结外NKT细胞淋巴瘤治疗进展
外周T细胞淋巴瘤的治疗进展
外周T细胞淋巴瘤的治疗进展李静敏(综述);王华庆(审校)【摘要】To date, the treatment of peripheral T-cell lymphomas (PTCL) has lagged behind B-cell malignancies. Traditionally, para-digms for diffuse large B-cell lymphoma were applied to patients with PTCL, but the outcomes were poor. Recently, the FDA has ap-proved four drugs for patients with relapsed/refractory PTCL, and the Japanese government has approved of anti-CCR4 monoclonal an-tibody for patients with adult T-cell leukemia/lymphoma. Clinical studies are exploring the combination of these new agents into stan-dard CHOP-based regimens for patients with newly diagnosed PTCL. Recent studies have revealed that PTCL may be associated with epigenetic dysregulation and is thus sensitive to histone deacetylase inhibitors. These advances provide a new understanding of PTCL, whose therapeutic options will be presented in this review.%目前外周T细胞淋巴瘤（peripheral T-cell lymphomas，PTCL）的治疗仍滞后于B细胞淋巴瘤的研究。
结外NKT细胞淋巴瘤治疗进展-2022年学习资料
T细胞淋巴瘤病理类型的地区分布-%-亚型-北美-欧洲-亚洲-外周T细胞淋巴瘤-非特指-34.4-34.32.4-血管免疫母细胞淋巴瘤-16.0-28.7-17.9-ALK阳性间变性大细胞淋巴瘤-6.4-3.2LK阴性间变性大细胞淋巴瘤-7.8-9.4-2.6-原发皮肤间变性大细胞淋巴瘤-5.4-0.8-0.7-结 鼻型NK/T细胞淋巴瘤-5.1-成人T淋巴母细胞淋巴瘤-2.0-1.0-25.0-肠病型T细胞淋巴瘤-5. -9.1-1.9-肝脾T细胞淋巴瘤-3.0-2.3-0.2-皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤-1.3-0.5-T细 淋巴瘤未分类-3.3-JC0,26:4124-30:2008
概念-©它是一组发生于淋巴结外，伴以坏死为主的-血管损伤和破坏，细胞毒表型，氵-和EBV相关-为特征的淋巴 。因为多数病例为K细胞-肿瘤，少数为T细胞毒表型而命名为K/T。Leabharlann 我们为什么研究-NK/T细胞淋巴瘤？
流行病学特点-有一定的区域性和种族易感性：-亚洲常见，尤其在中国、日本、朝鲜-中美洲、南美洲较为多见；西方 -见。-男性多于女性，男女比例约2-4：-1,中位年龄约44岁。
病因及发病机制-鼻型NK/T细胞淋巴瘤与EB病毒感染关-系密切，尤其是鼻腔病例，80%~100%都-存在E 病毒感染，而鼻外部位NK/T细胞-淋巴瘤EB病毒的检出率则相对较低-15%~50%。-Barrionuev C et al MolMorphol 2007,151:38244.
流行病学特点-最新资料显示：-我国NK/T淋巴瘤发病率居T细-胞淋巴瘤首位。
亚型分类数量比例图-皮下脂膜炎样T细胞-肠病性T细胞淋巴-淋巴瘤，35,1%-瘤，31,1%-肝脾T细胞淋 瘤-17,1%-其他类型T细胞淋巴-瘤，182,7%-NK/T细胞淋巴瘤，-MF/SSSezary?综合69,33%-征，43,2%-原发皮肤CD30+T淋-巴细胞增殖性疾病，-12,1%-周围T细胞性淋巴-瘤 1067,41%-T-LBL,346,13%
鼻腔NKT细胞淋巴瘤
原发于鼻腔的T/NK细胞淋巴瘤称为鼻腔T/NK 细胞淋巴瘤,原发于鼻腔以外结外器官的T/NK细胞淋巴瘤称为鼻型T/NK 细胞淋巴瘤;原发于鼻腔的NHL在中国常见, 占全部NHL的6-10%, 大部分为T/NK细胞来源, 占90%以上;病理特点为：血管中心性病变, 肿瘤细胞围绕或在血管壁内集中, 侵润, 并破坏血管壁, 导致炎症和坏死;瘤细胞形态为：多形性, 大小不等, 细胞核复杂或多态, 少见大细胞、免疫母细胞或大细胞间变形态;肿瘤细胞少, 背景表现为较多的反应性的急慢性炎症细胞;其免疫特征是: CD16, CD56, CD57NK细胞抗原阳性；表面CD3阴性, 胞浆CD3阳性；无TCR 基因重组; 鼻腔NK/T细胞淋巴瘤 EBV阳性率为80-100%;临床以男性多见, 男：女=2-4：1；中位发病年龄44岁；鼻腔肿物, 易侵及同侧上颌窦、筛窦和鼻咽；IE期占67-84%, II-IVE 期少见;鼻腔T/NK细胞淋巴瘤对放疗敏感, CR率达78-100%；鼻腔T/NK细胞淋巴瘤对化疗抗拒, CR 率仅为0-59%,对化疗抗拒的原因和p53、MDR表达有关;放疗是I期鼻腔NHL的主要治疗手段,大部分研究认为化疗未改善早期鼻腔T/NK细胞淋巴瘤的生存率;“鼻腔NK/T细胞淋巴瘤,最初诊断为坏死性肉芽肿,病理表现为血管中心型病变;男女发病比例2-4：1,免疫学表型为胞浆CD3+,CD56+可确诊;若CD56-,则需要TIA,GramB,穿孔素及EBV+.若上述指标-,只能诊断为外周T未分型;早期病例,放疗后CR率80-90%,5年生存率达到40-92%;化疗CR率0-59%;李氏治疗原则：IE期不伴高危因素：放疗IE期伴高危因素,II期,放疗后化疗III-IV期 :临床研究,化疗后放疗”2006年中科院肿瘤医院的李晔雄主任在JCO发表论着,讨论了早期,即1,2期的鼻咽NK/T 淋巴瘤的治疗,即对放疗敏感,对化疗不敏感,加与不加化疗对生存无益,晚期的以全身化疗为主,但目前没有明确的一线方案;NK : natural killer,自然杀伤细胞,一般认为直接来源于骨髓NK细胞的杀伤活性无MHC细胞表面携带的组织相容性抗原限制,不依赖抗体,因此称为自然杀伤活性;非特异性免疫;T细胞：来源于骨髓,在胸腺中成熟,细胞免疫中重要细胞,特异识别靶细胞并发挥免疫活性;放疗在NK/T淋巴瘤得治疗中占重要地位,特别是1、2期的患者,首选放疗,或是放化结合;2006年中科院肿瘤医院的李晔雄主任在JCO发表论着,讨论了早期,即1,2期的鼻咽NK/T淋巴瘤的治疗,尽对放疗敏感,对化疗不敏感,加与不加化疗对生存无益,晚期的以全身化疗为主,但目前没有明确的一线方案; 国外文献报道不多,其中CHOP-Ble较为可信;另外,L-ASP可作为二线方案;对于早期病例,首选放疗,可以使大部分患者获得比较好的疗效;对于晚期患者,基本没有什么好的办法;以CHOP为基础的各种方案仍然可以一试;如果无效,可以考虑国内北京大学临床肿瘤学院朱军教授他们报道的以门冬酰胺酶为主的方案,效果不错;最近本人还用了一个,患者来得时候一般情况很差,放化疗后,病情进展,经过治疗后,现在已经达到部分缓解;而且这个方案比较平稳;左旋门东酰胺酶L-ASP 10000U D1-7VCR 2MG D1DXM 10MG D1-7 在L-ASP前静点;目前主流认识鼻型NK/T细胞淋巴瘤生物学特点主要以局部为主,治疗倾向于放疗,特别是早期患者,局部疗效比较理想；化疗以CHOP方案为主,L-ASP国外特别是日本有些报道,国内有不少单位也有应用,但是很容易出现过敏;L-ASP前需要常规进行皮试,主要副作用是：肝功能损伤、胰腺炎、凝血功能紊乱等,需要酌情进行监测;鼻腔T/NK细胞淋巴瘤的病理与临床中国医学科学院中国协和医科大学肿瘤医院放疗科李晔雄原发鼻腔非霍奇金淋巴瘤NHL是亚洲、拉丁美洲和南美洲较常见的恶性淋巴瘤1~8;在中国,除韦氏环NHL外9,鼻腔NHL是常见的结外NHL之一,占全部恶性淋巴瘤的2％～10%1,3~5, 10,11;欧美鼻腔NHL极少见,文献中常将鼻腔和副鼻窦NHL合并报道13~15;鼻腔NHL可来源于NK/T淋巴细胞或B淋巴细胞,中国的鼻腔NHL以NK/T细胞淋巴瘤为主,B 细胞淋巴瘤少见1,4,5,相反,欧美的鼻腔NHL以B细胞来源多见13,14;在REAL淋巴瘤分类中,来源于NK/T细胞的原发鼻腔NHL是一种独立的病理亚型,并被命名为血管中心性淋巴瘤16;WHO分类中更名为鼻腔、鼻腔型NK/T细胞淋巴瘤17;鼻腔和鼻腔型NK/T细胞淋巴瘤具有相同的组织病理学特征,前者原发于鼻腔,后者发生于鼻腔外部位如皮肤、胃肠道、睾丸、肾和上呼吸道,以皮肤来源最常见,眼和眼眶罕见;鼻腔NK/T细胞淋巴瘤大部分来源于NK细胞特别在亚洲和南美,部分病例来源于NK样T细胞;鼻腔NK/T细胞淋巴瘤以血管中心性病变为主要病理特征,和EB病毒感染有关,临床表现为鼻腔肿瘤坏死性改变、中年男性多见、病程进展较快、对化疗不敏感、晚期预后差等特点1~8, 10,11, 18~20;本文主要介绍鼻腔NK/T细胞淋巴瘤的临床病理特点;3.1 病理由于在病理上对鼻腔NK/T细胞淋巴瘤认识的缺乏和诊断困难实际上这是一种临床诊断,而非病理诊断;现有的研究证明,鼻腔坏死性肉芽肿即鼻腔NK/T细胞淋巴瘤;按照工作分类,鼻腔NK/T细胞淋巴瘤多为弥漫性大细胞型、弥漫性混合细胞型或弥漫性小无裂细胞型;鼻腔NK/T细胞淋巴瘤约80%来源于真正的NK细胞,10％～30%来源于γδ>αβ型T淋巴细胞;病理形态上表现为非均质性,细胞大小不等,形态为小、中或大细胞混合,细胞核复杂或多态性,极少见大细胞、免疫母细胞或间变的大细胞形态;混合性炎性细胞多,区域坏死常见;特征性表现为血管中心性病变,表现为肿瘤细胞侵犯小血管壁或血管周围组织,导致组织缺血和广泛坏死;血管坏死性病变占60%,但并非见于所有病例;肿瘤坏死导致炎性反应,镜下可见较多的急性或慢性反应性炎症细胞,而肿瘤细胞较少;众多反应性细胞的背景容易模糊肿瘤细胞浸润;活检样本小、肿瘤细胞少、常伴坏死等,使鼻腔NK/T 细胞淋巴瘤的病理诊断很困难,需多次活检以获得病理确诊;鼻腔NK/T细胞淋巴瘤的发生与EB病毒感染有关,约80％～100%的鼻腔NK/T细胞淋巴瘤EB 病毒阳性,免疫组织化学和EB病毒检查可帮助鼻腔NK/T细胞淋巴瘤的病理诊断;相反,仅有15％～40%的鼻腔型鼻腔外结外部位NK/T细胞淋巴瘤EB病毒阳性;3.2 免疫表型和基因异常鼻腔NK/T细胞淋巴瘤表达T细胞或NK细胞抗原,共同的细胞表面标记为CD2+、CD45RO+/UCHL1、CD43+、CD5+、胞浆CD3CD3 epsilon chain, CD3ε阳性,表现为阴性的标记为表面CD3、CD7、CD34、TdT、CD1a、CD20;NK细胞淋巴瘤表现为表面CD3、CD4、CD5、CD7的缺失,最重要的是NK细胞表现特有的CD56+、CD16+和CD57+;因此,NK 细胞表面CD3阴性、胞浆CD3ε阳性和CD56阳性,而外周T细胞表达CD3+,是两者基因表型的重要区别;此外,T细胞表现为T细胞受体TCR基因重组,β和γTCR的重排,缺乏σ基因,而NK细胞无TCR基因重组;尽管NK/T细胞表面抗原有所不同,但二者起源于相同的细胞毒细胞,有相同的临床及组织病理特点,因此归为同一临床病理疾病;CD56是一种神经细胞粘附因子N-CAM,可促使肿瘤细胞更牢固地粘附在血管壁上,侵蚀破坏血管,表现为CD56+的NK细胞淋巴瘤比T细胞淋巴瘤侵袭性更强,预后可能更差Chim CS, 2004,Li CC 2004; EBV与鼻腔NK/T细胞淋巴瘤的关系密切,90%的病例EBV抗原呈阳性表现2,16,24;鼻腔NK/T 细胞淋巴瘤在流行病学方面表现出一定的地域性,多发于亚洲及拉丁美洲,可能与这些地区EBV感染率高有关20;EBV可刺激T淋巴细胞释放某些细胞因子,从而导致免疫功能紊乱12, 17;有作者认为NK/T细胞淋巴瘤的多药耐药性及噬血细胞综合征可能与EBV感染有关Cheng 1993;但EBV病毒在该病发生和发展中的作用仍不清楚,EBV抗原阳性有助于NK/T细胞淋巴瘤的诊断Chim CS, 2004;鼻腔NK/T细胞淋巴瘤可表现为P53功能缺失,P53功能缺失和肿瘤对化疗抗拒有关20-21;3.3 临床表现鼻腔NK/T细胞淋巴瘤男性多见,男女比约为2～4:1;发病年龄低于其他NHL,中位年龄约44岁;最常见的症状为鼻塞,局部病变广泛受侵时,出现眼球突出、面部肿胀、硬腭穿孔、颅神经麻痹、恶臭和发热等症状和体征;肿瘤常局限于鼻腔及其邻近结构,邻近器官或结构受侵以同侧上颌窦最常见,其他依次为同侧筛窦、鼻咽、局部皮肤、硬腭、软腭、眼球和口咽1,3,4;42%的患者多部位侵犯5;在亚洲,67％～84%的患者为临床IE或IIE期,肿瘤常局限于鼻腔或直接侵犯邻近结构或组织,而较少有区域淋巴结或远处转移Chim 2004, Li CC 2004, Li 1998;相反,韦氏环NHL多存在区域淋巴结转移,仅有15%局限于韦氏环,85%有区域淋巴结或远处转移9;欧美文献报道,鼻腔NHL在诊断时多伴有远处转移;中国医学科学院肿瘤医院李晔雄等1在1998年报道了175例鼻腔NHL,IE期占76%,IIE期16%,III/IV期仅占8%,颈部淋巴结受侵和远处结外器官转移少见;诊断时,颈淋巴结受侵以颌下淋巴结最常见,其次为中上颈淋巴结,这和鼻腔淋巴引流途径相符合;远处转移以皮肤最常见,和T淋巴细胞归巢现象有关22;III-IV期病程进展快,对化疗抗拒,预后极差;淋巴细胞归巢lymphocyte homing：定居在外周免疫器官的淋巴细胞,可由输出淋巴管进入胸导管,经上腔静脉进入血循环,在毛细血管后微静脉处穿越高内皮小静脉high endothelial venule, HEV,并重新分布于全身淋巴器官和组织;这种淋巴细胞在血液、淋巴液、淋巴器官和组织间周而复始循环的过程称之为淋巴细胞再循环或淋巴细胞归巢;3.4 分期临床分期检查应常规做头部CT,判断原发肿瘤的侵犯范围;影像学CT表现为软组织肿块,鼻道及上颌窦消失,伴有骨侵蚀的局部破坏,约50%的病变侵及邻近器官如上颌窦、筛窦、硬腭、眼眶、鼻咽;78%的T/NK细胞淋巴瘤有骨质破坏,常见部位为上颌窦内壁、鼻中隔和纸样板;CT表现无特异性,局部受累范围能为临床分期及治疗提供依据18,19;已有多项研究证明,鼻腔NHL的肿瘤局部侵犯范围是影响预后的重要因素1,3,10,11;中国医学科学院肿瘤医院将Ann Arbor IE期鼻腔NHL划分为局限IE期和超腔IE期：局限IE 期指肿瘤局限于鼻腔,未侵及周围邻近器官；超腔IE期指肿瘤超出鼻腔直接侵犯周围器官,但均未合并淋巴结或远处转移,两组预后有显着差别1,3;此后,上海复旦大学肿瘤医院和中山医科大学肿瘤医院的资料同样证明了鼻腔病变的广泛程度对预后的不良影响10,11;但在另外一些研究中,并未得出一致结果4,6;由于Ann Arbor分期不能正确地反映结外NHL原发肿瘤的侵犯程度,1997年北欧淋巴瘤组提出原发结外淋巴瘤新的临床分期标准23;这一分期原则根据原发病变是否侵犯邻近器官或结构,并结合有无区域淋巴结受侵;Pe I期指肿瘤原发于结外器官或组织,但未侵及邻近器官或组织；Pe IE期指结外原发淋巴瘤超出原发部位,直接侵及邻近器官或组织;在II期中,除考虑直接侵及邻近器官或组织的因素外,还考虑了横膈一侧淋巴结受侵的范围和部位,划分成区域淋巴结和横膈同侧区域外淋巴结受侵,分别以下标1和2表示表15;I期区分为局限I期和广泛I期的临床意义在鼻腔、韦氏环NHL中得到了证实1,3,9~11,但II期划分为Pe II1、Pe II1E、Pe II2和Pe II2E较复杂,其价值有待进一步临床研究;表15 1997年北欧淋巴瘤组原发结外淋巴瘤的分期原则分期定义I期原发肿瘤直接侵犯或不侵犯邻近组织或器官,无淋巴结转移;Pe I 原发结外器官或组织, 肿瘤局限于原发部位, 未直接侵犯邻近器官或组织;Pe IE 原发结外器官或组织,并直接侵犯邻近器官或组织;II期原发肿瘤直接侵犯或不侵犯邻近组织或器官,合并横膈同侧淋巴结受侵;Pe II1 原发结外器官,未直接侵犯邻近器官或组织,有区域淋巴结转移;Pe II1E 原发结外器官,直接侵及邻近器官或组织,有区域淋巴结转移;Pe II2 原发结外器官,未直接侵犯邻近器官或组织,有横膈同侧区域外淋巴结转移;Pe II2E 原发结外器官,直接侵犯邻近器官或组织,有横膈同侧区域外淋巴结转移;3.5 治疗与预后放射治疗仍然是早期鼻腔NK/T细胞淋巴瘤的主要治疗手段;放疗作为IE 期鼻腔NK/T细胞淋巴瘤的主要治疗手段能取得较好的疗效;鼻腔NHL对放疗敏感,但对化疗抗拒,后者完全缓解率较低;大部分研究表明,化疗加入放疗并未显着改善早期鼻腔NHL包括鼻腔NK/T细胞淋巴瘤的生存率1~6,24,25,28 Chim 2004, Li CC 2004,综合治疗或单纯放疗的疗效优于单纯化疗Chim 2004, Li CC 2004;由于肿瘤对化疗抗拒,化疗疗效差,晚期鼻腔NK/T细胞淋巴瘤预后极差,极少有III-IV期患者生存5年以上1,4,5;3.5.1 治疗结果早期鼻腔NK/T细胞淋巴瘤的治疗结果存在很大的差别,I期的5年总生存率从42%～91%见表16;大部分研究报道,I期鼻腔NK/T细胞淋巴瘤以放射治疗为主,能取得较好的生存率1,3,5,6, 11, 24,26,仅少部分报道预后差2,4,后者多以化疗为主要治疗手段;考虑到鼻腔NK/T细胞淋巴瘤对化疗抗拒,首程治疗选用化疗和预后差有一定相关性;此外,局限I期预后明显优于超腔I期1,3,10,11;文献中如果将I-II期合并分析时生存率低,实际上在一定程度上反映了超腔I期和II期患者的预后较差;少部分研究包括了III-IV期鼻腔NK/T细胞淋巴瘤,晚期鼻腔NK/T细胞淋巴瘤化疗疗效极差,极少有患者能存活5年以上1,3;表16 鼻腔NHL和鼻腔NK/T细胞淋巴瘤的治疗结果细胞来源例数临床分期例数作者文献例数 NK/T B I II III+IV 治疗原则 5年总生存率%Li等 1 175 46 1 133 28 14 I+II期: 放疗±化疗全组65%,I期75%,III+IV期: 化疗为主局限I期90%,超腔I期57%, II期35%Liang等 5 100 35 8 52 15 33 I+II期: 放疗或 I期66%,II期33% 化疗后放疗Shikama等24 25 25 放疗±化疗全组91%,5年DFS 83%Hu等 10 71 未分 71 放疗±化疗全组56%,局限I期70%,超腔I期41%张小建等 11 90 51 18 74 16 放疗+化疗: 72例全组46%放疗或化疗: 18例Yu等 25 21 8 2 17 4 放疗或化疗±放疗全组24%,I期47% Shikama等 26 42 9 3 42 I+II 放射治疗±化疗全组57%Aviles等 6 108 108A 108 I+II 放疗后化疗全组86%8年Kim等 2 17 17 13 4 CHOP+放射治疗全组59%3年Cheung等 4 79 79 63 16 化疗±放疗61例全组37.9%, I期42%, 放射治疗18例 II期19%Chim等 2004 67 67 B 51 5 11 放疗7例全组42.5%10年化疗后放疗59例Li CC等 2004 77 77 56 I+II 21 化疗28例, 放疗21例全组36%, I/II期42%,综合治疗37例 III/IV期25%ANK细胞淋巴瘤59例,T细胞淋巴瘤49例；B全部为NK细胞淋巴瘤;3.5.2 放射治疗和化疗在中国医学科学院肿瘤医院1,3,8,IE期鼻腔NHL以放射治疗为主要治疗手段,合并或不合并化疗,取得了好的疗效;1983年～1995年共治疗175例鼻腔NHL患者,有免疫组化证实的48例患者中,46例为NK/T细胞来源;133例Ann Arbor IE期患者中,58例接受单纯放疗,73例接受放疗后化疗,仅2例超腔IE期接受单纯化疗,5例IIE期接受单纯放疗,22例为放疗+化疗的综合治疗,单纯化疗1例,III-IV期以化疗为主;全组5年总生存率和无病生存率为65%和57%,IE期、IIE期和III/IV期的5年总生存率分别为75%、35%和31%;和单纯放疗比较,放疗结合化疗未改善早期鼻腔NHL的生存率,局限IE期鼻腔NHL综合治疗和单纯放疗的5年生存率分别为92%和89%P>0.05,超腔IE期分别为58%和54%P>0.05;墨西哥Aviles等6应用放疗后化疗治疗108例I-II期鼻腔NK/T细胞淋巴瘤,全部患者先扩大野照射,然后6周期CHOP+bleo化疗,99例92%达到完全缓解,8年无病生存率和总生存率达86%;以放疗为首程治疗或短程化疗1～2周期后放疗的近期疗效CR率达到78％～100%,显着高于以化疗为主要治疗手段的疗效见表17;鼻腔NK/T细胞淋巴瘤对化疗抗拒,单纯化疗或首程化疗近期疗效较差;表17总结了最近几年首程化疗或放疗治疗鼻腔NK/T细胞淋巴瘤的近期疗效,全部病例经免疫组化证实;虽然鼻腔NK/T细胞淋巴瘤主要为临床I/II期,当以化疗为首程治疗时,化疗完全缓解率仅为0-59%2,4,27~29;相反,早期弥漫性大细胞淋巴瘤化疗的完全缓解率可达85％～94%NEJM 1993;化疗未能显着改善鼻腔NK/T细胞淋巴瘤的生存率,对常规化疗药物的抗拒可能与鼻腔淋巴瘤p53基因突变和多药耐药基因表达有关20,30;Li等20报道中国和日本的42例鼻腔NK/T细胞淋巴瘤,47.6%有p53基因突变;化疗方案可选择CHOP,更强化疗方案如ProMACE-CytaBOM等并未改善生存率;治疗失败的主要原因为远处结外器官受侵;表17 鼻腔NK/T细胞淋巴瘤首程化疗或首程放疗近期疗效分析临床例数首程化疗或首程放疗近期疗效作者分期 NK/T 治疗 CR例数% PR例数%1. Kim, 20012 I-II 17 4 CHOP→放疗: 15例 6 40 3 20 化疗后1-2 CHOP→放疗: 2例 2 100A2. Takenaka, 200127 I-II: 6 7 化疗: 6例 0 0III: 1 放疗: 1例 1 1003. 勇威本, 200128 I-IV 37 CHOP→放疗 10 27 PD+S: 27 734. Ribrag, 200129 I-II 20 化疗±放疗: 12例 3 25 5 42单纯放疗: 6例 6 100化放疗交替: 2例 2 100A5. Cheung, 20024 I-II 97 化疗±放疗: 61例 30 CR+PR, 49% 放疗±化疗: 18例 14 786. Aviles, 20006 I-II 108 放疗→6 CHOP-bleo 99 927. Chim, 2004Blood I-IV 67B 放疗: 7例B 7 100化疗→放疗: 59例 35 59.38. Li CC, 2004 I-II 56 单纯放疗: 11 6 55Cancer 单纯化疗: 18 9 50放疗+化疗: 27 20 74A表示为化放疗后的近期疗效,其他均为首程化疗或首程放疗后不论是否应用综合治疗的近期疗效观察;B全部为NK细胞淋巴瘤;C 一例患者为单纯手术治疗;香港Cheung等4治疗79例I-II期鼻腔NK/T细胞淋巴瘤,51例化疗后放疗,10例单纯化疗,16例单纯放疗,2例放疗后化疗;61例首程化疗的患者中,31例51%在化疗中病变进展,其中17例为局部区域进展,该17例患者经放疗挽救治疗,9例达到完全缓解;18例首程治疗为放疗的患者中,14例78%完全缓解,4例病变进展,进展的患者中无1例行化疗挽救治疗;全组5年总生存率和无病生存率分别为37.9%和35.5%;综合治疗和单纯放疗的5年总生存率分别为40.3%和29.8%P=0.693,5年无病生存率为35.8%和30.5%P=0.795,差别无显着意义;分层分析表明,I期综合治疗和单纯放疗的5年生存率分别为36.7%和46%P=0.892;全组仅有68.4%获得完全缓解,疗效差可能和肿瘤对化疗抗拒、且大部分患者首选化疗有关; 香港大学Queen Mary医院Chim等报道67例鼻腔NK细胞淋巴瘤Chim CS, 2004,鼻腔NK 细胞淋巴瘤定义为CD3ε+CD56+和EBV+;I期51例76%、II期5例7.5%、III/IV期11例;7例接受单纯放疗,47例阿霉素方案CHOP、m-BACOD、ProMACE-CytaBOM化疗后行巩固性放疗,12例患者接受非阿霉素方案COPP、IMVP16、DHAP化疗后放疗;全组CR率为64.2%,10年总生存率和CR 患者的10年无病生存率分别为42.5%和52%;作者比较了放疗和化疗作为首程治疗的结果,两组在年龄、性别和IPI方面均具有可比性;7例放疗患者全部达到缓解,CR率为100%,而59例先化疗的患者中仅35例达CR,CR率为59.3%P=0.04,10年总生存率分别为83.3%和32%,放疗组明显优于先化疗组P=0.03;24例化疗后放疗未达到CR,其中22例局部病变进展或持续残存,2例进展为全身转移,所有患者均接受挽救性化疗,但只有1例达到CR;台湾Li等Li CC 2004报道77例鼻腔NK/T细胞淋巴瘤中,在56例I-II期患者中,接受综合治疗和单纯放疗的疗效明显优于单纯化疗,5年生存率分别为59%、50%和15%P=0.01;NK/T细胞淋巴瘤对放疗敏感但对化疗抗拒在头颈部淋巴瘤的治疗中得到进一步证实;南朝鲜Kim等31报道143例I-II期原发头颈部血管中心性淋巴瘤,104例接受单纯放疗,中位剂量50Gy,39例接受CHOP化疗,然后受累野照射;单纯放疗组69%72例达CR,15%达PR；而首程化疗组仅有3例8%达CR,18例46%达PR;单纯放疗的5年总生存率和无病生存率仅为38%和32%,综合治疗组分别为35%和27%P=0.93,化疗加入放疗未改善生存率;Yu等25于1997报道21例I-II期鼻腔NHL,其中T细胞淋巴瘤8例,B细胞淋巴瘤2例,化疗后局部放疗,首程化疗16例患者中仅有5例31%达完全缓解;Kim等报道59例结外NK/T细胞淋巴瘤其中51例为鼻腔NK/T细胞淋巴瘤以化疗为首程治疗的CR率为35.6%,2年总生存率为44%Kim BS, 2003;极少的研究认为放疗加化疗能改善鼻腔NHL的生存率;Shikama等26回顾性分析42例I-II 期鼻腔NHL,12例做免疫组化检查,NK/T细胞淋巴瘤9例,弥漫性大B细胞淋巴瘤3例;放疗加化疗综合治疗30例,单纯放疗12例,两组的5年无病生存率分别为64%和46％P=0.021,差别有显着意义;综上所述,局限期鼻腔NK/T细胞淋巴瘤放疗可取得非常高的缓解率和较好的长期生存率,而化疗缓解率低,疗效差;因此,I-II期鼻腔NK/T细胞淋巴瘤应首选放射治疗,然后考虑巩固性化疗;3.6 照射方法3.6.1 照射技术肿瘤局限于一侧鼻腔,未侵犯邻近器官或组织结构局限IE期,射野靶区应包括双侧鼻腔、双侧前组筛窦和同侧上颌窦;肿瘤超出鼻腔时广泛IE期,靶区应扩大至受累的邻近器官或结构,如果前组筛窦受侵,应包括同侧后组筛窦;如果肿瘤邻近后鼻孔或侵犯鼻咽,照射野应包括鼻咽;IIE期在原发病灶和受侵器官/结构照射时,需同时做双颈照射;III-IV期化疗后放疗,照射野包括原发灶和区域淋巴引流区;肿瘤照射剂量DT 50 Gy,预防照射剂量40Gy～45 Gy;3.6.2 颈预防照射鼻腔NHL的主要治疗失败原因为远处结外器官转移,颈部淋巴结复发极少见李晔雄,1994,Li YX, 1998;因此,局限于鼻腔和邻近器官的IE期鼻腔NK/T细胞淋巴瘤不考虑做颈淋巴结预防照射,中国医学科学院肿瘤医院治疗133例IE期鼻腔NHL,106例未做颈与预防照射,仅2例出现颈淋巴结复发1.9%;27例做颈预防照射,未见颈部复发;3.7 治疗建议局限IE期鼻腔NK/T细胞淋巴瘤建议单纯放疗,超腔IE期和IIE期建议放疗后巩固性化疗,III/IV期应以化疗以主,辅以原发部位的放疗;由于IIE期III/IVE期化疗疗效差,肿瘤对化疗抗拒,需要考虑更强或新的有效化疗方案;鼻腔NK/T细胞淋巴瘤在西方国家少见,美国国家癌症研究综合网National Cancer Comprehensive Network, NCCN未提出治疗指南,其治疗有待更多的临床观察和研究;。
结外NKT淋巴瘤的诊疗课件
合临床和其他影像学表现进行综合判断。同时，PET-CT检查费用较高
，不适用于所有疑似结外NKT淋巴瘤的患者。
03
结外NKT淋巴瘤的病理诊断
病理学特征
01
02
03
瘤细胞形态
结外NKT淋巴瘤的瘤细胞 通常呈中等大小，核形态 不规则，染色质深染，核 仁不明显。
浸润模式
瘤细胞常呈弥漫性浸润， 可伴有灶性坏死。
结外NKT淋巴瘤的诊疗课件
目录
• 结外NKT淋巴瘤概述 • 结外NKT淋巴瘤的影像学诊断 • 结外NKT淋巴瘤的病理诊断 • 结外NKT淋巴瘤的治疗和预后 • 结外NKT淋巴瘤的诊疗进展和展望
01
结外NKT淋巴瘤概述
定义及流行病学特征
定义
结外NKT淋巴瘤是一种源自NKT细胞的恶性肿瘤，NKT细胞是一种特殊类型的 T淋巴细胞，具有独特的表面标志和功能特性。
预后评估及影响因素
预后评估指标
结外NKT淋巴瘤的预后评估主要指标 包括生存率、复发率、无病生存期等 。
影响因素
影响结外NKT淋巴瘤预后的因素包括 分期、病理类型、治疗方式选择、患 者的年龄和身体状况等。其中，早期 发现和早期治疗是提高预后的关键。
05
结外NKT淋巴瘤的诊疗进展和 展望
当前诊疗挑战
诊断困难
结外NKT淋巴瘤的临床表现多样，缺乏特异性的 生物标志物，使得早期诊断变得困难。
治疗抵抗
该类型的淋巴瘤对传统化疗药物的敏感性较低， 容易出现治疗抵抗，导致病情复发或进展。
预后评估不准
目前尚缺乏准确的预后评估指标，无法精确判断 患者的预后情况，给治疗决策带来困难。
最新研究进展
基因测序技术的应用
诊断方法
诊断结外NKT淋巴瘤常需结合临床症状、影像学检查和病理学检查。影像学检查如CT、MRI等可用于评估肿瘤的 范围和浸润程度。病理学检查通过组织活检获取标本，经显微镜观察和免疫组化染色等方法确诊淋巴瘤的类型和 分期。
PD-1/PD-L1抑制剂在外周T细胞淋巴瘤治疗中的研究进展#br#
1035欢迎关注本刊公众号·综 述·《中国癌症杂志》2020年第30卷第12期CHINA ONCOLOGY 2020 Vol.30 No.12通信作者：邹立群 E-mail: hxlcyxy@ 外周T 细胞淋巴瘤（p e r i p h e r a l T-c e l l lymphoma ，PTCL ）是一组高度异质性和侵袭性的非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin’s lymphoma ，NHL ），其发病率具有明显的地域差异，在中国占NHL 的23%~27%，明显高于欧美国家（10%~15%）［1］。
中国最常见的PTCL 亚型是结外NK/T 细胞淋巴瘤（extranodal NK/T-celllymphoma ，ENKTL ）鼻型，其次是外周T 细胞淋巴瘤非特指型（peripheral T-cell lymphoma-not otherwise specified ，PTCL-NOS ）、间变性大细胞淋巴瘤（anaplastic large cell lymphoma ，A L C L ）、血管免疫母细胞性T 细胞淋巴瘤（angioimmunoblastic T-cell lymphoma ， AITL ）［2-3］。
目前化疗仍是PTCL 的主要治疗方PD-1/PD-L1抑制剂在外周T细胞淋巴瘤治疗中的研究进展骆 倩1，邹立群21. 四川大学华西临床医学院，四川 成都 610041；2. 四川大学华西医院肿瘤一科，四川 成都 610041［摘要］ 外周T 细胞淋巴瘤（peripheral T-cell lymphoma, PTCL ）是一组高度异质性和侵袭性的非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin’s lymphoma ，NHL ）。
在目前化疗为主的治疗下，PTCL 患者通常预后差，复发率高，因此需要积极探索新药来改善预后。
肿瘤微环境（tumor microenvironment ，TME ）在多种肿瘤中发挥重要作用，程序性死亡［蛋白］-1（programmed death-1，PD-1）/程序性死亡［蛋白］配体-1（programmed death ligand-1，PD-L1）信号通路是参与肿瘤免疫逃逸的重要途径之一，针对PD-1/PD-L1通路的抑制剂在多种肿瘤中疗效显著，在PTCL 的治疗上也有广阔的应用前景。
EBV相关TNK细胞淋巴组织增殖性疾病的研究进展
网络出版时间：h04)-3-2517：/9网络出版地址：htt p s://ki.nePkcms/detWA34.1073.R.20414365.1453.00).htmlEBV相关T/NK细胞淋巴组织增殖性疾病的研究进展杨欢,尹列芬摘要:EBV相关的T/NK细胞淋巴组织增殖性疾病(Epstein-Barr vins-cssociateX T//atural killer-cell lymphoxrolifera/ve diseases,EBV-T/NK-EPDs)是与EBV感染密切相关的一组罕见的谱系性淋巴细胞增殖性疾病。
EBV-E/NK-EPDs包括四种亚型:儿童系统性EBV+T细胞淋巴瘤、系统型T细胞和NK细胞型慢性活动性EBV感染、种痘水疱病样淋巴组织增生性疾病及严重蚊虫叮咬过敏症。
各亚型的临床症状、组织学和免疫表型上相互重叠,在临床过程中可能相互转变，明确诊断和精确分类都面临极大的困难。
目前,EBV-E/NK-LPDs的病因学及其发病机制尚不清楚，除造血干细胞移植外,暂无统一有效的根治方法。
该文就EBV-E/NK-EPDs的发病机制、分类、临床特征、组织学及免疫表型、预后及治疗等方面进行综述，旨在提高对不同亚型EBV-E/NK-EPDs的认识。
关键词：淋巴细胞增殖性疾病;EBV；T细胞;NK细胞;文献综述中图分类号:R733.4文献标志码:A文章编号：001-7369(2041)03-0317-05doi：14.13315/ki.cjcep.2041.03.014EBV相关的T/NK细胞淋巴组织增生性疾病(Epstein-Barr virns-associawf T//atural killer-cell lymphoxrolifera/ve diseases,EBV-T/NK-EPDs)指EBV感染T/NK细胞的一组具有谱系的淋巴组织疾病1］。
目前EBV-T/NK-EPDs的概念及精确分类尚未完全统一，其还有很多悬而未决的问题。
2024盐酸米托蒽醌脂质体注射液治疗外周T细胞淋巴瘤中国专家共识
2024盐酸米托葱醍脂质体注射液治疗外周T细胞淋巴瘤中国专家共识外周T细胞淋巴瘤（PTCL）是一组起源于胸腺后成熟T细胞的异质性疾病。
根据2022年世界卫生组织（WHO）淋巴组织肿瘤分型标准，PTCL包含多种病理亚型，我国最常见的是结外NK/T细胞淋巴瘤（NKTCLX外周T细胞淋巴瘤-非特指型（PTCL-NOS）、淋巴结滤泡辅助性T细胞淋巴瘤-血管免疫母细胞型（nTFHL-AII间变性淋巴瘤激酶阳性间变大细胞淋巴瘤（ALK+ALCL1间变性淋巴瘤激酶阴性间变大细胞淋巴瘤（ALK-ALCLX流行病学资料显示，2022年我国非霍奇金淋巴瘤（NHL）新发病例约9.3万,其中PTCL占21.4%,远高于西方国家的10%-15%o目前PTCL（结外NKTCL除外）初始治疗仍以CHOP类方案为主，治疗完全缓解（CR）率为50%~70%,5年总生存（OS）率为20%~35%.对于复发难治患者，2023年美国国立综合癌症网络（NCCN）T细胞淋巴瘤诊疗指南和2023年中国临床肿瘤学会（CSCO）淋巴瘤诊疗指南均首选推荐参加临床试验。
此外，指南推荐单药方案包括西达本胺、维布妥昔单抗（适用于CD30÷PTCL\克嘤替尼（适用于ALK+ALCL\普拉曲沙、苯达莫司汀、吉西他滨、盐酸米托葱醍脂质体等；联合化疗方案包括DHAP、ESHAP、GDP、Gemox、ICE等。
对于初治或复发难治结夕卜NKTCL,指南主要推荐含左旋门冬酰胺酶/门冬酰胺酶的联合化疗方案具有较好的临床疗效。
另外，放疗也是结外NKTCL治疗的重要组成部分。
由于该病异质性强、预后差，复发或难治患者的最佳治疗方案和策略仍在探索中。
米托意醍是一种葱醍类抗肿瘤药物，可用于治疗恶性淋巴瘤、乳腺癌、急性白血病和其他恶性β中瘤。
由于骨髓抑制和心脏不良反应，其临床使用受到限制。
盐酸米托慈晶脂质体注射液是一种改良型新药,在治疗复发难治PTCL的关键11期研究中显示出一定的疗效［客观缓解率（ORR）41.7%,CR率23.1%］和安全性，于2022年1月获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准上市，适用于既往至少经过一线标准治疗的复发或难治PTCL成年患者，并被纳入2023版CSCO淋巴瘤诊疗指南复发难治PTCL治疗的11级用药推荐。
结外NKT淋巴瘤的诊疗
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• 典型免疫表型 CD20-、CD2+、胞浆 CD3ε+(表面CD3-)、CD7+、 CD8+、CD45RO+、CD43+、 CD56+、 T细胞受体 (TCR)αβ-、TCR-、TCRγδ+、TCR和Ig 基因通常是生 殖细胞系（NK细胞谱系）EBV-EBER+。
• 检测：血细胞计数、白细胞分类、血小板计数、 生化常规、血清尿酸、以及乳酸脱氢酶（LDH ） 水平。
• 检查：胸部、腹部和盆腔增强CT扫描，或带诊断 质量CT的PET -CT扫描。除了鼻腔、硬腭和颅前 窝的专用CT扫描，初始检查还必须进行鼻咽部 MRI 扫描。如果考虑使用含蒽环类药物或蒽二酮 方案，应对患者进行MUGA扫描或超声心动图检 查。
一项对局限性 I/II期ENKL（鼻型）患者 （n= 105 ）的回顾研究发现，单独放疗 的CR 率高于单独化疗(83%vs20% )；在 接受化疗继以放疗的患者中，CR 率提高至 81%1。对于单独放疗组（66% ； n=31 ）、放疗继以化疗组（77% ； n=34 ）和化疗继以放疗组（74%； n=37 ）中的患者，5 年OS 率相似。
其 ORR 和CR率分别为 79%和45%。初治和复发患者间的缓解率无差异。 ORR 和CR率分别为78%和61%。中位无进展生存期（PFS）和 OS 均为 1 年
JCOG0211: I/II期鼻型病变的高危患者（n=33；淋巴结受累、B 症状以及LDH 升高）接受同时放疗（50Gy ）和3 个疗程的化疗（地塞米松、依托泊苷、异环磷 酰胺和卡铂，简称 DeVIC）。中位随访 32个月，2 年OS率为 78%，而CR 率为 77% 。 韩国研究组进行的II期研究在I/II 期鼻型ENKL 患者（n=30）中对顺铂和放疗 （40-52.8Gy ）的同步化放疗继以三个周期的依托泊苷、异环磷酰胺、顺铂和地 塞米松（VIPD）进行了评估，也报告了类似结果。根据 NK/T细胞预后指数，其中 9 位患者被认为具有较高风险。初始化放疗后，CR 率为73%，经VIPD化疗后，
鼻型结外NKT细胞淋巴瘤临床病理分析
网络出版时间：２０２０－５－２０１７：１８ 网络出版地址：ｈｔｔｐ：／／ｋｎｓ．ｃｎｋｉ．ｎｅｔ／ｋｃｍｓ／ｄｅｔａｉｌ／３４．１０７３．Ｒ．２０２００５２０．１４５３．００６．ｈｔｍｌ鼻型结外ＮＫ／Ｔ细胞淋巴瘤临床病理分析王素芬１，刘 萍２，卢林明３，徐五琴１，刘 霞１，刘银华１摘要：目的 探讨鼻型结外ＮＫ／Ｔ细胞淋巴瘤（ｅｘｔｒａｎｏｄａｌＮＫ／Ｔ ｃｅｌｌｌｙｍｐｈｏｍａ，ＥＮＫＴＬ）的临床病理特征、治疗及预后。
方法 采用免疫组化ＥｎＶｉｓｉｏｎ两步法检测５５例ＥＮＫＴＬ中ＣＫ（ＡＥ１／ＡＥ３）、ＥＭＡ、ＣＤ２０、ＣＤ７９ａ、ＣＤ３、ＣＤ４３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ５６、ＴＩＡ １、ｐｅｒｆｏｒｉｎ、ＧｒａｎｚｙｍｅＢ（ＧｒＢ）、Ｋｉ ６７的表达，并复习相关文献。
结果 ５５例ＥＮＫＴＬ患者中，男性３６例，女性１９例，年龄２２～８０岁，中位年龄５７岁；发生部位以鼻腔、鼻咽部最多见，其次好发于皮肤。
免疫组化标记ＣＤ３最敏感，ＣＤ５６、ＴＩＡ １、ｐｅｒｆｏｒｉｎ、ＧｒＢ均阳性，显色原位杂交（ｃｈｒｏｍｏｇｅｎｉｃｉｎｓｉｔｕｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ，ＣＩＳＨ）检测示５５例ＥＢＥＲ阳性（１００％）。
２７例患者有随访，其中１１例死亡（生存时间１～６８个月），中位生存时间１５个月。
结论 鼻型ＥＮＫＴＬ好发于鼻腔及鼻咽部，其次好发于皮肤，临床表现、病理特征、免疫表型及ＥＢＥＲＣＩＳＨ检测可明确诊断，必要时可行ＴＣＲ基因重排检测鉴别，该肿瘤预后差，生存时间短。
关键词：淋巴瘤；ＮＫ／Ｔ细胞；免疫组织化学；显色原位杂交中图分类号：Ｒ７３３ ４ 文献标志码：Ａ 文章编号：１００１－７３９９（２０２０）０５－０５２９－０５ｄｏｉ：１０．１３３１５／ｊ．ｃｎｋｉ．ｃｊｃｅｐ．２０２０．０５．００６接受日期：２０２０－０３－１０基金项目：２０１８年度安徽高校自然科学研究重点项目（ＫＪ２０１８Ａ０２５０）、皖南医学院弋矶山医院科研能力“高峰”培育计划（ＧＦ２０１９Ｇ１９）作者单位：１皖南医学院弋矶山医院病理科，芜湖 ２４１０００２安徽省广德市人民医院病理科，广德 ２４２２００３皖南医学院病理教研室，芜湖 ２４１０００作者简介：王素芬，女，硕士，主治医师。
医学专题结外NKT细胞淋巴瘤鼻型15470
淋巴结、软组织、胃肠道、睾丸、肾、上呼吸道等
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结外NK/T细胞(xìbāo)淋巴瘤，鼻型
病理特征：血管破坏性增殖、侵袭性的临床 (lín chuánɡ)过程
治疗：对化疗抗拒，疗效差 预后较差：5y-OS 20%-30% 目前是恶性淋巴瘤的治疗难点
结外NK/T细胞淋巴瘤，鼻型诊断与治疗。外周T细胞淋巴瘤，非特指型 （PTCL，NS）。形态学：血管中心性浸润，血管破坏和坏死。TCR基因重排： γδ-基因重排最常见。物，是一个独特的抗肿瘤药物，通过水解(shuǐjiě)血清。5.有 人报告有的病人有心血管系统症状。ⅠE超腔者和ⅡE期以后者放疗合并全身化疗。 含左旋门冬酰胺酶方案疗效似优于常规含蒽环类的化疗。谢谢
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结外NK/T细胞(xìbāo)淋巴瘤，鼻型
临床表现：主要表现为进行性鼻塞，少数有血 涕、鼻及鼻背隆起(lónɡ qǐ)、恶臭、颈淋巴结肿大 、眼症状、口腔溃疡或包块、颅神经瘫痪、声 嘶、鼻黏膜糜烂、坏死、鼻中隔穿孔及口腔硬 腭骨质破坏穿孔、甚至鼻骨塌陷等。
通常结外病变和局限性Ⅰ/Ⅱ期
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预后 指数 (yùhòu)
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风险 因素 (fēngxiǎn)
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成熟(chéngshú)T细胞淋巴瘤各亚型：5y-OS
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小结 ： (xiǎojié)
➢ 对于局限于鼻腔的早期患者，单纯化疗效果并不理想(lǐxiǎng) ，而放疗具有重要作用，但存在毒性问题。ⅠE超腔者和 ⅡE期以后者放疗合并全身化疗。
结外NKT细胞淋巴瘤
典型的免疫表型
• CD20-, CD2+, CD56+, CD7+, CD8+, CD43+, CD45RO+, cytoplasmic CD3+(surface CD3-)，EBV+，通常缺乏 TCR和免疫球蛋白基因重排。多数也表达细胞毒性颗粒 相关蛋白（如粒酶B、TIA-1和穿孔素）
• 当CD56(-)、EBV(+)、细胞毒性分子（+）诊断NK/T • 而CD56(+)、EBV(-)、细胞毒性分子（-）诊断外周T
回顾性分析10中心262例结外NK/T细胞淋巴瘤
不利因素：
• B症状 • LDH升高 • 分期（Ⅲ/Ⅳ） • 区域淋巴结受累（N1-N3，非M1）
1 低危 2 低中危 3 中高危 4 高危
分四个危险组：group 1, no
group 2, one factor;
group 3, two factors;
• 1–6 cycles of anthracycline-based chemotherapeutic regimens.
Med Oncol (2010) 27:798–806
59.2% 52.3%
61.5%
57.9%
P=0.47
Fig. 2 The survival status of all patients according to treatment modality. (a) OS. (b) PFS. RT radiotherapy alone, RCT radiochemotherapy
Leukemia & Lymphoma, May 2009; 50(5): 757–763
培门冬酶在Ⅰ～Ⅱ期鼻腔 NK／T 细胞淋巴瘤患者化疗序贯放疗中的应用
培门冬酶在Ⅰ～Ⅱ期鼻腔 NK／T 细胞淋巴瘤患者化疗序贯放疗中的应用罗贤生;王智明;黄海妹;陈晓霞【摘要】目的：观察培门冬酶（PEG-ASP）联合 CHOP 方案化疗并序贯放疗治疗Ⅰ～Ⅱ期鼻腔 NK／T 细胞淋巴瘤的疗效。
方法选择鼻腔 NK／T 细胞淋巴瘤患者114例，随机分为观察组和对照组各57例。
两组均先行 CHOP 方案化疗3个疗程，21 d 为1个疗程；然后行受累野放疗，每周5次，持续5～6周；继续行CHOP 方案化疗3个疗程。
观察组每个化疗疗程的第1、12天肌内注射 PEG-ASP，对照组每个化疗疗程的第1～10天静脉滴注左旋门酰胺酶（L-ASP）。
治疗后评价近期疗效，记录化疗不良反应；随访3年，评价生存情况及生存时间。
结果观察组总有效率为94．7％，高于对照组的78．9％（P ＜0．05）。
化疗期间，观察组过敏反应、胃肠道反应及转氨酶升高等发生率均低于对照组（P 均＜0．05）。
观察组1、3年生存率分别为100％、93．0％，生存时间（27．4±5．2）个月；对照组分别为86．0％、75．4％、（20．7±6．8）个月；两组比较，P 均＜0．05。
结论 PEG-ASP 联合 CHOP 方案化疗并序贯放疗治疗Ⅰ～Ⅱ期鼻腔 NK／T 细胞淋巴瘤安全有效。
【期刊名称】《山东医药》【年(卷),期】2016(056)042【总页数】2页(P95-96)【关键词】培门冬酶;化学疗法;放射疗法;左旋门酰胺酶;非霍奇金淋巴瘤,结外NK/T 细胞;鼻腔【作者】罗贤生;王智明;黄海妹;陈晓霞【作者单位】海口市人民医院，海口 570208;海口市人民医院，海口 570208;海口市人民医院，海口 570208;海口市人民医院，海口 570208【正文语种】中文【中图分类】R733.4鼻腔NK/T细胞淋巴瘤属于非霍奇金淋巴瘤中的一种少见类型，该病侵袭性强，病程进展较快，主要为结外病变，对化疗不敏感，预后很差，至今仍无统一的标准治疗方案[1，2]。
鼻腔NK／T细胞淋巴瘤2例
２ 讨论
Ｎ／ ＫＴ细胞淋巴瘤是淋 巴瘤的一种特殊类型 ，属于非霍奇金
淋 巴瘤中的一种 。过去曾冠以坏死性（ 致死性 ） 中线恶性肉芽肿 、
（ 接第 ８ 上 ９页 ）
［】 ｈ ｒ Ｃ ， ｏ ｅ ｓＪ １ｈｂｔｒ ｏ ｍｍａ ａ ｙｌ — ｅ ｅ ｄ ｎ ｉ ２ Ｓ ｅｒ Ｊ Ｒ ｂ ， Ｍ． ｎ ｉｉ ｓ ｆ ｏ ｍａ ｌ ｎ Ｇ１Ｃ ｃｉ ｄ ｐ ｎ ｅ ｔ — ｉ ｎ Ｋ
１ ９ １ ５ ６ — ８ ９ ３， １ ５： ３ ７ ．
ｆ 楚广 民， 秀虹 ， ７ 】 付 陈小兵 ， Ｖ Ｇ 、ｍ ３ 等． Ｅ Ｆ ｒ ２ 表达及树突状细胞 浸润与 ｉ
肺癌 预后的相关性 中国误诊学杂志，０ ３ ３４）４ ３ ４ ５ ２ ０ ，（ ：９ — ９ ． 【】 ８ 唐朝晖 ， 夏汉通 ， 李海燕 ， Ｖ Ｇ 等． Ｅ Ｆ在大肠癌中的表达及 临床意义Ｉ． Ｊ Ｊ 中国误诊学杂志 ，０ ５ ５ １ ：８ ２ ． ２ ０ ，（ ）２ — ９ （ 收稿 日期 ：０ ９ １— ５ ２０—２２ ）
临床耳鼻喉科杂志 ，０ ７ ２ （ ）３ １３ ２ ２ ０ ，１ ５ ：６ — ６ ．
（ 稿 日期 ：０ ０ ０ — ５ 收 ２１—２０ ）
【】Ｅ ｅ ６ ｖｎＭＥ，ｌｓ Ｋ，ｈｅ Ｊ ｕ ｃｏａ ｎｅａｔ ｎ ｆｔｅｐ ｂ ｗｔ ＳｕｓＨ Ｓ ｅｒＣ ．Ｆ ｎｔ ｎｌｉｔ ｃｉ ｓｏ ｈ Ｒ ｉ ｉ ｒ ｏ ｈ ｍａ ｎ ｌ —ｙ ｅＣ ｃｎ［ ． ｅ ，９ ３ ７ ：８ ． ｒ ａｉ Ｄ ｔ ｙｌ ｓ ］Ｃ ｌ １９ ，３ ４ ７ ｍ ａ ｐ ｉ Ｊ ｌ
［］ １ 姜梁， 刘泽琴． 鼻腔 Ｎ ／ ＫＴ细胞淋巴瘤文献 复习［１中国中西医结合耳 Ｊ ＿ 鼻喉杂志 ，０９，７ ８ ：４ ． ２０ １ （ ）３４ 【 王 虎， ２ ］ 李晓江 ， 张世文 ， Ｉ 等．Ｅ期鼻 Ｎ ／ ＫＴ细胞淋巴瘤临床观察田． 中国 耳鼻喉头颈外科杂志 ，０ ５ １ （ ）５ ９ ５ ２ ２ ０ ，２ ４ ：４ — ５ ．
CD56阴性CD57阳性结外NKT细胞淋巴瘤1例报道并文献回顾
·病例报道·CD56阴性CD57阳性结外NK/T 细胞淋巴瘤1例报道并文献回顾何剑萍韩咏梅程浩DOI ：10.13558/ki.issn1672-3686.2021.003.026作者单位：310016浙江杭州，浙江大学医学院附属邵逸夫医院皮肤科通讯作者：韩咏梅，Email ：*************.cn.结外NK/T 细胞淋巴瘤（extranodal natural killer/T-cell lymphoma ，ENKTL ）是一种高度恶性的非霍奇金淋巴瘤，多好发于鼻及鼻咽部，以皮肤受累为主要表现[1]相对罕见，且具有侵袭性特点，预后不佳。
本次研究报道1例ENKTL 病例，以皮肤累及眼眶受累为主要表现，并作文献复习。
1临床资料患者女性，66岁，因“双眼睑红肿3月，四肢红斑结节痒痛3周”，于2018年5月12日首次收住我院。
既往体健，无遗传性疾病家族史，无烟酒嗜好。
入院时伴低热，查体示双眼睑红肿，双面颊肿胀。
四肢大小不等红斑结节，质硬、有压痛，疼痛评分2分。
双下肢凹陷性水肿。
特异性肌炎及肌炎相关抗体阴性。
左侧腮腺细针穿刺提示：唾液腺组织伴大量慢性炎症细胞浸润。
眼眶增强MRI 提示：两侧眼外肌增粗，眶内脂肪间隙、颜面部及眶周软组织水肿。
胸部CT 提示两肺多发淡薄斑片影。
眼科检查：玻璃体轻度混浊。
下肢红斑结节皮肤活检病理提示小叶性脂膜炎（见封二图3）。
眼睑皮肤活检病理提示肉芽肿性炎（见封三图4）。
抗酸染色、免疫荧光阴性。
免疫组化结果显示：CD3阴性，CD20阴性，CD68阳性。
初步诊断：血管炎。
鉴别诊断包括结节病、皮肌炎、IgG4相关性疾病和淋巴瘤。
由于诊断不明，基于病理结果予小剂量强的松片、沙利度胺、秋水仙碱治疗，患者眼睑红肿减轻，办理出院。
2018年7月患者因“发热咳嗽伴肢体麻木无力1周”二次入院。
查体：上肢肌力4级，下肢肌力4-级。
胸部CT 提示两肺少许间质性改变。
肌电图提示：四肢周围神经损伤（下肢为主，运动、感觉均受累）。
结外鼻型NKT细胞淋巴瘤
五莲县人民医院放疗中心
结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤
五莲县人民医院放疗中心
结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤定义
鼻腔NK/T淋巴瘤：由于结外NK/T淋巴瘤多原发于鼻腔， 因此称鼻腔NK/T淋巴瘤 鼻型 NK/T淋巴瘤：原发于鼻腔以外 的NK/T细胞淋巴瘤
则称为鼻型 NK/T淋巴瘤 。
鼻型 NK/T淋巴瘤常常局限于上呼吸消化道，包括鼻腔、 鼻咽、鼻窦、喉咽和喉头； 鼻型 NK/T淋巴瘤鼻外亚型最常受累或转移的部位包括 皮肤、睾丸和胃肠道
五莲县人民医院放疗中心
结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤 陈庆森
五莲县人民医院放疗中心
恶性淋巴瘤概述
恶性淋巴瘤(ML)是发生于淋巴结和(或)结外部位淋巴组织 的免疫细胞肿瘤，来源于淋巴细胞或组织细胞的恶变。 按组织病理学改变：
霍奇金淋巴瘤(HL)
非霍奇金淋巴瘤（NHL）
非霍奇金淋巴瘤（NHL）
五莲县人民医院放疗中心
恶性淋巴瘤概述
NK/T细胞淋巴瘤影响预后的风险因素 年龄>60岁 B症状 ECOG体能状态评分≥2分 LDH升高 区域性淋巴结受累
肿瘤局部入侵：骨或皮肤
高Ki-67染色的组织学证据 EBV DNA滴度≥6.1×107拷贝/ml
五莲县人民医院放疗中心
IE 期
II期 IIE期 III期 IIIs期
IIIE期
IIIsE期 IV期
横膈上下都有淋巴结受侵，同时伴有淋巴结以外某一器官受累
横膈上下都有淋巴结受侵，同时加上脾脏及结外某一器官受累 病变已弥漫侵犯两个或更多的结外器官，如肺、肝、骨髓、胸膜、胃肠、 骨骼、皮肤、肾脏等，淋巴结可有可无累及。
所有各期又按患者有无全身组织分为A或B 。 A：无症状 B：有全身症状，主要是指无原因的发热＞380，连续3天以上；盗汗； 半年内体重减轻10%或更多
结外鼻型NKT细胞淋巴瘤c_kit基因突变分析
·论 著·结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤c2kit基因突变分析李 挺,叶郁红,尹洪芳,吴海荣,王 颖摘要:目的 分析鼻型NK/T细胞淋巴瘤(N2NK/T2L)组织中c2kit基因突变和表达情况,探讨N2NK/T2L可能的特异分子标记物。
方法 研究组为36例N2NK/T2L,对照组包括11例同部位B细胞淋巴瘤(BCL)和5例颈部非特殊性外周T细胞淋巴瘤(PTC L);采用免疫组化En V isi on法对淋巴瘤进行c2kit产物CD117标记;采用巢式PCR法对31例N2NK/T2L、11例BCL和5例PTCL肿瘤组织c2kit基因11和17号外显子片段进行扩增,PCR纯化产物测序和序列分析。
结果 N2NK/T2L组织学表现为凝固性坏死,不同大小和异型的肿瘤性淋巴细胞呈破坏性生长浸润于炎性背景中。
36例N2NK/T2L免疫组化表达阳性率为:CD45RO7510%、CD3ε7212%、TI A18313%、Granzy me B6111%、CD568015%、CD303016%,而全部病例C D117阴性。
对照组5例PTCL均为TI A1阳性,仅1例Granzy me B阳性,而11例BC L仅CD20和CD79α阳性,其余标记均阴性。
Granzy me B表达与N2NK/T2L肿瘤细胞的异型性具有相关性(P<0105)。
尽管所有病例C D117染色阴性,但c2kit基因11和17外显子扩增序列分析表明8例(8/31,2518%)N2NK/T2L病例具有基因突变,其中分别有4例涉及11外显子和17外显子;对照组11例BCL和5例PTCL中分别有1例具有11外显子突变。
所有突变均为碱基替代错义突变,热点涉及571、572和821位点。
结论 上述结果提示除组织学特征外,Granzy me B可能是更可靠的N2NK/T2L诊断和鉴别诊断指标。
c2kit错义突变可发生于约1/4的N2NK/T2L病例中,该突变可能引起c2kit的功能失调。
2023 年NKT细胞淋巴瘤的治疗现状(全文)
2023年NK/T细胞淋巴瘤的治疗现状（全文）尽管NK/T细胞淋巴瘤在亚洲人群中相对常见，但仅占所有类型淋巴瘤的6%。
NK/T细胞淋巴瘤早期与晚期的治疗方式显著不同，早期是以放化疗为主的综合治疗，晚期则以化疗联合靶向治疗和移植为主。
那么，随着靶向药物的不断进展，NK/T细胞淋巴瘤的治疗现状如何呢？中山大学附属肿瘤医院黄慧强教授以'NK/T细胞淋巴瘤的治疗现状〃为题,从以下三个方面进行了讲解。
化疗方案的探索美国国家综合癌症网络（NCCN）淋巴瘤指南和中国临床肿瘤学会（CSCO）淋巴瘤指南均提示，化疗在NK/T细胞淋巴瘤中仍有重要地位；NK/T细胞淋巴瘤首选方案包括SMI1E方案（地塞米松、甲氨蝶吟、异环磷酰胺、左旋天冬酰胺酶和依托泊昔∖P-Gemox方案（培门冬酶、吉西他滨、奥沙利粕）、DDGP方案（顺饴、地塞米松、吉西他滨、培门冬酶）和ASPaMetDeX 方案（左旋门冬酰胺酶+甲氨蝶岭+地塞米松\黄慧强教授讲解道,在晚期NK/T细胞淋巴瘤患者中,大剂量甲氨蝶吟未能满足淋巴瘤中枢神经系统侵犯的预防和治疗；既往研究表明，DDGP方案略优于SMI1E方案的疗效,P-Gemox方案与AspaMetDex方案的疗效相当，但P-Gemox方案的安全性更好，患者可在门诊完成治疗；目前化疗在NK/T细胞淋巴瘤中的疗效探索已达〃顶点〃，晚期患者远期生存率50%-60%,因此需要更新更好的治疗方案改善生存。
靶向药物的探索PD-1单抗联合表观遗传学药物基础研究表明，表观遗传学药物能够靶向肿瘤发生发展过程中的基因组，与免疫药物和细胞毒性药物存在协同效应；组蛋白去乙酰化酶抑制剂西达本胺与PD-I单抗能协同增强NK/T细胞淋巴瘤中T细胞趋化因子的表达,增强肝扰素的应答。
基于基础研究的支持,黄慧强教授团队于2023年ASH 大会上首次公布了西达本胺联合信迪利单抗用于复发难治性NK/T细胞淋巴瘤的疗效结果（SCENT-1试验），37例患者的总缓解率（ORR）达到60%,其中完全缓解（CR）率为49%,中位无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）分别为16和28.5个月。
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儿童系统性EB病毒阳性的T细胞淋巴增殖性疾病 类水痘样淋巴瘤 成人T细胞白血病/淋巴瘤 结外NK/T细胞淋巴瘤，鼻型 肠道病相关性T细胞淋巴瘤 肝脾T细胞淋巴瘤 皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤
结节硬化型典型霍奇金淋巴 瘤
富含淋巴细胞的典型霍奇金 淋巴瘤
混合细胞性典型霍奇金淋巴 瘤
淋巴细胞消减型典型霍奇金 淋巴瘤
T淋巴母细胞白血病/淋巴瘤
惰性B细胞
侵袭性B细胞
成熟T/NK细胞
HL和PTLD
• 慢性淋巴细胞白血病/小淋 巴细胞淋巴瘤
• 前B细胞白血病 • 脾边缘区淋巴瘤 • 毛细胞白血病 • 脾淋巴瘤/白血病，未分类
* • 脾弥漫红髓的小B细胞淋巴
瘤
• 毛细胞白血病-变异型 • 淋巴浆细胞淋巴瘤 • 华氏巨球蛋白血症 • 重链病 Alpha重链病 Gamma重链病 Mu重链病 • 浆细胞瘤 • 骨的孤立性浆细胞瘤 • 髓外浆细胞瘤
NK/T 细胞淋巴瘤, 869, 33%
原发皮肤CD30+T淋 巴细胞增殖性疾病,
12, 1%
周围T细胞性淋巴 瘤, 1067, 41%
T-LBL, 346, 13%
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会
09年8月-11年2月份NHL-T亚型分类数量比例图
皮下脂膜炎样T细胞淋 巴瘤, 106, 1.37%
%
北美
欧洲
亚洲
34.4
34.3
22.4
16.0
28.7
17.9
16.0
6.4
3.2
7.8
9.4
2.6
5.4
0.8
0.7
5.1
4.3
22.4
2.0
1.0
25.0
5.8
9.1
1.9
3.0
2.3
0.2
1.3
0.5
1.3
2.3
3.3
2.4
JCO, 26:4124-30; 2008
流行病学特点
最新资料显示： 我国N K/ T淋巴瘤发病率居T 细
• 粘膜相关淋巴组织结外边 缘区淋巴瘤 (MALT淋巴瘤)
• 结内边缘区淋巴瘤 • 儿童结内边缘区淋巴瘤 • 滤泡性淋巴瘤 • 儿童滤泡性淋巴瘤
• 原发于皮肤的滤泡中心淋 巴瘤
• 套细胞淋巴瘤 • 弥漫大B细胞淋巴瘤
(DLBCL)，NOS • 富含T/组织细胞的大B细胞
淋巴瘤
• 原发于中枢神经系统的 DLBCL
B 淋巴母细胞白血病/淋巴瘤， NOS
B 淋巴母细胞白血病/淋巴瘤， 具有重现性细胞遗传学异常
B 淋巴母细胞白血病/淋巴瘤， 具有t(9;22)(q34;q11.2); BCRABL1
B 淋巴母细胞白血病/淋巴瘤， 具有t(v;11q23); MLL 重排
B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤， 具有t(12;21)NX1)
张明智简介
教授,博士，博士生导师。淋巴瘤病区主任 全国抗癌协会淋巴瘤专业委员会副主任 河南省医学会肿瘤专业副主任委员 河南省淋巴瘤诊疗中心主任委员 河南省免疫学会副理事长 河南省免疫学会肿瘤免疫专业委员会主任委员 河南省全民健康促进会肿瘤分会副主任委员
WHO淋巴组织肿瘤分类 (2008)
前体细胞
B 淋巴母细胞白血病/淋巴瘤
• 原发于皮肤的DLBCL，腿型 • 老年性EB病毒阳性的DLBCL • 与慢性炎症相关的DLBCL • 淋巴样肉芽肿病 • 原发于纵隔（胸腺）的大B
细胞淋巴瘤
• 血管内大B细胞淋巴瘤 • ALK阳性的大B细胞淋巴瘤 • 浆母细胞性淋巴瘤 • HHV8相关的大B细胞淋巴瘤
多 中心Castleman 病 • 原发性渗出性淋巴瘤 • 伯基特淋巴瘤 • B细胞淋巴瘤，不能分类型,
原发于皮肤的CD4阳性小/中间T细胞淋巴瘤 外周T细胞淋巴瘤，NOS 血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤 间变性大细胞性淋巴瘤，ALK阳性
多形性 PTLD
单一形态的 PTLD (B- 及 T/NK-细胞型) #
典型霍奇金淋巴瘤类型 PTLD #
间变性大细胞性淋巴瘤，ALK阴性
概念
它是一组发生于淋巴结外，伴以坏死为主 的血管损伤和破坏，细胞毒表型，和EBV 相关为特征的淋巴瘤。因为多数病例为NK 细胞肿瘤，少数为T细胞毒表型而命名为 NK/T 。
我们为什么研究 NK/T细胞淋巴瘤？
流行病学特点
有一定的区域性和种族易感性： 亚洲常见,尤其在中国、日本、朝鲜； 中美洲、南美洲较为多见；西方罕 见。
男性多于女性，男女比例约2-4： 1，中位年龄约44岁。
T细胞淋巴瘤病理类型的地区分布
亚型 外周T细胞淋巴瘤-非特指 血管免疫母细胞淋巴瘤 ALK阳性间变性大细胞淋巴瘤 ALK阴性间变性大细胞淋巴瘤 原发皮肤间变性大细胞淋巴瘤 结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤 成人T淋巴母细胞淋巴瘤 肠病型T细胞淋巴瘤 肝脾T细胞淋巴瘤 皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤 T细胞淋巴瘤-未分类
，具有介于弥漫大B细胞淋
巴瘤与伯基特淋巴瘤之间 的特征
• B细胞淋巴瘤，不能分类型 ，具有介于弥漫大B细胞淋
巴瘤与典型霍奇金病之间 的特征
前T细胞白血病 大颗粒T淋巴细胞白血病 NK细胞性慢性淋巴细胞增殖性疾病
霍奇金淋巴瘤
结节淋巴细胞为主型霍奇金 淋巴瘤
侵袭性NK细胞白血病
典型霍奇金淋巴瘤
胞淋巴瘤首位。
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会 2008年5月至2009年7月NHL-T亚型分类数量比例图
皮下脂膜炎样T细胞 淋巴瘤, 35, 1%
肝脾T细胞淋巴瘤, 17, 1%
MF/SSSezary综合 征, 43, 2%
肠病性T细胞淋巴 瘤, 31, 1%
其他类型T细胞淋巴 瘤, 182, 7%
蕈样真菌病 Sézary 综合征
移植后淋巴细胞增殖性疾病 (PTLD)
原发于皮肤的CD30阳性的T细胞增殖性疾病
早期病变
淋巴瘤样丘疹病 原发于皮肤的间变性大细胞淋巴瘤 原发于皮肤的γδ T细胞淋巴瘤
浆细胞增生
感染性单核细胞增多样 PTLD
原发于皮肤的CD8阳性侵袭性嗜表皮的细胞毒性T细胞淋巴 瘤
B 淋巴母细胞白血病/淋巴瘤， 具有超二倍体
B 淋巴母细胞白血病/淋巴瘤， 具有亚二倍体(亚二倍体ALL)
B 淋巴母细胞白血病/淋巴瘤， 具有t(5;14)(q31;q32); IL3-IGH
B 淋巴母细胞白血病/淋巴瘤， 具有t(1;19)(q23;p13.3); E2APBX1; (TCF3-PBX1)