格列卫用于GIST的辅助治疗
【2018最新】格列卫患者援助项目-实用word文档 (4页)
本文部分内容来自网络整理，本司不为其真实性负责，如有异议或侵权请及时联系，本司将立即删除！== 本文为word格式，下载后可方便编辑和修改！ ==格列卫患者援助项目篇一：格列卫病人研助项目介绍中华慈善总会格列卫病人援助项目介绍格列卫全球患者援助项目于201X年9月在中国正式启动，由非政府性质的慈善组织中华慈善总会(CCF)负责在中国的整体运作和协调工作。
格列卫患者援助项目旨在让中国所有符合援助条件的费城染色体阳性、在慢性期、加速期或急变期的慢性粒细胞白血病（3周岁以上）、急性淋巴细胞白血病患者（18周岁以上）； c-Kit阳性, 不可切除（不可手术）和/或转移的恶性胃肠道间质肿瘤的患者（18周岁以上）及不能切除、复发或者转移的隆突性皮肤纤维肉瘤（DFSP）患者获得格列卫药品援助。
目前该援助项目覆盖了82 个国家，为4万多名慢性粒细胞白血病、急性淋巴细胞白血病患者和胃肠道间质瘤患者提供了免费格列卫药物，是当今最为慷慨、广泛和直接的全球性癌症患者援助计划，并且获得201X年度中华慈善奖。
援助计划类型：1. GIPAP一期计划援助对象：经指定医疗中心医学评估为符合格列卫适应症；并经审核为患病前即为低保户患者，方可申请援助，在以后每年的抽查中如发现经济状况不符者，将取消援助。
申请要求：必须在户口所在省注册医疗中心申请援助。
◇格列卫全球患者援助项目扩大计划详情请访问GIPAP中文网站：.cn中华慈善总会格列卫病人援助项目介绍格列卫全球患者援助项目于201X年9月在中国正式启动，由非政府性质的慈善组织中华慈善总会(CCF)负责在中国的整体运作和协调工作。
格列卫患者援助项目旨在让中国所有符合援助条件的费城染色体阳性、在慢性期、加速期或急变期的慢性粒细胞白血病（3周岁以上）、急性淋巴细胞白血病患者（18周岁以上）； c-Kit阳性, 不可切除（不可手术）和/或转移的恶性胃肠道间质肿瘤的患者（18周岁以上）及不能切除、复发或者转移的隆突性皮肤纤维肉瘤（DFSP）患者获得格列卫药品援助。
格列卫使用说明书
用法用 量 开始剂 量：一开始 治疗就应由 对慢性髓性 白血病或 GIST 有治疗 经验的医师 进
行。 本品应 口服，宜在 进Fra bibliotek时服药 ，并饮一大 杯水。通常 成人每日一 次。儿童和 青
少年每 日一次或分 两次服用（ 早晨和晚上 ）。 不能吞 咽胶囊的病 人（儿童） ，可以将胶 囊内药物分 散于水或苹 果汁中。建 议
眼部异 常 常 见：结膜炎、流泪增多、视力模糊 不常见 ：眼刺激症 状、结膜下 出血、眼干 、眶周浮肿 罕 见：黄斑水肿、视神经乳头水肿、视网膜出血、玻璃体出血、青光眼 耳和迷 路异常 不常见 ：头晕、耳 鸣 心脏异 常 不常见 ：心力衰竭 、肺水肿、 心动过速。 罕 见：心包积液、心包炎、心包填塞 血管异 常 不常见 ：血肿、高 血压、低血 压、潮红、 四肢发冷 罕 见：血 栓/栓塞 非常罕 见：过敏性 休克 呼吸道 、胸和纵隔 异常 常 见：鼻衄、呼吸困难 不常见 ：胸腔积液 、咳嗽、咽 喉痛、急性 呼吸衰竭 罕 见：肺纤维变性、间质性肺炎 消化系 统异常 很常见 ：恶心（ 51％ ）、呕吐（ 25％ ）、腹泻（25％）、消化不 良（13％）、 腹痛（ 14%） 常 见：腹胀、胀气、便秘、胃食道反流、口腔溃疡 不常见 ：胃肠道出 血、黑便、 腹水、胃溃 疡、胃炎、 嗝逆、口干 罕 见：结肠炎、憩室炎、肠梗阻、肿瘤出血/肿瘤坏死、胃肠穿孔、胰腺炎 肝胆系 统异常 常 见：肝酶升高 不常见 ：黄疸、肝 炎、高胆红 素血症 罕 见：肝衰竭 非常罕 见：肝坏死 皮肤和 皮下组织异 常 很常见 ：周身浮肿 （32％）、 皮炎/湿疹 /皮疹（ 26％） 常 见：颜面浮肿、眶周浮肿、瘙痒、红皮症、皮肤干燥、毛发稀少、盗汗
瑞戈非尼3期试验结果强烈支持其用于GIST治疗
瑞戈非尼 3 期试验结果强烈支持其用于 GIST 治疗迄今为止，仅有伊马替尼（格列卫）和舒尼替尼（索坦）可用于有效治疗胃肠道间质瘤（GIST），但几乎所有广泛转移的 GIST 最终都会产生对上述药物的抗性，并导致疾病进展。
日前，芬兰赫尔辛基大学肿瘤科的 H Joensuu 教授等人的研究评价了瑞戈非尼在至少经伊马替尼和舒尼替尼治疗的转移性或不可切除性胃肠道间质瘤（ GIST ）患者中的治疗作用和安全性。
他们发现，与安慰剂治疗相比，口服瑞戈非尼可显著性改善病情进展或经标准治疗的转移性GIST 患者的无进展生存期。
论文发表于国际权威杂志 LANCET 2012 年 11 月最新一期在线版。
研究人员在 17 个国家的 57 所医院展开了此项临床 3 期试验。
受试患者均由组织学确诊为转移性或不可切除的胃肠道间质瘤，至少接受过伊马替尼和舒尼替尼治疗。
所有患者接受最佳的支持治疗，并以 2:1 比例随机分为两组（由计算机生成的随机算法以及交互式回声系统进行随机化，分组前区组设计（区组容量12 ）；由治疗方案和地理区域进行样本分层），以 CORRECT 相同方案分别接受口服瑞戈非尼每天 160 mg 或安慰剂治疗。
每 4 周为一周期，前3 周进行上述治疗。
研究监视者，参加者，调查者对治疗方案设盲。
试验主要终点为无进展生存期 (PFS) 。
在病情进展时，安慰剂组患者可交叉进入公开标签的瑞戈非尼治疗组。
研究采用意向治疗分析。
该实验研究在 机构中注册号为NCT01271712 。
结果显示，从 2011 年 1 月 4 日至 8 月 18 日，共有 240 例患者接受检查， 199 例患者随机接受瑞戈非尼(n=133)或安慰剂(n=66)治疗。
数据截止于2012年1月26日。
BICR ( Blinded Independent Central Review )分析显示瑞戈非尼治疗组中位 PFS 为 4.8 个月 (IQR1 • — 9 •)，安慰剂治疗组则为 0 9个月(0 9 — 1 •)(风险比[HR] 0 27, 95% CI 0 1 • — 0 39;p<0 0001) 。
瑞戈非尼3期试验结果强烈支持其用于GIST治疗
瑞戈非尼3期试验结果强烈支持其用于GIST治疗迄今为止，仅有伊马替尼（格列卫）和舒尼替尼（索坦）可用于有效治疗胃肠道间质瘤(GIST)，但几乎所有广泛转移的GIST最终都会产生对上述药物的抗性，并导致疾病进展。
日前，芬兰赫尔辛基大学肿瘤科的H Joensuu教授等人的研究评价了瑞戈非尼在至少经伊马替尼和舒尼替尼治疗的转移性或不可切除性胃肠道间质瘤（GIST）患者中的治疗作用和安全性。
他们发现，与安慰剂治疗相比，口服瑞戈非尼可显著性改善病情进展或经标准治疗的转移性GIST患者的无进展生存期。
论文发表于国际权威杂志LANCET 2012年11月最新一期在线版。
研究人员在17个国家的57所医院展开了此项临床3期试验。
受试患者均由组织学确诊为转移性或不可切除的胃肠道间质瘤，至少接受过伊马替尼和舒尼替尼治疗。
所有患者接受最佳的支持治疗，并以2:1比例随机分为两组（由计算机生成的随机算法以及交互式回声系统进行随机化，分组前区组设计（区组容量12）；由治疗方案和地理区域进行样本分层），以CORRECT相同方案分别接受口服瑞戈非尼每天160 mg或安慰剂治疗。
每4周为一周期，前3周进行上述治疗。
研究监视者，参加者，调查者对治疗方案设盲。
试验主要终点为无进展生存期(PFS)。
在病情进展时，安慰剂组患者可交叉进入公开标签的瑞戈非尼治疗组。
研究采用意向治疗分析。
该实验研究在机构中注册号为NCT01271712。
结果显示，从2011年1月4日至8月18日，共有240例患者接受检查，199例患者随机接受瑞戈非尼(n=133) 或安慰剂(n=66)治疗。
数据截止于2012年1月26日。
BICR（Blinded Independent Central Review）分析显示瑞戈非尼治疗组中位PFS为4.8个月(IQR 1·4—9·2)，安慰剂治疗组则为0·9 个月(0·9—1·8) (风险比[HR] 0·27, 95% CI 0·19—0·39; p<0·0001)。
格列卫联合辛伐他汀对间质瘤GIST-T1细胞的抑制作用
格列卫联合辛伐他汀对间质瘤GIST-T1细胞的抑制作用程遥;刁冬梅;张昊;郭琪;武轩迪;刘棣;赵硕;党诚学【期刊名称】《现代肿瘤医学》【年(卷),期】2014(022)001【摘要】目的:胃肠道间质瘤是消化系统常见恶性肿瘤,对放疗和常规化疗不敏感,格列卫是唯一能够对间质瘤有抑制作用的药物,寻求能和格列卫起到协同抑制作用的药物对治疗间质瘤意义重大.方法:本实验采用辛伐他汀联合格列卫对人胃肠道间质瘤细胞GIST-T1进行体外抑制实验,使用MTT和凋亡检测药物的作用效果,并使用Western blot检测其可能的机制.结果:辛伐他汀联合格列卫对GIST-T1的增殖抑制作用较单药更为明显,该作用是通过caspase-3介导的凋亡途径完成的.使用JNK抑制剂SP600125可以逆转辛伐他汀造成的凋亡,进而减少辛伐他汀造成的细胞杀伤.结论:辛伐他汀可以通过磷酸化JNK-MAPK信号通路诱导凋亡的途径,促进格列卫对间质瘤细胞系GIST-T1的杀伤作用,可能会对临床格列卫的治疗提供增效作用.【总页数】4页(P15-18)【作者】程遥;刁冬梅;张昊;郭琪;武轩迪;刘棣;赵硕;党诚学【作者单位】西安交通大学医学院第一附属医院,肿瘤外科,陕西,西安,710061;西安交通大学医学院第一附属医院,肿瘤外科,陕西,西安,710061;西安交通大学医学院第一附属医院,肿瘤外科,陕西,西安,710061;西安交通大学医学院第一附属医院,肿瘤外科,陕西,西安,710061;西安交通大学医学院第一附属医院,肿瘤外科,陕西,西安,710061;西安交通大学医学院第一附属医院,肿瘤外科,陕西,西安,710061;西安交通大学医学院第一附属医院,肿瘤外科,陕西,西安,710061;西安交通大学医学院第一附属医院,肿瘤外科,陕西,西安,710061【正文语种】中文【中图分类】R73-36+2;R735【相关文献】1.辛伐他汀联合吡喃阿霉素对肝癌SMMC-7721细胞的协同抑制作用 [J], 杨士杰2.格列卫对人胃肠道间质瘤-T1细胞血管内皮生长因子表达的影响 [J], 金头峰;李光燮;李林虎3.格列卫与多西紫杉醇联合对人乳腺癌细胞株MCF-7及其裸鼠移植瘤的作用 [J], 李娟;李晓明;李平;李延团;曹诚4.白藜芦醇对胶质瘤U87细胞上皮-间质转化的抑制作用 [J], 赵丽艳;宋扬;陈勇;吕晓艳;贾茗博;李蕴潜5.miR-124通过靶向Capn4抑制Wnt/β-catenin信号通路调节胃肠道间质瘤(GIST-T1)细胞生物学功能 [J], 支小飞;陈思俊;华如衡;朱建伟因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
格列卫新辅助治疗胃肠间质瘤
格列卫新辅助治疗胃肠间质瘤廖世兵;秦叔逵;王琳;邵志坚【期刊名称】《临床肿瘤学杂志》【年(卷),期】2004(009)003【摘要】目的:探讨格列卫(STI 571)术前用于胃肠间质瘤(GIST)的新辅助治疗.方法:晚期GIST 1例,剖腹探查未能够手术切除,采用格列卫(400 mg/日)新辅助治疗,通过CT、再次手术所见和术后病理组织检查评价其疗效.结果:经过格列卫治疗后,盆腔GIST肿块由13.0 cm×10.0 cm×10.0 cm缩小为10.0 cm×9.0 cm×9.0 cm,即瘤体缩小了38%;再次进行手术获得成功,病理组织学检查可见肿瘤组织发生大片状坏死;未见明显毒副反应.术后随访13个月,患者一般情况良好,仍然无病生存.结论:格列卫可以用于GIST的新辅助治疗,能够使肿瘤降期,便于完整切除.【总页数】3页(P244-246)【作者】廖世兵;秦叔逵;王琳;邵志坚【作者单位】210002,南京,解放军八一医院全军肿瘤中心;210002,南京,解放军八一医院全军肿瘤中心;210002,南京,解放军八一医院全军肿瘤中心;210002,南京,解放军八一医院全军肿瘤中心【正文语种】中文【中图分类】R730.53【相关文献】1.格列卫新辅助治疗晚期胃肠间质瘤28例 [J], 刘海军;刘清安;陈新文2.胃肠道间质瘤相关基因突变体对格列卫敏感性研究 [J], 杨蕾;白辰光;侯晓炜;马大烈;刘晓红3.格列卫新辅助治疗晚期恶性胃间质瘤 [J], 方育;李非;李嘉;崔宏力;王亚军4.格列卫对人胃肠道间质瘤-T1细胞血管内皮生长因子表达的影响 [J], 金头峰;李光燮;李林虎5.胃肠道间质瘤(GIST)的基因突变检测:支持诊断和预测格列卫治疗反应 [J], 吴秉铨因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
2011 转移复发GIST治疗
ADP
P PPP ATP PPP
SIGNALING 8
ADP,腺苷二磷酸；ATP,腺苷三磷酸 Savage et al. N Engl J Med. 2002;346:683-693. Scheijen et al. Oncogene. 2002;21:3314-3333.
伊马替尼抑制KIT信号
KIT激酶域的ATP结合位
伊马替尼治疗GIST: 原理
作为特异的酪氨酸激酶抑制剂，伊马替尼阻断激酶介导 的信号传导
突变
• 90% 以上的GIST患者表现出了KIT或 PDGFRA基因的肿瘤突变 • 突变发生在GIST发展的早期
最初的设想
• 采用伊马替尼选择性抑制KIT和PDGFRA 受体酪氨酸激酶，从 而有效治疗GIST
• PFS是从随机分组到疾病进展为止
Axel Le Cesne, et al. Lancet Oncol 2010; 11: 942–49
目录
GIST治疗原则
格列卫®治疗晚期/不可手术切除GIST的疗效和安全性
持续治疗的意义
疾病进展后的处理
处理临床出现疾病进展
1. 判断是否为真正的疾病进展
CT提示所有可测量病灶最长径之和缩小10%, 或肿 瘤密度下降 (HU) 15%；无新病灶；非可测病灶无明显进展。
不符合 CR, PR 或 PD；肿瘤相关症状无加重。
疾病稳定(SD)
疾病进展(PD)
CT提示可测量病灶最长径之和增加10%，并且HU改变
不符合PR标准：出现新病灶；瘤内新生结节或已存在的瘤内结节体积增加。
中断治疗与持续治疗的比较
•治疗1年后随机（n=58） •治疗3年后随机 （n=50）
持续治疗组 25例患者中的7件事件 1 年 PFS ： 92% （ 95%CI ： 72-98 ） 2 年 PFS ： 80% （ 95%CI ： 58-91 ） 中断治疗组 25例患者中的21件事件 1年PFS：32%（95%CI：15-50） 2年PFS：16%（95%CI：15-33）
格列卫构效关系
格列卫构效关系
格列卫（Gleevec）是一种口服抗癌药物，属于酪氨酸激酶抑制剂。
它被广泛应用于慢性髓细胞白血病（CML）和胃肠道间质瘤（GIST）等恶性肿瘤的治疗。
格列卫通过抑制特定的酪氨酸激酶靶点，阻断癌细胞的增殖和生存信号传导，从而起到抗癌作用。
格列卫构效关系研究的目的是探究格列卫与其靶点之间的相互作用，进而揭示其抗癌机制。
研究发现，格列卫可以与酪氨酸激酶结合，抑制其活性，从而抑制癌细胞的异常增殖。
这种抑制作用是通过阻断酪氨酸激酶信号通路的传导来实现的。
通过对格列卫构效关系的研究，科学家们发现格列卫与其靶点之间存在特定的空间构象和电荷互作用。
格列卫的结构中含有苯环和吡咯环等基团，这些基团可以与酪氨酸激酶的结构域发生相互作用。
格列卫与酪氨酸激酶结合后，可以通过靶点的活性位点与其形成氢键、范德华力和疏水作用等相互作用，从而稳定格列卫与靶点的结合。
格列卫构效关系的研究对于设计和合成更有效的抗癌药物具有重要意义。
通过深入理解格列卫与靶点之间的相互作用，科学家们可以更好地改进格列卫的结构，提高其抗癌活性和选择性。
同时，格列卫构效关系的研究也为其他靶向治疗药物的开发提供了有益的借鉴。
格列卫构效关系的研究在揭示格列卫的抗癌机制、优化药物结构和
指导新药物的开发等方面具有重要意义。
通过深入研究格列卫与其靶点之间的相互作用，我们可以为癌症患者提供更有效的治疗选择，帮助他们战胜疾病，重拾健康。
格列卫治疗晚期GIST
Choi et al JCO 2007; 25: 1753-1759 Benjamin et al JCO 2007; 25: 1760-1764
根据Choi标准判断的治疗效果与 患者长期预后具有明显的相关性
在测试组(n=58)：有效患者和无效患者TTP差异
Choi RECIST
观察时间超过28个月，根据Choi标准判断有效患者和无效患者的长期 预后具有明显差异 (P=0.0002)
1.Demetri GD et al. Presented at ASCO GI 2008. Abstract 3
结论
GIST患者之间可能存在药代动力学的差异，导致相同剂量 下血浆伊马替尼的浓度差别（ 在CML 中已经被证实 ）
GIST患者的血浆伊马替尼浓度如果低于1100ng/ml，临床
疗效降低，疾病很快进展
如果能够进行分子诊断并且外显子9为阳性，最近的数据支持应用甲 磺酸伊马替尼800mg/天
总结：增加剂量至600-800mg/d
格列卫400mg治疗进展，首先考虑增加剂量 到600-800mg，约1/3患者可以再次临床获益 Exon 9 突变的GIST，800mg格列卫初始剂 量治疗显著延长PFS ＮＣＣＮ推荐：对外显子９突变的GIST 患 者，应该初始给与800mg/d格列卫治疗
Benjamin et al JCO 2007; 25: 1760-1764
在所有患者中(n=98)研究疗效判断 方法与长期预后的相关性
Choi RECIST
P=0.0002
P=0.1
在更多患者研究中，根据 RECIST标准判断的有效患者和无效患者的 TTP无明显差异 (P=0.1), 但是根据Choi标准判断有效患者和无效患者的 TTP具有明显差异 (P=0.0002)
格列卫辅助治疗最新实验数据
SSGXVIII/AIO研究：研究设计
一项开放性III期研究
N=400 随机化分配 1:1
伊马替尼治疗 12个月
随访
分层：
1）R0切除，无肿瘤破裂 2）R1切除或肿瘤破裂
伊马替尼治疗36个月
随访
Joensuu H et al. J Clin Oncol. 2011;29(suppl). Abstract LBA1.
12个月
百分比
60
60.1% 47.9% HR，0.46（95%
CI 0.32–0.65）
40
20
P<0.0001
0
风险患者数（n=397）
伊马替尼治疗36个月 伊马替尼治疗12个月 198 199
0
1 184 177
2 173 137
3 133 88
4 82 49
5 39 27
6 8 10
7 0 0
– 确认GIST诊断 – 核分裂相重新计数
• 试验启动后将中心试验室进行KIT 和 PDGFRA** 突变分析
*E. Wardelmann, Univ. Cologne; M. Sarlomo-Rikala, Univ. of Helsinki **Platelet-derived growth factor A gene
患者数 36个月更优
HR P 12个月更优（95% CI）， RFS
0.47（0.30–0.74） 0.49（0.28–0.85） 0.46（0.28–0.76） 0.46（0.28–0.76） 0.42（0.23–0.78） 0.47（0.31–0.73） 0.40（0.23–0.69） 0.47（0.29–0.76） 0.76（0.43–1.32） 0.29（0.17–0.49） 0.58（0.34–0.99） 0.37（0.23–0.61） 0.43（0.28–0.66） 0.47（0.25–0.89） 0.001 0.01 0.002 0.002 0.005 <0.001 <0.001 0.002 0.33 <0.001 0.04 <0.001 <0.001 0.02
胃肠道间质瘤(GIST)的基因突变检测：支持诊断和预测格列卫治疗反应
ｐ ａ）基 因突 变 ，这种 突 变属 于 功 能 获 得 性 突 变 。 ｈ ｃ ｋｔ Ｐ Ｇ Ｒ 表 达蛋 白同属 跨膜 酪 氨 酸 激酶 受 — ｉ或 Ｄ Ｆ Ａ 体 ， 一般 情况 下 ， 配体 结 合 形成 二 聚 体 ， 而激 在 与 从
－
讲 座 与 综 述 －
胃肠 道 间 质 瘤 （ ＩＴ）的 基 因 突 变检 测 ： ＧＳ
支持诊 断和预测格 列卫 治疗反应
吴秉铨
在 １９ ９ ８年 Ⅲ ２ ０ 和 ０ ３年 嘲 一 些关 于 胃肠 道 问 质 ， 瘤 的重 要 研究 已经 阐 明 胃肠 道 问质 瘤存 在 ｃ ｋｌ — ｉ或
与平滑肌瘤 、 史万瘤等 的鉴别诊断至关重要。 一定数 量 的临床 追踪观 察 ，发现 格列 卫治疗 效 果与 突变 位 点 密 切相关 ， 基 因水 平 的检测 ， 为进 一步 明确 诊 把 作 断 和指 导治疗 选择 的重 要 手段 ，已被 列人 诊疗 工作 日程［ 同时 还发 现格 列卫 治疗 耐药 的问题 ， 种耐 ５ １ 。 这 药 可 以是原发 性 的 ， 可 以是 治疗 中继 发 的 ， 发耐 也 继 药 病例 基 因检 测 可显 示存 在 有 二 次 突变 （ｅｏｄｒ ｓｃｎａｙ ｍ ｔｉ ［ ｕａｏ ６ ｔｎ）１ 。第二 次发 生 的新 突 变 ， 仅 可 以部 分解 不 释 耐药 的发生 机制 ，并 且激励 着 新型抑 制剂 如 多靶 向抑 制 剂 （ ｌｔｒｅ ｄｉｈｂｔｒ 的开 发 和 研 制 ， ｍｕｔａｇｔ ｉｉ ｓ ｉ ｅ ｎ ｏ） 药 物病 理学 受 到空前 的关 注 。
格列卫(甲磺酸伊马替尼)说明书
格列卫(甲磺酸伊马替尼)说明书【格列卫药品名称】通用名:甲磺酸伊马替尼胶囊英文名:Imatinib Mesylate Capsules汉语拼音:Jiahuangsuan Yimatini Jiaonang【格列卫成分】甲磺酸伊马替尼【格列卫性状】格列卫为胶囊,内容物为白色至类白色粉末.【格列卫药理作用】作用机制/ 药效学特性:伊马替尼在体内外均可在细胞水平上抑制Bcr-Abl 酪氨酸激酶,能选择性抑制Bcr-Abl 阳性细胞系细胞、费城染色体阳性(Ph +)的慢性髓性白血病(CML)和急性淋巴细胞白血病病人的新鲜细胞的增殖和诱导其凋亡。
此外,伊马替尼还可抑制血小板衍化生长因子(PDGF)受体、干细胞因子(SCF) ,c-Kit 受体的酪氨酸激酶,从而抑制由PDGF 和干细胞因子介导的细胞行为。
胃肠道间质肿瘤(GIST)细胞表达活性kit 突变,体外实验显示伊马替尼抑制GIST 细胞的增殖并诱导其凋亡。
临床前和临床资料提示,某些病人可能通过不同的机制产生耐药性。
慢性粒细胞白血病临床研究(见表1)对费城染色体阳性的慢性髓性白血病急变期(髓性原始细胞危象)、加速期和经α- 干扰素治疗失败的慢性期患者进行了三组开放、非对照性的II期临床研究。
在一项大规模、开放、对照的III 期临床试验中,病人为新诊断的费城染色体阳性的慢性白血病(费城+CML)。
对儿童和青少年的治疗在两项I 期研究中进行。
临床研究病例中,38%-40%患者的年龄≥60 岁, 10~12 %≥70岁。
新诊断的慢性期:一项在之前6个内首次诊断为CML的1106名患者入组的III期临床试验中,比较甲磺酸伊马替尼400毫克/天和α-干扰素(INF)5百万IU/m2/天+阿糖胞苷(Ara-C) 20毫克/m2/天(10天/月)的疗效。
80%的病人在服用试验药物前曾接受羟基脲的治疗,在试验的最初6 个月,50% 服用甲磺酸伊马替尼的病人和75%服用IFN-Ara-C的病人也同时继续服用羟基脲(平均分别为15 和30 天)。
间质瘤格列卫治疗篇
整理课件
39
已经接受手术切除了GIST肿瘤， 还需要服用格列卫吗？
A. 需要
B. 不需要
整理课件
40
格列卫治疗中出现疾病进展 应该怎么办？
A. 立即停止格列卫治疗 B. 任何时候都不要轻易放弃格列卫治疗，通过增加剂量让格列卫发挥最大疗效，以
换取更长时间的疾病控制 C. 剂量格列卫治疗无效，或不能耐受不良反应，可以尝试二线靶向药物治疗 D. 在格列卫之前尝试任何其他药物都是不合适的，不符合病人最大受益治疗原则
请问我能接受格列卫治疗吗
整理课件
31
1. 目前尚缺乏孕妇使用格列卫的资料，对胎儿可能的毒 性目前不详。目前有报道显示，接受格列卫治疗的女 性患者生出健康的宝宝。
2. 因为不能排除对胎儿的潜在危害，因此，除非确有必 要，否则妊娠期间不宜应用。但是妊娠患者是否接受 格列卫治疗，应由患者自己做出选择。
整理课件
3. 格列卫是一种口服片剂，宜在每日最大餐量时服用， 并饮一大杯水
4. 除非患者有吞咽困难的症状，否则不应将药物掰开或 压碎。如果出现这种情况，可将药片溶于一杯水或苹 果汁中
整理课件
11
如果我选择格列卫治疗，
会获得怎样的疗效
整理课件
12
1. 格列卫出现之前，晚期GIST患者的中位生存时间为19 个月，而经过格列卫治疗，患者的中位生存时间延长到 57个月。
的辅助治疗
整理课件
5
格列卫治疗的
作用机制
整理课件
6
格列卫阻断KIT信号传导通路
1. KIT激酶的ATP结合部 位被格列卫占据
2. 信号传导通路被阻断 3. 伴随着信号抑制，增
殖和存活被阻断
激酶区
格列卫 (Gleevec)使用说明书
格列卫 (Gleevec)使用说明书格列卫 (Gleevec) 使用说明书一、药品概述格列卫（商品名：Gleevec）是一种用于治疗特定类型的白血病和肠道间质瘤（GIST）的药物。
它属于酪氨酸激酶抑制剂类别，通过抑制异常酪氨酸激酶的活性，阻断异常细胞增殖。
二、适应症格列卫适用于以下疾病的治疗：1. 慢性髓性白血病（CML）：作为治疗慢性或加速期Ph+染色体阳性CML的一线药物。
2. 成年急性淋巴细胞白血病（ALL）：作为Ph+染色体阳性ALL的二线药物。
3. 肠道间质瘤（GIST）：作为无法手术切除、或为复发/转移的局限性和广泛性GIST的一线药物。
三、用法和用量1. 剂型：格列卫主要以口服用药的形式供应。
药物以辅酸结晶粉末胶囊和辅酸麻塞形片两种不同型号出售。
2. 剂量和用法：- 慢性髓性白血病（CML）：- 初治慢性期或加速期：每日一次口服剂量为400毫克。
- 初治自体或异体造血干细胞移植前的加速期或慢性期：每日一次口服剂量为400毫克。
- 手术切除后的重建期间：每日一次口服剂量为400毫克。
- 作为铂制剂治疗的替代方案：每日一次口服剂量为400毫克。
- 成年急性淋巴细胞白血病（ALL）：- 小剂量（小于等于60毫克/每平方米）：分为3次或4次口服给药。
- 大剂量（大于60毫克/每平方米）：分为2次口服给药。
- 肠道间质瘤（GIST）：- 初治：每日口服800毫克。
- 复发/转移：每日口服400毫克至800毫克。
四、用药须知1. 饭前或饭后：格列卫可以在饭前或饭后用药，需要根据个体对药物的耐受程度来确定最佳的用药时间。
建议每天恰同一时刻服药。
2. 注意事项：- 遵医嘱用药：请按照医生的指示和用药建议使用格列卫。
- 不可咀嚼：药物应整片吞服，不可咀嚼、破碎或被压碎。
- 配合检查：请定期进行相关检查，以确保药物的疗效和安全性。
- 儿童患者：请儿童患者在医生的指导下使用，并根据其体重和身高确定适宜的剂量。
格列卫 原理
格列卫（Gleevec）的基本原理格列卫（Gleevec）是一种用于治疗慢性髓性白血病（CML）和胃肠道间质瘤（GIST）等恶性肿瘤的药物。
它的基本原理涉及到两个关键的概念：靶向治疗和酪氨酸激酶抑制剂。
靶向治疗靶向治疗是一种针对特定分子或信号通路的治疗策略，它与传统的化疗药物相比具有更高的选择性和更少的副作用。
靶向治疗的关键在于找到恶性肿瘤细胞中的特定分子或信号通路，并设计药物来干扰或抑制这些分子或通路的功能。
格列卫就是一种靶向治疗药物，它的作用机制是通过干扰恶性肿瘤细胞中的特定酪氨酸激酶（tyrosine kinase）的功能来抑制肿瘤的生长和扩散。
酪氨酸激酶抑制剂酪氨酸激酶是一类酶，它在细胞内发挥着重要的调控作用。
在正常细胞中，酪氨酸激酶的活性是受到严格调控的，以保持细胞的正常生理功能。
然而，在某些恶性肿瘤中，酪氨酸激酶的活性会异常增加，导致细胞的异常增殖和分化，从而形成肿瘤。
格列卫属于酪氨酸激酶抑制剂的一类药物，它通过与恶性肿瘤细胞中的特定酪氨酸激酶结合，并抑制其活性，从而阻断了肿瘤细胞的生长和扩散。
格列卫的作用机制格列卫主要通过以下几个步骤来发挥其抗肿瘤作用：1.选择性结合：格列卫通过与恶性肿瘤细胞中的特定酪氨酸激酶结合，形成药物-靶蛋白复合物。
2.抑制酶活性：一旦格列卫与酪氨酸激酶结合，它会干扰酪氨酸激酶的正常功能，从而抑制其活性。
这种抑制作用可以阻断细胞内的信号传导通路，抑制肿瘤细胞的生长和分化。
3.诱导细胞凋亡：格列卫还可以通过诱导恶性肿瘤细胞的凋亡来发挥其抗肿瘤作用。
凋亡是一种程序性细胞死亡方式，它是维持机体内细胞数量平衡的重要机制。
格列卫可以通过调控凋亡相关的信号通路，诱导肿瘤细胞进入凋亡状态，从而抑制肿瘤的生长和扩散。
4.阻断血管生成：肿瘤生长和扩散需要大量的营养物质和氧气的供应，这是通过新血管生成来实现的。
格列卫可以干扰肿瘤细胞对血管生成的依赖，从而抑制肿瘤的生长和扩散。
总之，格列卫通过靶向抑制肿瘤细胞中特定酪氨酸激酶的活性，干扰细胞内的信号传导通路，诱导细胞凋亡，并阻断肿瘤血管生成，从而发挥其抗肿瘤作用。
GIST辅助治疗
安慰剂 （治疗1年） 疾病复发
伊马替尼（400 或800 mg/d） 疾病复发
随访 OS
伊马替尼 （400 mg/d， 治疗1年）
主要终点：原发GIST切除后患者的RFS
次要终点：OS、安全性
1. American College of Surgeons Oncology Group. Sarcoma Organ Site Committee. /studies/synopses/Z9001_Synopsis.pdf. 2. DeMatteo et al. Lancet. 2009; 373:1097-1104.
中国胃肠道间质瘤诊断治疗共识（2008）
对于中位危患者（NIH2008 标准），应至少给予甲磺酸 伊马替尼辅助治疗1年；而 高危患者，应延长辅助治疗 时间，至少服药2年
从Z9001的数据： 伊马替尼组进展大多在停药之后
治疗组92%复发发生在停药后
推论：格列卫治疗1年以上可以进一步预防复发
格列卫
安慰剂
安慰剂 （n=345）
4级
1（<1%） 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
伊马替尼 （n=337）
3级
7（2%） 5（1%） 11（3%） 12（3%） 8（2%） 8（2%） 10（2%） 7（2%） 4（1%） 7（2%） 2（<1%） 4（1%） 4（1%） 4（1%）
4级
5（1%） 2（<1%） 0 0 0 0 0 2（<1%） 3（<1%） 0 0 0 0 0
ACOSOG Z9001研究：不同肿瘤大小的RFS
结果显示，对于不同肿瘤大小的患者，与安慰 剂相比，伊马替尼辅助治疗均能显著延长RFS （p值均<0.05）
格列卫治疗GIST进展(沈琳)(1)
GIST Phase II Study: Best Confirmed Responses
Proportion of Patients (%)
60
53.7%
55
50 45 40 35 30 25 20 15 10
5 0
（PR）
总有效率：81%
27.9%
（SD） （PR）
（SD）
精品课件 George D. NEJM. 2002;7:472-479.
EORTC, 400mg(Ⅲ)2003
EORTC, 800mg(Ⅲ)2003
298 50.3% 83.0% 67%
－
317 51.1% 84.4% 74%
－
国内报告(Ⅱ)2003
33/36 57.6% 81.8%
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
－
精品课件
86.4%
北京肿瘤医院Imatinib治疗GIST结果 (2001-2003)
STI571，imatinib mesylate，商品名为格列 卫（Glivec、Gleevec、 STI571 ）。 它是1个选择性的酪氨酸激酶小分子抑制剂， 其作用靶点主要包括c-Abl、Bcr-Abl、 PDGFR(血小板源性生长因子受体)以及KIT受体。
精品课件
Homodimer
activating mutation STI571
GIST
H&E
Normal small intestine
精品课件
KIT
GIST免疫组化表型
CD117(KIT,c-kit原癌基因蛋白)：＞95%(~100%). CD34(单链跨膜蛋白)：60%-70%. SMA(平滑肌肌动蛋白)：30%-40%. S-100(神经脊突细胞抗原)：5%. Desmin(肌间线蛋白)：1%-2%.
甲磺酸伊马替尼简介（格列卫）
甲磺酸伊马替尼简介（格列卫）甲磺酸伊马替尼简介（格列卫）；甲磺酸伊马替尼（格列卫），价格比较贵，中华慈善总会可以申请援助，买三送九或者是买六送六，三个月的费用是七万元左右。
一，甲磺酸伊马替尼的治疗(一).甲磺酸伊马替尼是转移复发/不可切除GIST的标准一线治疗药物1. 甲磺酸伊马替尼的治疗原则甲磺酸伊马替尼的初始推荐剂量为400mg/d。
B2222试验为一项开放性多中心II期临床研究。
转移复发GIST患者接受400mg/d的甲磺酸伊马替尼治疗，在长达71个月的随访中，疾病控制率达83.7%，中位总生存时间（mOS）达到57个月（甲磺酸伊马替尼上市之前，患者的中位生存期仅为19个月[14] ）；中位治疗有效持续时间为29个月[15]。
对于转移复发/不可切除GIST，如果甲磺酸伊马替尼治疗有效，应持续用药，直至疾病进展或因毒性反应不能耐受。
中断甲磺酸伊马替尼治疗，将导致疾病加速进展。
在法国肉瘤协作组的一项随机对照III 期临床研究BFR14中，患者被随机分为持续用药组（400mg/d）和中断治疗组（甲磺酸伊马替尼治疗1年后中断），结果显示：中断治疗组32例患者中有29例疾病进展；中断治疗组的中位无进展生存期（mPFS）明显缩短（6.0个月, P<0.0001）[16]。
如果在甲磺酸伊马替尼一线治疗中发生疾病进展，可以增加剂量至600-800mg/d 。
甲磺酸伊马替尼一线治疗出现进展时，应首先考虑是否存在如下因素：1).患者的依从性：是否在正确的剂量下坚持服药;2).患者是否同时合用其他可能与甲磺酸伊马替尼相互作用的药物;3).是否药代动力学的改变导致甲磺酸伊马替尼的血浆浓度降低，导致疾病控制不佳;4).是否为外显子9突变，或发生二次突变。
对于甲磺酸伊马替尼400mg/d治疗无效或肿瘤缓解后再次进展的患者，增加剂量是ESMO和NCCN指南共同推荐的治疗选择。
部分患者可以再次从甲磺酸伊马替尼治疗中获益。
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辅助治疗一年可以降低复发风险89％
Z9001 DeMatteo et al ( N=713) ≥3 CM 对照 RFS 1 year 2 years 3 years 安慰剂 Glivec 1 year 98% vs 82% 90% vs. 71% Z9000 DeMatteo et al5 (N = 89) High risk 无 Glivec 1 year 94% 73% 61% 96% 33% Nillsson et al2 (N=23 & 48) High risk 无，历史对照 Glivec (I year) Surgery Alone Shen et al2 (N=56 & 49) Intermediate & high risk 空白对照 Glivec (Various) 100% 88.2% Surgery Alone 90.7% 60.5% Kang et al3 (N = 47) High risk 无 Glivec (2 years) 97.9% 91.9% Zhan et al4 (N = 57) High risk 无 Glivec 1 year 96.1%
1. Nillsson B et al. Br J Cancer. 2007;96:1656-1658. 2. Shen L et al, ESMO 2008 3. Kang Y et al, ESMO 2008 4. Zhan WH. J Clin Oncol. 2007;25(18S):556s. Abstract 10045. 5. DeMatteo R, ASCO GI 2008
肿瘤部位也是术后复发影响因素
原发于小肠和结、 直肠的GIST术后 复发率明显高于 胃(P=0.004)
R.P. Demateo et al. Cancer. 2008; 112(3):608-615
肿瘤破裂严重影响GIST预后
Ng E et al. Ann Surg 1992;215(1):68-77 Takahashi T et al. Int J Clin Oncol,2007(12):369-374
中国专家共识推荐
中国GIST专家共识（2011）推荐：辅助治疗的时
间应该对中危患者至少1年，高危患者至少3年以 上。
正在进行的临床试验
研究 EORT C 62024 病例数 900 分期 III 研究方案 主要终点 状态*
伊马替尼400 mg/日、 n 至伊马替尼失 共2年 招募阶 败时间 vs 段 n 总生存（OS） 对照组 伊马替尼400 mg/日、 n 无复发生存 共1年 招募阶 （RFS） vs 段 伊马替尼400 mg/日、 n 总生存（OS） 共3年
基于Z9001的试验结果，FDA2008年批格列卫用 于GIST的辅助治疗
中高危患者均需接受辅助治疗
GIST患者术后存在复发可能
• 每一个GIST都是潜在恶性的肿瘤 • 虽然手术是原发可切除GIST的首选治疗，但患者在病灶完整切除后 的5年生存率仅为50%左右 ，不完全切除的5年生存率<10% • 仅2/3的GIST能够完全切除 • 大多数GIST会复发，中位复发时间为2年，仅10%的患者在5年随访 中没有复发
Z9001：降低复发风险89％
ACOSOG Z9001试验设计
完全切除的 原发GIST
随机分组
格列卫 400 mg/天
安慰剂
在治疗期间 复发
格列卫 格列卫 800 mg/天 800 mg/天
在治疗期间 无复发
在治疗期间 复发
在治疗期间 无复发
结束治疗 随访
复发
重新开始格列卫 400 mg/day 治疗 如果必要增加到800mg/天
<2.0 2.1-5.0 2.1-5.0 <5.0
核分裂数/ 50HPF
≤5 ≤5 >5 6-10
原发肿瘤部位
任意部位 任意部位 胃 任意部位
5.1-10.0
任意 >10 高 任意 >5 2.1-5.0 5.1-10.0
≤5
任意 任意 >10 >5 >5 ≤5
胃
肿瘤破裂 任意部位 任意部位 任意部位 非胃 非胃
安慰剂
在治疗期间 复发
格列卫 格列卫 800 mg/天 800 mg/天
在治疗期间 无复发
在治疗期间 复发
在治疗期间 无复发
结束治疗 随访
复发
重新开始格列卫 400 mg/day 治疗 如果必要增加到800mg/天
结束治疗 随访
复发
开始格列卫 400 mg/day 治疗 如果必要增加到800mg/天
国内研究指出延长辅助治疗的时间
延长伊马替尼使用时间可以增加中高危患者的无进展生存期
1年RFS: 100 VS 89.8 2年RFS: 94.4 VS 60.0
中位伊马替尼使用时间
20月，中位随访时间30月
21
Li J et al, J Clin Oncol 2009; 27:15s (suppl; abstr 10556)
R.P. Demateo et al. Cancer. 2008; 112(3):608-615
肿瘤大小是第二个术后复发影响因素
肿瘤大小：
>10cm的GIST，术
后复发率明显高于小 的GIST(P=0.004)
R.P. Demateo et al. Cancer. 2008; 112(3):608-615
辅助治疗中疾病进展
通过Z9001试验的设计可以看出在辅助治疗过程中，如果
出现疾病进展，应考虑增加格列卫的治疗剂量，增加剂量 到600-800mg/d。 因为在辅助治疗期间如果出现疾病的进展，很大的可能是 肿瘤属于多发性的，手术切除时仍然有微小的病灶或是在 手术时已经发生远处的转移。
辅助治疗后的疾病进展
辅助治疗的时间
根据GIST患者的复发时间
根据已有的研究结果 根据《中国GIST诊治专家共识》
手术后通常在2-3年内复发
• 复发一般发生于术后2－3 年（中位时间2年）1-5 • 长期随访中，仅有10%的患 者保持无疾病生存4,5
1. DeMatteo RP et al. Hum Pathol. 2002;33:466-477. 2. Pierie JP et al. Arch Surg. 2001;136:383-389. 3. Rossi CR et al. Int J Cancer. 2003;107:171-176.
除了肿瘤大小、核分裂数，肿瘤部位和肿瘤的破裂也作为参考因素
中危和高危患者有部分重叠
Joensuu H. Human Pathology 2008; 39: 1411–1419
3
核分裂数是最重要的复发影响因素
核分裂数≥5/50 HPF的 GIST术后复发率明显 高于核分裂数<5/50 HPF的GIST(P<0.001)
SSG XVIII
400
III
格列卫辅助治疗后进展的处理
格列卫辅助治疗后的疾病进展的处理：重
新开始400mg/d的格列卫治疗 格列卫辅助治疗中的疾病进展的处理：增 加格列卫治疗的剂量
Z9001试验设计
ACOSOG Z9001试验设计
完全切除的 原发GIST
随机分组
格列卫 400 mg/天
通过Z9001的试验设计：如果辅助治疗结束后出现疾病复
发，可以予以格列卫400mg/d的治疗。因为如果辅助之后 后患者出现复发，则患者进入到复发转移的GIST,对于复 发转移的GIST患者，其标准的一线治疗措施是400mg/d的 治疗。
13
ACOSOG Z9001试验总结
总共713个病人的分析表明格列卫辅助治疗耐受性良好
随访12个月时, 格列卫组显著降低复发率 89 % ( 98% vs.82%, P <
0.0001)
两组的差别在6个月时已经显现（ 99% vs. 91%) 随访2年后，仍有 90% 格列卫治疗组的患者保持RFS 格列卫辅助治疗的获益在各肿瘤大小组中均体现 由于随访时间短和交叉治疗，未能看到总生存率的改善
格列卫用于GIST的辅助治疗
诺华制药肿瘤事业部 苏州办 张小宁
格列卫用于GIST的辅助治疗
复发风险分级和预后因素
Z9001介绍 中高复发风险的患者均需要接受辅助治疗
辅助治疗的时间
辅助治疗后的复发应重新应用格列卫
2008
肿瘤大小（CM）
结束治疗 随访
复发
开始格列卫 400 mg/day 治疗 如果必要增加到800mg/天
Z9001：降低复发风险89％
主要研究终点:
无复发生存率（RFS）
次要研究终点：
总生存率
98%的格列卫治疗的患者维持无复发生存
P<0.0001
格列卫组没有患者死于GIST复发
死亡原因
总体死亡病例数 GIST复发 其他疾病
Blay J.-Y. et al,, Ann Oncol 2005;16;4;566–578. Demetri GD, et al.. J Natl Compr Cancr Netw. 2004;2(suppl 1);S1-S26. 3.DeMatteo RP, Ann Surg. 2000;231:51-58.
中高危患者均需接受辅助治疗
格列卫治疗晚期GIST患者取得了非常优秀的疗效和良好
的安全性。 格列卫可以抑制微小病灶的生长，虽然手术完整切除，但 是存在微小病灶的可能，这些微小病灶会成为复发的根源。
中高危患者均需接受辅助治疗
已有的临床试验结果证实了格列卫辅助治疗的效果。其中Z9001提示
4. DeMatteo RP et al. Ann Surg. 2000;231:51-58. 5. Ng EH et al. Cancer. 1992;69:1334-1341. 19