接受400mg/d的甲磺酸伊马替尼治疗，在长达71个月的随访中，疾病控制率达83.7%，中位总生存时间（mOS）达到57个月（甲磺酸伊马替尼上市之前，患者的中位生存期仅为19个月[14] ）；中位治疗有效持续时间为29个月[15]。
对于转移复发/不可切除GIST，如果甲磺酸伊马替尼治疗有效，应持续用药，直至疾病进展或因毒性反应不能耐受。
中断甲磺酸伊马替尼治疗，将导致疾病加速进展。
在法国肉瘤协作组的一项随机对照III 期临床研究BFR14中，患者被随机分为持续用药组（400mg/d）和中断治疗组（甲磺酸伊马替尼治疗1年后中断），结果显示：中断治疗组32例患者中有29例疾病进展；中断治疗组的中位无进展生存期（mPFS）明显缩短（6.0个月, P<0.0001）[16]。
如果在甲磺酸伊马替尼一线治疗中发生疾病进展，可以增加剂量至600-800mg/d 。
甲磺酸伊马替尼一线治疗出现进展时，应首先考虑是否存在如下因素：1).患者的依从性：是否在正确的剂量下坚持服药;2).患者是否同时合用其他可能与甲磺酸伊马替尼相互作用的药物;3).是否药代动力学的改变导致甲磺酸伊马替尼的血浆浓度降低，导致疾病控制不佳;4).是否为外显子9突变，或发生二次突变。
对于甲磺酸伊马替尼400mg/d治疗无效或肿瘤缓解后再次进展的患者，增加剂量是ESMO和NCCN指南共同推荐的治疗选择。
部分患者可以再次从甲磺酸伊马替尼治疗中获益。
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Choi et al JCO 2007; 25: 1753-1759 Benjamin et al JCO 2007; 25: 1760-1764
根据Choi标准判断的治疗效果与 患者长期预后具有明显的相关性
在测试组(n=58)：有效患者和无效患者TTP差异
Choi RECIST
观察时间超过28个月，根据Choi标准判断有效患者和无效患者的长期 预后具有明显差异 (P=0.0002)
1.Demetri GD et al. Presented at ASCO GI 2008. Abstract 3
结论
GIST患者之间可能存在药代动力学的差异，导致相同剂量 下血浆伊马替尼的浓度差别（ 在CML 中已经被证实 ）
GIST患者的血浆伊马替尼浓度如果低于1100ng/ml，临床
疗效降低，疾病很快进展
如果能够进行分子诊断并且外显子9为阳性，最近的数据支持应用甲 磺酸伊马替尼800mg/天
总结：增加剂量至600-800mg/d
格列卫400mg治疗进展，首先考虑增加剂量 到600-800mg，约1/3患者可以再次临床获益 Exon 9 突变的GIST，800mg格列卫初始剂 量治疗显著延长PFS ＮＣＣＮ推荐：对外显子９突变的GIST 患 者，应该初始给与800mg/d格列卫治疗
Benjamin et al JCO 2007; 25: 1760-1764
在所有患者中(n=98)研究疗效判断 方法与长期预后的相关性
Choi RECIST
P=0.0002
P=0.1
在更多患者研究中，根据 RECIST标准判断的有效患者和无效患者的 TTP无明显差异 (P=0.1), 但是根据Choi标准判断有效患者和无效患者的 TTP具有明显差异 (P=0.0002)
至治疗反应（达到完全/部分缓解）时间
B2222：中位总生存时间达到57个月
生存率，%
月
B2222：SD与PR的总生存获益相似
SD:疾病稳定；PR:部分反应
生存率，%
月
B2222：KIT突变类型与总生存率
生存率，%
月
格列卫治疗的安全性
最常见的3/4不良事件*
3/4级AE 水潴留 腹痛 任何出血 400 mt N=73 n (%) 6.8 12.3 5.5 600 mt N=74 n (%) 12.2 5.4 10.8 所有患者 N=147 n (%) 9.5 8.8 8.2
2. Blay JY et al. Ann Oncol. 2005;16:566-578
3. Blanke CD et al. J Clin Oncol. 2008 ;26 :626-632
伊马替尼治疗中发生疾病进展
各种原因导致的治疗中断
患者的依从性不好 不良反应
血浆伊马替尼水平低于最低有效浓度
Blanke CD et al. J Clin Onco. In press
伊马替尼治疗转移性GIST的 开放性III期多中心研究
51岁男性，结肠原发GIST伴腹膜转移：（A）治疗前CT扫描，相对低密度的腹膜肿块 （42Hu）（箭头所示）；（B）相应的FDG-PET，病灶的葡萄糖摄入明显增高（箭头所 示）。（C）治疗2个月，肿块增大，但CT密度降至30Hu；（D）病灶没有明显葡萄糖摄 入（箭头所示），与临床症状好转一致。
原发耐药1 继发耐药2 （对伊马替尼治疗无反应） （对伊马替尼治疗失去反应）
开始就对治疗无反应 曾经对治疗有效
早期进展（格列卫治疗６个月
缓慢发展成进展（格列卫治疗
内） 仅占GIST的10-20%
超过６个月后） 大多数属于继发耐药 中位TTP ２９个月3
1. Von Mehren M et al. Hematol oncol Clin North Am. 2005;19:547-564
增加剂量可能提高伊马替尼的血药浓度，改善疗效 检测GIST患者伊马替尼血药浓度可能是有用的方法
处理伊马替尼治疗中的疾病进展
局灶性进展 （focal progression)
如主要病灶控制良好，则维持伊马替尼治疗 增加伊马替尼剂量到600-800mg/日 高剂量伊马替尼失败后，换用二线药物（舒尼替
ESMO共识
EORTC 62005研究证实：对于格列卫400mg剂量进展的患者， 增加剂量到800mg/d可使34%患者获得治疗反应或延长肿瘤控制； S0033研究证实：增加剂量到800mg/d可使40%患者临床获益。
Annals of Oncology 16: 566–578, 2005
NCCN：Exon9 突变应该初始使用800mg 格列卫
改良的加强CT评估标准：Choi标准
疗效
完全缓解 (CR)
无新病灶。 CT提示所有可测量病灶最长径之和缩小10%, 或肿瘤密度
定义
所有可测量病灶和不可测量病灶消失；
部分缓解(PR)
下降 (HU) 15%： 无新病灶； 非可测病灶无明显进展。
不符合 CR, PR 或 PD； 肿瘤相关症状无加重。 CT提示可测量病灶最长径之和增加10%， 并且HU改变不
Adapted with permission from Gold JS et al. Ann Surg Oncol. 2007;14:134-142.
B2222试验设计
伊马替尼 400mg/天
只要存在客观肿瘤应答或 未死亡就持续治疗 转移性或不可切除 的GIST(n=147) PD 伊马替尼 600mg/天
合用与格列卫相互作用的药物 药代动力学的差异
突变
其他
在决定下一步治疗计划时，应首先判断造成疾病进展的原因
药物的相互作用
可降低伊马替尼血浆浓度的药物 卡马西平 地塞米松
苯巴比妥
贯叶连翘 苯妥英
（IM: Cmax↓54%; AUC↓ 74%)
利福平
伊马替尼血浆浓度与临床疗效的关系
在GIST患者中格列卫血浆浓度与临床疗效的关系尚不明确 一项从 B2222试验中的回顾性研究提示了血浆浓度与临床疗 效的相关性：血药浓度低于1100ng/ml时候，患者的治疗效果较 差
格列卫在转移复发GIST中的应用
诺华制药肿瘤事业部 苏州办 张小宁
格列卫在转移复发GIST中的应用
B2222介绍
57 vs 19
优化格列卫的治疗
增加剂量可持续获益
BFR14介绍
持续用药的必要性
Choi标准介绍
正确的判断格列卫疗效
B2222介绍：3倍延长患者生存时间
B2222 研究 (n=147)
0.58
0.017 0.002 3
EORTC（ N=59） SWOG 0033 （N=32）
0.35
1.62
0%
25%
0.43
0.78
1.97
Van Glabbeke MM et al. J Clin Oncol. 2007;25(18S):546s. Abstract 10004.
OS:总体生存；PFS:无疾病进展生存
1. Benjamin RS et al Proc Am Soc Clin .Oncol. 2003;22:814. Abstract 3271. 2. Rankin C et al Proc Am Soc Clin Oncol. 2004;23:815. Abstract 9005. 3. Verweij J et al Proc Am Soc Clin Oncol. 2003;22:814. Abstract 3272.
中断治疗试验总结
格列卫治疗应持续，直至疾病进展
不建议停药除非发生严重毒性反应 中断治疗将导致疾病迅速进展
正确的评估治疗的效果
Choi标准的介绍
慎重评估，避免错误判断为疾病进展
a 初检肝脏未见明确占位灶，b 治疗后复查肝内出现多发小囊状灶，c 继续复 查小囊状灶缩小、消失。
RECIST标准的局限性
中断治疗导致疾病进展
比较伊马替尼治疗晚期GIST 1年以后中断治疗与持续治疗 前瞻性、多中心、随机对照III期临床研究 A组（n=32 ) ：中断治疗 待病情进展再继续服药 B组( n=26 ) ：持续不间断治 疗直至病情进展
连续服用格列卫 400mg/天1年 SD、PR、CR者
N=58
Blay JY, et al, J Clin Oncol 2007; 25: 1107-1113.
RECIST标准评估疗效与GIST患者长期生存相关性的差异，特别是对
SD的患者
SD患者的长期生存获益与PR相似
LeCesne A et al. J Clin Oncol. 2006;24(suppl):528s. Abstract 9510 Choi H. Curr Oncol Rep. 2005;7:307-311
Benjamin et al JCO 2007; 25: 1760-1764
正确判断治疗效果
根据Choi标准能够更好的判断治疗的效果
治疗的效果不仅表现为肿瘤缩小，更重要
的表现为肿瘤密度的降低 正确的判断疗效影响患者的治疗选择
处理伊马替尼治疗中的疾病进展
伊马替你治疗进展（耐药）的定义
优化格列卫治疗剂量
400mg 格列卫治疗进展后，怎么办？ 外显子９突变的患者，格列卫初始剂量？
EORTC 62005和US S0033试验：转移性/不可切除 GIST格列卫400mg/d与800mg/d有效性的比较
伊马替尼 400mg/天
转移性或不可切除 的GIST (n=1692)
伊马替尼 800mg/天
PD：progression disease 疾病进展 Demetri GD et al. N Engl J Med. 2002;347:472-480.