格列卫用于GIST的辅助治疗

辅助治疗中疾病进展
通过Z9001试验的设计可以看出在辅助治疗过程中，如果
出现疾病进展，应考虑增加格列卫的治疗剂量，增加剂量 到600-800mg/d。 因为在辅助治疗期间如果出现疾病的进展，很大的可能是 肿瘤属于多发性的，手术切除时仍然有微小的病灶或是在 手术时已经发生远处的转移。
辅助治疗后的疾病进展
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ACOSOG Z9001试验总结
总共713个病人的分析表明格列卫辅助治疗耐受性良好
随访12个月时, 格列卫组显著降低复发率 89 % ( 98% vs.82%, P <
0.0001)
两组的差别在6个月时已经显现（ 99% vs. 91%) 随访2年后，仍有 90% 格列卫治疗组的患者保持RFS 格列卫辅助治疗的获益在各肿瘤大小组中均体现 由于随访时间短和交叉治疗，未能看到总生存率的改善
Blay J.-Y. et al,, Ann Oncol 2005;16;4;566–578. Demetri GD, et al.. J Natl Compr Cancr Netw. 2004;2(suppl 1);S1-S26. 3.DeMatteo RP, Ann Surg. 2000;231:51-58.
4. DeMatteo RP et al. Ann Surg. 2000;231:51-58. 5. Ng EH et al. Cancer. 1992;69:1334-1341. 19
手术后通常在2-3年内复发
患者通常在手术后的2-3年间复发，患者一旦肿瘤
复发，将成为转移复发的GIST，虽然格列卫治疗 转移复发GIST有很好的结果，但是中位生存时间 也比较 有限，所有辅助治疗应该帮助患者度过复 发高峰，也即是辅助治疗应持续到2-3年
1. Nillsson B et al. Br J Cancer. 2007;96:1656-1658. 2. Shen L et al, ESMO 2008 3. Kang Y et al, ESMO 2008 4. Zhan WH. J Clin Oncol. 2007;25(18S):556s. Abstract 10045. 5. DeMatteo R, ASCO GI 2008
结束治疗 随访
复发
开始格列卫 400 mg/day 治疗 如果必要增加到800mg/天
Z9001：降低复发风险89％
主要研究终点:
无复发生存率（RFS）
次要研究终点：
总生存率
98%的格列卫治疗的患者维持无复发生存
P<0.0001
格列卫组没有患者死于GIST复发
死亡原因
总体死亡病例数 GIST复发 其他疾病
SSG XVIII
400
III
格列卫辅助治疗后进展的处理
格列卫辅助治疗后的疾病进展的处理：重
新开始400mg/d的格列卫治疗 格列卫辅助治疗中的疾病进展的处理：增 加格列卫治疗的剂量
Z9001试验设计
ACOSOG Z9001试验设计
完全切除的 原发GIST
随机分组
格列卫 400 mg/天
辅助治疗一年可以降低复发风险89％
Z9001 DeMatteo et al ( N=713) ≥3 CM 对照 RFS 1 year 2 years 3 years 安慰剂 Glivec 1 year 98% vs 82% 90% vs. 71% Z9000 DeMatteo et al5 (N = 89) High risk 无 Glivec 1 year 94% 73% 61% 96% 33% Nillsson et al2 (N=23 & 48) High risk 无，历史对照 Glivec (I year) Surgery Alone Shen et al2 (N=56 & 49) Intermediate & high risk 空白对照 Glivec (Various) 100% 88.2% Surgery Alone 90.7% 60.5% Kang et al3 (N = 47) High risk 无 Glivec (2 years) 97.9% 91.9% Zhan et al4 (N = 57) High risk 无 Glivec 1 year 96.1%
Z9001：降低复发风险89％
ACOSOG Z9001试验设计
完全切除的 原发GIST
随机分组
格列卫 400 mg/天
安慰剂
在治疗期间 复发
格列卫 格列卫 800 mg/天 800 mg/天
在治疗期间 无复发
在治疗期间 复发
在治疗期间 无复发
结束治疗 随访
复发
重新开始格列卫 400 mg/day 治疗 如果必要增加到800mg/天
伊马替尼 组 安慰剂组
5
8
0
5
5
3
ACOSOG Z9001试验：亚组分析结果
所有亚组分析都表
明格列卫治疗组复 发风险更低
无论肿瘤大小，均
显示格列卫治疗的 优势
总生存率 (OS)*

交叉治疗 总生存率两组没有统计学差异 更长时间的随访或许会证实二者的差别
*All randomized patients were included in the analysis; Overall survival was defined as the time from patient registration to death from any cause. Intention-to-treat analyses were done for overall survival (ie, analyzed patients by randomized group).
通过Z9001的试验设计：如果辅助治疗结束后出现疾病复
发，可以予以格列卫400mg/d的治疗。因为如果辅助之后 后患者出现复发，则患者进入到复发转移的GIST,对于复 发转移的GIST患者，其标准的一线治疗措施是400mg/d的 治疗。
中高危患者均需接受辅助治疗
格列卫治疗晚期GIST患者取得了非常优秀的疗效和良好
的安全性。 格列卫可以抑制微小病灶的生长，虽然手术完整切除，但 是存在微小病灶的可能，这些微小病灶会成为复发的根源。
中高危患者均需接受辅助治疗
已有的临床试验结果证实了格列卫辅助治疗的效果。其中Z9001提示
国内研究指出延长辅助治疗的时间
延长伊马替尼使用时间可以增加中高危患者的无进展生存期
1年RFS: 100 VS 89.8 2年RFS: 94.4 VS 60.0
中位伊马替尼使用时间
20月，中位随访时间30月
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Li J et al, J Clin Oncol 2009; 27:15s (suppl; abstr 10556)
辅助治疗的时间
根据GIST患者的复发时间
根据已有的研究结果 根据《中国GIST诊治专家共识》
手术后通常在2-3年内复发
• 复发一般发生于术后2－3 年（中位时间2年）1-5 • 长期随访中，仅有10%的患 者保持无疾病生存4,5
1. DeMatteo RP et al. Hum Pathol. 2002;33:466-477. 2. Pierie JP et al. Arch Surg. 2001;136:383-389. 3. Rossi CR et al. Int J Cancer. 2003;107:171-176.
安慰剂
在治疗期间 复发
格列卫 格列卫 800 mg/天 800 mg/天
在治疗期间 无复发
在治疗期间 复发
在治疗期间 无复发
结束治疗 随访
复发
重新开始格列卫 400 mg/day 治疗 如果必要增加到800mg/天
结束治疗 随访
复发
开始格列卫 400 mg/day 治疗 如果必要增加到800mg/天
中国专家共识推荐
中国GIST专家共识（2011）推荐：辅助治疗的时
间应该对中危患者至少1年，高危患者至少3年以 上。
正在进行的临床试验
研究 EORT C 62024 病例数 900 分期 III 研究方案 主要终点 状态*
伊马替尼400 mg/日、 n 至伊马替尼失 共2年 招募阶 败时间 vs 段 n 总生存（OS） 对照组 伊马替尼400 mg/日、 n 无复发生存 共1年 招募阶 （RFS） vs 段 伊马替尼400 mg/日、 n 总生存（OS） 共3年
<2.0 2.1-5.0 2.1-5.0 <5.0
核分裂数/ 50HPF
≤5 ≤5 >5 6-10
原发肿瘤部位
任意部位 任意部位 胃 任意部位
5.1-10.0
任意 >10 高 任意 >5 2.1-5.0 5.1-10.0
≤5
任意 任意 >10 >5 >5 ≤5
胃
肿瘤破裂 任意部位 任意部位 任意部位 非胃 非胃
R.P. Demateo et al. Cancer. 2008; 112(3):608-615
肿瘤大小是第二个术后复发影响因素
肿瘤大小：
>10cm的GIST，术
后复发率明显高于小 的GIST(P=0.004)
R.P. Demateo et al. Cancer. 2008; 112(3):608-615
肿瘤部位也是术后复发影响因素
原发于小肠和结、 直肠的GIST术后 复发率明显高于 胃(P=0.004)
R.P. Demateo et al. Cancer. 2008; 112(3):608-615
肿瘤破裂严重影响GIST预后
Ng E et al. Ann Surg 1992;215(1):68-77 Takahashi T et al. Int J Clin Oncol,2007(12):369-374
格列卫用于GIST的辅助治疗
诺华制药肿瘤事业部 苏州办 张小宁
格列卫用于GIST的辅助治疗
复发风险分级和预后因素
Z9001介绍 中高复发风险的患者均需要接受辅助治疗
辅助治疗的时间
辅助治疗后的复发应重新应用格列卫
2008 改良的NIH风险分级
危险度分级
极低 低 中
肿瘤大小（CM）
基于Z9001的试验结果，FDA2008年批格列卫用 于GIST的辅助治疗
中高危患者均需接受辅助治疗
GIST患者术后存在复发可能
• 每一个GIST都是潜在恶性的肿瘤 • 虽然手术是原发可切除GIST的首选治疗，但患者在病灶完整切除后 的5年生存率仅为50%左右 ，不完全切除的5年生存率<10% • 仅2/3的GIST能够完全切除 • 大多数GIST会复发，中位复发时间为2年，仅10%的患者在5年随访 中没有复发
除了肿瘤大小、核分裂数，肿瘤部位和肿瘤的破裂也作为参考因素
中危和高危患者有部分重叠
Joensuu H. Human Pathology 2008; 39: 1411–1419
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核分裂数是Leabharlann Baidu重要的复发影响因素
核分裂数≥5/50 HPF的 GIST术后复发率明显 高于核分裂数<5/50 HPF的GIST(P<0.001)