干扰素治疗慢性乙型肝炎专家建议

·专家建议·干扰素治疗慢性乙型肝炎专家建议

(2010年更新)

万谟彬翁心华

2007年《中华传染病杂志》发布《干扰素治疗慢性乙型肝炎专家建议》[1](《专家建议》)以来，编辑部收到包括来自基层在内的各级临床医师的多方面反馈信息，其中大多数认为通过学习和应用《专家建议》加深了对干扰素个体化治疗慢性乙型肝炎的认识，为科学、合理地应用干扰素起了积极指导和帮助作用，并热切期望《专家建议》能得到定期修改和更新。为此，《中华传染病杂志》于2009年10月6日召集全国有关专家举行了专题研讨会。与会专家回顾了干扰素治疗慢性乙型肝炎的最新研究进展，复习了欧洲肝病学会和美国肝病学会最新发布的慢性乙型肝炎的临床指南[2-3]，对当前治疗慢性乙型肝炎的有关热点问题进行了专门研讨。在此基础上更新的《专家建议》初稿于2010年1月9日提交至更大范围的专家研讨会进行审议和修改，最终根据多数专家意见形成目前的《专家建议》。

一、干扰素治疗慢性乙型肝炎的相关问题

1．对干扰素作用的基本认识：慢性乙型肝炎发病的基本因素是持续的病毒复制和机体对病毒的免疫反应。免疫功能正常人群感染HBV后能在短时期内有效清除病毒，基本不发展为慢性感染。大多数慢性乙型肝炎患者对HBV免疫耐受，难以通过免疫反应清除病毒。病程中患者反复出现肝脏炎性反应坏死和纤维化，甚至最终进展至肝硬化和肝细胞癌。目前，对慢性乙型肝炎的治疗策略是长期最大限度地抑制病毒复制，或通过增强机体免疫反应来提高清除病毒能力。干扰素是目前公认治疗慢性乙型肝炎的重要药物，具有增强清除病毒的免疫功能和直接抑制病毒的作用。

干扰素的基础研究和临床应用已有半个多世纪的历史，干扰素治疗慢性乙型肝炎也走过30多年历程，积累了丰富的经验。以往研究已经证实，干扰素治疗慢性乙型肝炎在相对确定的疗程内患者的病毒抑制率和HBeAg消失率或血清学转换率较高，停药后复发率较低。取得持续应答的患者可改善远期预后，减少肝硬化和肝细胞癌的发生率，提高生存率。近年的聚乙二醇干扰素治疗慢性乙型肝炎的临床研究完善了以往普通干扰素研究中的某些不足，如设计不够严谨、检测方法不够敏感、病例数不够多、亚裔患者偏少、疗程偏短等。国际多中心研究结果显示，聚乙二醇干扰素α-2a治疗HBeAg阳性患者比普通干扰素具有更高的HBeAg血清学转换率[4]。聚乙二醇干扰素α-2a单药或联合拉米夫定治疗HBeAg阳性和阴性患者48周、停药24周比拉米夫定单药治疗也有更高的持续应答率，接受聚乙二醇干扰素α-2a单药或联合拉米夫定治疗的HBeAg阳性和阴性患者中均有一定比例患者出现HBsAg 消失或血清学转换[5-6]。另一项欧洲的研究中，266例HBeAg阳性患者接受聚乙二醇干扰素α-2b或联合拉米夫定治疗52周。结果显示两组患者在结束治疗并停药6个月的HBeAg 阴转率相同，HBsAg阴转率为7％比7％，患者的持久应答率相等[7]。这些研究结果提示，聚乙二醇干扰素(包括普通干扰素)对慢性乙型肝炎的治疗应答较持久、治疗目标相对更高，即有望在相对确定的疗程内达到HBV DNA明显下降或抑制病毒的“基本”目标，更有望争取实现HBeAg血清学转换的“满意”目标，甚至HBsAg消失的“理想”目标。干扰素和核苷(酸)类似物都是治疗慢性乙型肝炎的有效药物，两种治疗方法具有互补性，如果其中一种方法疗效不明显、甚至无效时改换成另一种治疗方法仍可有效。因此，对于优先选择干扰素(包括聚乙二醇干扰素)治疗的患者，经一段时间治疗后有病毒学或血清学应答者继续治

疗；无应答者改变治疗方法，如联合或序贯使用核苷(酸)类似物治疗并不会影响后续治疗的效果。有些患者在干扰素治疗后由于免疫反应增强可能提高对核苷(酸)类似物的治疗应答。因此，干扰素治疗慢性乙型肝炎是实现“理想”治疗目标或“满意”治疗目标的重要治疗方法，干扰素是初治患者的优先选择药物。

关于治疗慢性乙型肝炎的药物选择，见建议1。

2．干扰素应用中的个体化治疗：我国《慢性乙型肝炎防治指南》(《指南》)明确指出，慢性乙型肝炎治疗的总体目标是最大限度地长期抑制或消除HBV，减轻肝细胞炎性反应坏死及肝纤维化，延缓和阻止疾病进展，减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、肝细胞癌及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间[8]。抗病毒治疗是关键，只要有适应证，且条件允许，就应进行规范的抗病毒治疗。《指南》还明确了干扰素治疗的适应证、基本治疗方案和疗程、疗效预测因素、治疗过程中的监测和随访、不良反应的处理以及干扰素使用的禁忌证等，是指导临床医师合理应用干扰素的规范和基本原则。但由于患者的诸多个体因素不同，如感染途径、性别、年龄、遗传背景、病程长短、病情程度、药物敏感性、不良反应耐受力、病毒基因型等，患者对乙型肝炎病毒的免疫反应能力也不相同，按同样治疗方案是否有效或起效时间也不尽一致。因此，在按《指南》规范治疗过程中根据患者具体情况实施个体化治疗对取得更好的疗效非常重要，尤其对于基于增强免疫功能的干扰素治疗更为突出。与其他抗病毒治疗药物相比，患者对干扰素治疗反应的个体差异更大、疗效影响因素更复杂，根据病毒学或血清学应答情况和不良反应调整剂量或者疗程的需要不同，更需要针对患者的具体情况实施个体化治疗方案。

关于干扰素的个体化治疗，见建议2。

3．治疗对象选择：关于干扰素治疗慢性乙型肝炎的对象和适应证，已有明确的界定。美国肝病研究学会和欧洲肝病学会的指南推荐聚乙二醇干扰素α-2a作为优先选择的药物之一。一般认为，相对年轻的患者、希望近年内生育的患者、期望短期完成治疗的患者、初次接受抗病毒治疗的患者，应优先推荐疗程相对较短且相对固定的干扰素治疗。有研究结果显示，聚乙二醇干扰素α-2a治疗HBeAg阳性患者48周后随访24周时，ALT>5×正常值上限(ULN)患者的HBeAg血清学转换率达41％，HBV DNA≤9.07 lg拷贝/mL患者达53％。HBeAg 血清学转换患者随访1年仍继续维持HBeAg血清学转换者达86％，HBV DNA≤1×105拷贝/mL的患者达80％[9]。聚乙二醇干扰素α-2a或联合拉米夫定治疗HBeAg阴性患者48周后停药随访3年，HBsAg消失者达8％[10]。HBeAg血清学转换、HBsAg消失或血清学转换是目前公认的“满意”或“理想”治疗终点，是更高的抗病毒治疗目标。这些可能经治疗达到较高治疗目标的患者应是优先选择聚乙二醇干扰素的治疗对象。

关于优先选择聚乙二醇干扰素的治疗对象，见建议3。

4．治疗时机把握：已经公认，免疫清除期慢性乙型肝炎患者适合抗病毒治疗。这个时期的患者ALT水平升高伴随肝细胞炎性反应坏死，血清HBV DNA水平比免疫耐受患者降低。根据患者ALT水平来把握干扰素治疗时机非常重要。ALT水平变化是慢性乙型肝炎患者免疫反应比较直观的指标。免疫清除期患者的ALT水平随免疫反应状态不同，呈现“升高、下降、复常”动态变化。ALT水平较高的患者免疫反应较强，ALT较低患者免疫反应较弱，ALT正常时免疫反应更弱。ALT较高水平(如2×ULN，甚至5×ULN以上)、血清HBV DNA较低水平(如1×106拷贝/mL以下)、较明显的肝细胞炎性反应坏死(如G2以上)的患者经抗病毒治疗后持续应答率较高。但患者免疫反应过于强烈，干扰素治疗时免疫反应可能进一步增强，有导致肝脏失代偿的风险。因此，我国和国际上相关专业学会的指南都认为ALT水平升高(2～10)×ULN是干扰素治疗的适合时机，是有效和安全的。换言之，ALT 水平正常或轻度升高(<2×ULN)患者经干扰素治疗的应答率较低；ALT明显升高(>10×ULN)患者免疫反应较强，治疗后可能有失代偿风险。如何对这些患者实施干扰素治疗是临床不可