干扰素治疗慢性乙型肝炎专家建议
正确认识干扰素对慢性乙型肝炎的治疗作用
正确认识干扰素对慢性乙型肝炎的治疗作用
谢国武
【期刊名称】《医药世界》
【年(卷),期】2007(000)002
【摘要】干扰素(interferon IFN):是机体受到病毒或其他IFN诱生剂刺激、由巨嗜细胞、淋巴细胞以及体细胞等多种细胞所产生的一种搪蛋白.由于IFN具有广谱抗病毒作用,因此,IFN在慢性乙型肝炎的治疗中已经被广泛应用.但国内外在应用I F N治疗乙型肝炎的过程中,普遍存在着疗程长、停止治疗后反跳现象常见等问题.所以,我们必须正确认识I F N对乙型肝炎的治疗作用.
【总页数】2页(P53-54)
【作者】谢国武
【作者单位】湖南中医药高等专科学校,412012
【正文语种】中文
【中图分类】R512.6
【相关文献】
1.目前病毒性肝炎临床热点问题第六讲正确认识慢性乙型肝炎的干扰素治疗 [J], 姚集鲁
2.聚乙二醇干扰素α-2b联合恩替卡韦治疗聚乙二醇干扰素α-2b应答不佳慢性乙型肝炎患者的疗效观察 [J], 戴颖; 陈川英; 陈芳; 孙杨安
3.观察干扰素α-2b与聚乙二醇干扰素α-2a(PEG-IFNα-2a)治疗慢性乙型肝炎(CHB)患者的临床疗效 [J], 乌斯琴高娃
4.恩替卡韦联合长效干扰素与短效干扰素治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎的临床效果研究 [J], 陈巧彬;林振德
5.小剂量干扰素联合阿糖腺苷对慢性乙型肝炎病毒感染的治疗作用 [J], 王清图因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
慢性病毒性肝炎患者干扰素α治疗不良反应临床处理专家共识
·指南·慢性病毒性肝炎患者干扰素α治疗不良反应临床处理专家共识慢性病毒性肝炎患者干扰素α治疗不良反应临床处理专家委员会DOI ：10.3877/cma.j.issn.1674-1358. 2014. 01. 030干扰素α（IFN-α）广泛应用于慢性乙型肝炎（CHB ）和慢性丙型肝炎（CHC ）的抗病毒治疗，但存在较多不良反应，常见的不良反应有流感样症状、外周血细胞和血小板计数下降、内分泌和代谢性疾病、消化道症状和神经精神异常等[1-5]，发生率见表1。
少数患者可引起严重不良反应，如间质性肺炎、自身免疫性溶血或严重精神性疾病等。
正确处理IFN-α治疗中的不良反应可提高患者依从性，从而有效提高IFN-α疗效。
发生严重不良反应者常需停止治疗，以保证患者的安全。
为进一步规范并优化慢性病毒性肝炎患者IFN-α不良反应的管理和治疗，《中华实验和临床感染病杂志（电子版）》、《中国肝脏病杂志（电子版）》及《Infection International （Electronic Edition ）》编辑部组织国内部分专家对相关资料进行整理与分析，形成《慢性病毒性肝炎患者干扰素α治疗不良反应临床处理专家共识》（以下简称共识）。
本《共识》是基于目前该领域的最新成果，遵照循证医学原则编写，可作为慢性病毒性肝炎患者干扰素α不良反应临床处理的指导。
随着相关临床证据的不断积累，专家委员会将对《共识》内容进行持续更新。
相应证据及推荐等级见表2。
一、流感样症状1. 概述与机制：IFN-α可引起包括白细胞介素-1（IL-1）、白细胞介素-6（IL-6）和肿瘤坏死因子α（TNF-α）在内的一系列细胞因子的释放，从而引起流感样症状[7]。
2. 临床表现：流感样症状包括发热、肌肉关节酸痛和乏力等，绝大多数患者可发生，但严重程度存在个体差异，部分患者可仅表现为轻度乏力。
流感样症状常发生于初次注射IFN-α者，发热多出现在初次IFN-α注射后2～4 h ，持续2～4 h 后常可自行消退，在随后治疗中发热和肌肉关节酸痛等症状逐渐减轻，但患者仍可感觉乏力[8]，尤其在CHC 患者的IFN-α联合利巴韦林治疗中，常因利巴韦林所致的贫血，患者乏力症状更加明显。
干扰素治疗慢性乙肝致急性脑病综合征的救治
干扰素治疗慢性乙肝致急性脑病综合征的救治急性脑病综合征又称为谵妄，是精神科常见的急症之一。
其特点为起病急，病情波动大，呈晨轻暮重。
临床表现为意识清晰度下降，言行紊乱，并存在大量的幻视及认知功能障碍。
引起谵妄的原因主要为药源性、脑器质性疾病、酒精戒断、水电解质紊乱及酸碱平衡失调[1]。
该综合征发展迅速，若不及时识别和处理，患者死亡风险较高。
笔者于2013年收治干扰素治疗慢性乙肝致急性脑病综合征一例，现报道如下。
1 资料与方法患者，男，农民，46岁。
因“发现乙肝1年，失眠、心烦10 d言行紊乱1 d”于2013年11月16日入院。
患者1年前体检时发现患有乙型病毒性肝炎（具体不详），当时未给予治疗。
2013年11月初在浙江大学医学院附属第一医院感染科门诊就诊，开始给予α-干扰素注射液，500万国际单位，隔天肌肉注射一次治疗。
10 d前患者开始出现失眠、心烦情况。
患者常常因为一些琐事而烦躁，易激惹。
全身乏力，做事兴趣下降，不愿下地干活。
患者及家属未重视，未做特殊处理。
1 d前患者无明显诱因下突然出现体温升高，最高达39 ℃，继而出现神志模糊，言行紊乱。
患者感恐惧不安，总觉得有人要害他，独处时能听到有人在议论他。
常常一个人自言自语，重复一句话，同时坐立不安，总要往外跑。
家属与其对话时答非所问；夜间表现兴奋，说看到天花板上有水滴下来，不敢睡觉。
伴有头晕、头胀、胸闷、气急、腹泻、恶心等不适。
家属发觉其异常的第2天遂将患者送至本院急诊就诊。
急诊查肝功能：谷丙转氨酶53 U/L，谷氨酰转肽酶75 U/L，HBV-DNA 低于检测限；乙肝三系：乙肝表面抗原（+），乙肝表面抗体（-），乙肝核心抗体（+），乙肝e抗原（-），乙肝e抗体（+）。
头颅MRI及腰穿等检查无殊。
基本排除脑炎及脑器质性疾病，精神卫生科会诊后以“急性脑病综合征”收入。
患者既往体健，无精神病及精神病家族史，病前性格内向，话少。
入院时精神检查，意识清晰度下降，定向不全，由家属陪同步入病房。
α干扰素治疗乙肝纤维化的临床实践经验
α干扰素治疗乙肝纤维化的临床实践经验作为一名从事乙肝纤维化临床治疗的研究者，我有幸在过去十年中参与并观察了α干扰素在治疗乙肝纤维化方面的临床实践。
在这个过程中，我们团队积累了丰富的经验，也看到了α干扰素所带来的积极变化。
我们的研究对象主要是乙肝纤维化患者，他们中的许多人已经经历了长期的乙肝病毒感染，导致了肝脏组织的损伤和纤维化的形成。
在这个过程中，肝脏的功能逐渐减弱，患者的生活质量也受到了严重影响。
因此，寻找一种有效的治疗方法，以阻止或逆转乙肝纤维化的进程，成为了我们研究的重点。
在众多的治疗手段中，我们选择了α干扰素作为主要的治疗方式。
α干扰素是一种抗病毒药物，它可以抑制乙肝病毒的复制，从而减缓病毒对肝脏的损伤。
α干扰素还具有抗纤维化的作用，可以通过抑制胶原蛋白的合成，减少肝脏纤维化的形成。
在实际的临床治疗中，我们根据患者的具体情况，制定了个性化的治疗方案。
一般来说，我们会根据患者的年龄、病情严重程度、肝脏功能等因素，确定治疗的具体剂量和疗程。
在这个过程中，我们发现，α干扰素的治疗效果与患者的年龄和病情严重程度有很大的关系。
一般来说，年轻患者和病情较轻的患者，对α干扰素的反应更好，治疗效果也更为显著。
除了α干扰素的治疗效果外，我们还关注了患者的耐受性。
在实际的临床治疗中，我们发现，大部分患者对α干扰素的耐受性较好，只有少数患者会出现一些不良反应，如注射部位的疼痛、流感样症状等。
这些不良反应通常在治疗初期出现，随着治疗的进行，逐渐减轻或消失。
因此，我们在治疗过程中，会根据患者的反应，适当调整治疗的剂量和疗程。
在观察了大量的临床案例后，我们发现，α干扰素在治疗乙肝纤维化方面，具有明显的优势。
α干扰素可以有效抑制乙肝病毒的复制，减缓肝脏的损伤，为肝脏的修复和再生提供了可能。
α干扰素具有抗纤维化的作用，可以减少肝脏纤维化的形成，从而保护肝脏的功能。
α干扰素的治疗效果与患者的年龄和病情严重程度有很大的关系，为临床治疗提供了更多的可能性。
PEG-IFNα治疗慢性乙型肝炎专家共识解读-余雪平
重要 预测指标
HBeAg
HBsAg 精准定量
初治患者个体化治疗应用策略
新增HBeAg阳性患者BGT治疗策略，及具体基线状况
专家建议4： PEG IFN治疗可能获得较好临床疗效的人群即根据基线水平选择治疗方案的原则：基线时 ALT高水平或波动； HBV DNA < 2×106-8 IU/ml或波动； HBsAg定量相对较低（低于25 000 IU/ml）。
初治患者个体化治疗应用策略—HBeAg阳性
专家建议5： 治疗期间调整治疗方案即根据治疗应答调整治疗方案的原则和停药原则。
HBeAg阳性慢性乙型肝炎
24周 HBV DNA下降＜2 lg IU/ml， 但HBsAg定量＞20000 IU/mL
24周 HBsAg≤20 000IU/ml且 HBV DNA下降＜2lg IU/mL
中华肝脏病杂志
2017年聚乙二醇干扰素α 治疗慢性乙型 肝炎专家共识解读
泉州市第一医院 余雪平
临床需求始终是《专家建议》形成与发展的动力
2007年 2010年
《专家建议》发布，为临床医生科学、合理、正确认识和应用干扰 素治疗慢性乙型肝炎提供参考，解决长效干扰素临床应用经验积累 不足的问题
《专家建议》2010版发布,在逐渐积累的临床应用经验的基础上， 介绍干扰素个体化治疗与RGT治疗策略，满足对提高疗效的需求
2012年 2017年
《专家建议》2012补充版发布，针对临床更高治疗目标—HBsAg 清除，完善RGT治疗策略
《专家共识》2017版整合了2010更新版本及2012补充版本的内容， 并在此基础上新增NA经治人群，肝细胞癌高危人群，特殊人群的 治疗策略，并提出目前应用干扰素尚待解决的问题
乙肝干扰素的副作用及处理
乙肝干扰素的副作用及处理最常见的是发热及流感样综合征，患者体重减轻、脱发、情绪激动，骨髓抑制致血细胞、血小板减少，轻度贫血，偶可发生神经系统损伤，影响内分泌系统功能，亦有产生干扰素抗体者。
其副作用及处理方法列述于下：1)流感样综合征：患者发热、寒战、全身不适，肌痛、头痛等，有时还可出现鼻塞、流涕、头晕、尿急等，而以发热最为常见。
不论应用途径及剂量大小，患者均可有发热，一般在第一次注射后2-6小时发生，体温可升至38-40℃，6-12小时达到高峰，但24小时内均能自然消退。
若发热不高，可不必特殊处理，36度者多喝开水，卧床休息，但若发热较高甚或高烧者，则应给予物理降温;亦可给布洛芬0.2克口服，消炎痛栓0.5-1枚直肠给药，体温便会很快下降。
乙肝患者健康治疗教科书2)造血系统改变：抑制骨髓，降低外周血白细胞及血小板，白细胞减少通常发生于用药后数小时至数日。
用药第一周，白细胞减少至40%-60%，而后趋于稳定。
停药或间歇5天以上用药，白细胞可迅速恢复。
主要是干扰素能可逆性地阻断白细胞从骨髓释放的缘故。
长期应用可导致血色素性贫血，引起免疫介导的溶血性贫血和血小板减少，但极少见。
通常可口服养血饮、复方阿胶浆等来纠正，亦可服利血生、鲨肝醇及氨肽家等药以升高白细胞及血小板。
3)消化系统反应：如食欲不振、味觉异常、恶心、呕吐、泄泻、腹胀等。
药量越大，症状越频繁，但一般不需治疗，较重者可对症处理。
严重者应考虑减量或停药。
4)皮肤反应：用药超过4个月者的最常见副作用是轻、中度脱发，偶有停药后更严重者。
斑丘疹多发生于躯干和四肢，但多为暂时性的;还有发生潜在特异性反应，表现为弥漫性红斑及荨麻疹等。
轻度皮疹多呈自限性，不必处理;严重者应考虑停药或减量，并给抗过敏治疗。
5)肾脏损害：最常见者为轻度蛋白尿，少有>0.1克/日，亦不伴有血浆蛋白的减少。
其他肾脏损害虽有报道但极少见。
通常无需特殊处理，嘱患者多喝开水即可。
聚乙二醇干扰素α治疗慢性乙型肝炎专家共识
解放军302医院陈菊梅教授谈乙肝干扰素治疗
解放军302医院陈菊梅教授、张鸿飞教授做客搜狐健康访谈间，与网友谈谈乙肝干扰素治疗方面的问题。
【编者按】干扰素1957年发现，在乙肝治疗中已经有30年的历史，临床应用积累了丰富的经验，近年来干扰素治疗乙肝有哪些新的进展呢？干扰素有抗病毒和免疫调节双重作用主持人：表面抗原转阴，表面抗体出现，去年也有一些争论，这个是不是可以称为乙肝的治愈呢？张鸿飞：提法有一些不准确的提法，我们治疗多少多少，确实聚乙二醇干扰素治疗可以带来表面抗原的消失和表面抗体的出现，今年四月份西班牙肝病年会和今年在日本举行的亚太肝病年会上明确提出来，公认把聚乙二醇干扰素治疗乙肝明确定了三级，我们通俗地说用亚军、冠军、季军来表示，如果我们取得HBV —DNA的转阴就是季军，如果HBV—DNA治疗的基础上有了E抗原的血清血转换，我们就取得了亚军，意味着HBV—DNA的抑制时间更长，我们又取得表面抗原的降低或者转化，我们就取得了冠军。
取得冠军之后是不是治愈？不能完全这样说，只是目前的冠军。
实验证明在去的我们现在目前检测的表面抗原转阴和转换的时候肝细胞里面还可以发现残留CCCDNA，说明它还有复制的基础在这儿。
如果我们停药以后，这样的病人经过一段时间还有可能再复发，这也就是乙型肝炎治疗为什么这么难，是一个顽固性慢性疾病的原因所在。
我们在目前聚乙二醇干扰素治疗的基础上，我们通过更好使用恰当的剂量和疗程，我们采取更好的办法，比如联合或者持续压抑，或者絮状治疗，或者一些新药的联合问世，能够取得更好的效果。
乙肝的抗病毒治疗越来越有希望，病友们应该有信心。
陈菊梅：现在治疗乙肝怎么样算是绝对治愈现在还不敢说，基本治愈就是表面抗原消失，表面抗原消失以后，一般认为肝细胞CCCDNA也就没有了，也有这种看法。
但是表面抗原消失以后，表面抗体出来，假设就是表面抗体出来很高那更好，假设同时又有E抗体又有核心抗体，这种就是转氨酶增加还是一个应付性的概念，肝内还是有病。
重组人干扰素a2b作用
重组人干扰素a2b作用重组人干扰素α2b是一种重要的抗病毒药物，被广泛应用于临床治疗多种疾病。
该药物通过模拟人体内天然产生的干扰素α的生物活性，发挥抗病毒、抗肿瘤和免疫调节的作用。
本文将详细介绍重组人干扰素α2b的作用机制和临床应用。
重组人干扰素α2b作为一种生物治疗药物，其主要机制是通过激活细胞内的抗病毒信号通路，促进天然免疫和适应性免疫的应答。
干扰素α2b可结合细胞表面的干扰素受体，激活下游信号分子，最终调控一系列抗病毒蛋白的合成和免疫细胞的活化。
通过此方式，重组人干扰素α2b能够有效抑制病毒的复制和传播，提高机体的抵抗力。
在临床上，重组人干扰素α2b主要用于治疗慢性乙型肝炎、慢性丙型肝炎和黑色素瘤等不同类型的病毒感染和恶性肿瘤。
对于乙型肝炎患者，干扰素α2b可抑制乙型肝炎病毒的复制和炎症反应，减轻肝脏损伤。
在临床实践中，重组人干扰素α2b通常与其他抗病毒药物联合使用，如核苷类似物 or 干扰素。
对于丙型肝炎患者，联合治疗能够提高治愈率和缩短治疗时间。
对于黑色素瘤患者，重组人干扰素α2b可通过增强免疫系统的活性，抑制肿瘤生长和扩散，提高患者的生存率。
除了抗病毒和抗肿瘤作用外，重组人干扰素α2b还具有免疫调节的功能。
它能够增强巨噬细胞和NK细胞的活性，增加T细胞的增殖和分化，增强淋巴细胞的杀伤作用。
重组人干扰素α2b还能够抑制炎症反应和纤维化过程，减轻疾病症状。
然而，重组人干扰素α2b也有一些副作用。
常见的副作用包括发热、乏力、肌肉酸痛、头痛等，严重时还可能引起免疫相关性的毒性反应。
因此，在使用重组人干扰素α2b时需密切监测患者的血象、肝功能和心肌酶等指标，以及随时调整剂量和疗程。
总结起来，重组人干扰素α2b作为一种重要的抗病毒药物，具有抗病毒、抗肿瘤和免疫调节的多种作用。
在临床上能够广泛应用于乙型肝炎、丙型肝炎和黑色素瘤等疾病的治疗，显著提高患者的治愈率和生存率。
然而，鉴于其副作用，应在医生指导下合理使用，并密切关注患者的不良反应和治疗效果。
聚乙二醇干扰素α治疗核苷(酸)类似物经治慢性乙型肝炎患者专家要点(全文)
聚乙二醇干扰素α治疗核苷(酸)类似物经治慢性乙型肝炎患者专家要点随着对慢性乙型肝炎(CHB)抗病毒治疗研究的深入以及临床对CHB治疗经验的积累，越来越多的患者接受了抗病毒治疗。
对于经过核苷(酸)类似物(NAs)规范治疗后未能获得病毒学或血清学应答，或在治疗中出现耐药以及达到治疗目标后停药复发的患者往往需要调整治疗策略。
如何在这部分NAs经治患者中实现理想的治疗目标已成为临床关注的热点，包括如何通过治疗策略的调整达到理想的治疗目标，如何实现停药后持久应答，以及如何对长期应用NAs应答不佳或者出现耐药的患者调整治疗方案等，仍是临床上尚未解决的问题。
目前虽无大规模临床研究结果来解答这些问题，但已作了一系列有益的研究探索，这些临床证据可为这一亟待解决的问题提供参考并为下一阶段的深入研究提供方向。
基于此，国内部分感染病与肝病学者于2013年在全国召开三次"聚乙二醇干扰素α治疗核苷(酸)类似物经治患者专家建议研讨会"，汇总当前相关的循证医学证据及专家临床应用经验并形成会议纪要，以便为临床上提高NAs经治患者疗效、获得更高治疗目标提供指导和参考。
同时，也希望积极开展多中心、前瞻性、对照研究，在循证医学证据进一步成熟时提出关于聚乙二醇干扰素α(PegIFNα)治疗NAs经治患者的专家建议。
本文将探讨NAs经治患者中，取得病毒学应答但未获得血清学应答的患者、已获得病毒学和血清学应答的患者、病毒学应答不佳/耐药患者以及停药复发患者四大类人群的再治疗方案。
1 NAs经治取得病毒学应答但未获得血清学应答患者的治疗经过长期NAs治疗仍不能达到治疗终点，包括HBeAg阳性CHB患者未能实现HBeAg血清学转换，HBeAg阴性CHB患者虽获得病毒学应答但仍然面临停药后高复发的风险。
近年来，PegIFNα序贯或联合NAs 治疗的临床实践，为实现更高的治疗目标和停药后的持久应答提供了可能性。
一些国际和国内临床研究结果提示，NAs换用或者联合应用PegIFN α可以显著降低HBsAg水平，并在部分患者中达到HBsAg消失和HBsAg 血清学转换(表1)。
干扰素治疗慢性乙型肝炎
YAOWU YU GANZANG┃药物与肝脏8 肝博士 2013年第6期我国为慢性乙型肝炎病毒感染高流行地区和慢性乙型肝炎高发病地区，虽然我国开发有众多的“保肝药物”用于肝炎的治疗，但在多年的临床实践中发现，抗病毒治疗是阻断和延缓慢性乙型肝炎疾病进展最重要的手段。
在慢性乙型肝炎的抗病毒治疗中，如果说拉米夫定的应用开创了慢性乙型肝炎抗病毒治疗的先河，那干扰素，特别是聚乙二醇干扰素-2a在慢性乙型肝炎抗病毒治疗中则是里程碑式的药物。
虽然干扰素发现至今已有近56年的历史，但其在慢性乙型肝炎治疗中的广泛应用则是近10年的事，是干扰素临床应用研究的不断深入得以明确了治疗目标同时也改变了慢性乙型肝炎治疗的理念。
抗病毒治疗的目标由拉米夫定为代表的核苷(酸)类似物上市后的抑制HBV DNA复制，到干扰素广泛临床应用后所认识和达到的HBeAg 血清学转换，再到HBsAg消失/血清学转换，治疗目标的不断提高为更多患者带来了更长的良好临床结局，也改变了以治疗时间长短为“疗程”到是否达到治疗终点为停药标准来决定临床患者的具体疗程，并在此基础上提出持久免疫控制的理念。
虽然核苷(酸)类似物能有效抑制HBV的复制，从而降低病毒复制刺激免疫所引起的对肝脏组织的损伤和炎症，但因其不能提高宿主的免疫功能，及由此导致的对病毒感染肝细胞的不断清除，因此，在多数核苷(酸)类似物治疗患者，不论治疗时间有多长，即使出现HBeAg血清学转换，停药后往往导致病毒复制和疾病的复发，且在长期的治疗中可因耐药的发生，更多的患者由于长时间治疗引起患者顺应性下降而导致治疗失败，因此，核苷(酸)类似物治疗不能为更多的患者所接受。
随着HBV相关临床检验医学科学的发展、及各指标临床意义的干扰素治疗慢性乙型肝炎谢 尧（首都医科大学附属北京地坛医院教授 博士研究生导师）Copyright©博看网 . All Rights Reserved.药物与肝脏┃YAOWU YU GANZANG肝博士 2013年第6期 9认识，和干扰素在抗乙型肝炎病毒治疗的临床研究的深入，干扰素在慢性乙型肝炎抗病毒治疗中的优势日显突出。
干扰素治疗慢性乙型肝炎专家建议-文档资料
3/49
5/29
5/25
17%
20%
5%
6%
派罗欣+安慰剂
派罗欣+拉米夫定
“早期”获得HBeAg血清转换 (第24周时或之前)*
“晚期”获得HBeAg血清转换 (第24周之后)*
*一直维持到第72周
Roche data on file
派罗欣延长治疗HBeAg阴性慢性乙肝的预初研究
13例HBeAg阴性慢性乙肝的患者接受了派罗欣60周或派罗欣12周随后派罗欣联合拉米夫定48周 主要研究终点：是第84周的持续病毒学应答。 结果：13例患者中 9例（69%）获得了SVR，在第84周，有5例患者HBV DNA经PCR方法检测不到，另有3例患者HBV DNA持续2-3log下降。 5例患者在第60周证实HBsAg浓度下降>90%，包括3例在第84周HBV-DNA低于检测限，第4例符合SVR标准。 Biblioteka 建议4：干扰素治疗时机的把握
2. 对于ALT水平明显升高（>10×ULN）、考虑使用干扰素治疗的患者， 应当先密切观察病情变化，特别是ALT和胆红素水平的动态变化，同时可以适当给予护肝药物等对症和支持治疗。 一旦ALT水平开始下降，特别是降低到10×ULN以下，则可以开始启动干扰素治疗，可根据患者具体情况按推荐剂量或先从小剂量开始。
>10 log10HBV DNA
ALT
选择合适的聚乙二醇干扰素alfa－2a治疗病人： 基线高ALT 和低HBV DNA的亚洲病人应答更佳
结束治疗后 24周的 HBeAg 血清转换情况
18/56
22/61
13/25
2/17
10/45
8/29
Cooksley et al. Shanghai Hong Kong International Liver Congress 2006
阿德福韦酯结合聚乙二醇干扰素α-2a应用于慢性乙肝治疗中的效果及安全性
·274·乙型肝炎属于全球卫生问题，而慢性乙型肝炎主要是体内乙型肝炎病毒始终处于高水平并复制所引起的慢性疾病[1]。
临床治疗中，将抑制病毒复制作为目标，尽可能延缓病情进展，减少其他类型肝脏疾病发生。
治疗慢性乙型肝炎需实施抗病毒治疗，而常用药物包括核苷酸类与干扰素。
干扰素的应用能够对免疫机制进行调节，当前治疗慢性乙型肝炎的药物主要有聚乙二醇干扰素α-2a和阿德福韦酯。
由此可见，对慢性乙肝患者临床治疗方法的深入研究与分析具有一定的现实意义。
1资料和方法1.1…基础资料课题选取2017年3月至2020年3月于本院接受治疗的慢性乙肝患者82例进行统计学比对，按照入院序号划分两组，对照组41例，男25例，女16例，年龄上限57岁、下限21岁，中位年龄（36.45±9.22）岁，实验组41例，男23例，女18例，上限55岁、下限24岁，中位年龄（36.42±9.26）岁，两组患者资料呈p>0.05。
1.2…方法对照组应用阿德福韦酯（国药准字：H20110088…批准日期：2016-10-24…生产厂家：悦康药业集团股份有限公司…英文名称：Adefovir…Dipivoxil…Tablets）治疗，每天服用一次，每次剂量为10毫克。
实验组应用阿德福韦酯+聚乙二醇干扰素α-2a（国药准字：J20160076…生产厂家：Roche…Pharma（Schweiz）Ltd.）治疗，阿德福韦酯用法用量同对照组，并联合应用聚乙二醇干扰素α-2a，以皮下注射给药，每次剂量为180微克。
1.3…评价指标（1）比较患者治疗效果。
（2）对两组不良反应状况进行观察，主要包括头晕乏力、轻度低热、白细胞计数下降。
1.4…统计学分析统计学软件SPSS17.0分析两组数据，P＜0.05即数据有统计学意义。
2结果2.1…实验组、对照组治疗效果分析组间数据对照，P＜0.05。
（表1）表1 对比两组治疗效果（n/%）组别n显效有效无效总有效率实验组412416197.56对照组412013880.49X2 6.1157P0.01332.2…两组患者不良反应比较实验组不良反应发生率较之于对照组，P＞0.05。
抗病毒治疗药物十二问（上篇）
GANBING LUNTAN论坛干扰素治疗慢性乙型肝炎的不良反应有哪些？如何处理？答：干扰素（I F N -α）的不良反应有：（1）流感样症候群：表现为发热、寒战、头痛、肌肉酸痛和乏力等。
出现发热等症状较轻时，一般不需特殊处理，因其可自然缓解，对身体无大的影响，也不影响疗效，故可以继续治疗。
然而如果发热过高或流感样症状较重而不能忍受，可提前或出现发热时服用解热镇痛药，以减轻其症状，但因可影响抗病毒疗效，且药物本身有肝毒性，故建议尽量在睡前注射IFN-α。
（2）一过性外周血细胞减少：主要表现为外周血白细胞 (中性粒细胞) 和血小板减少。
对中性粒细胞明显降低者，可试用粒细胞集落刺激因子或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子治疗。
（3）精神异常：可表现为失眠、抑郁、妄想、重度焦虑等精神病症状。
治疗过程中应密切观察，失眠者可服用镇静剂，如出现明显抑郁等严重症状者，应及时停用干扰素，必要时会同神经精神科医师进一步诊治。
（4）自身免疫性疾病：一些患者可出现自身抗体，仅少部分患者出现甲状腺疾病、糖尿病、血小板减少、银屑病、白斑、类风湿关节炎和系统性红斑狼疮样综合征等，应请相关科室医师会诊共同诊治，轻者可减量，严重者应停药。
（5）其他少见的不良反应：包括肾脏损害、心血管并发症、视网膜病变、听力下降和间质性肺炎等，应停止IFN-α治疗。
为什么2005年《慢性乙型肝炎防治指南》中有关干扰素治疗中血象变化的停药标准与您讲的不一致？答：确实如此。
2005年《慢性乙型肝炎防治指南》停用干扰素的血象标准是中性粒细胞绝对抗病毒治疗药物十二问（上篇）□ 王宇明（西南医院感染病科）肝博士 2011年第1期. All Rights Reserved.GANBING LUNTAN肝病计数≤0.75×109/L和（或）血小板 ＜ 30×109/L，高于我们所提到的标准。
修改上述标准的原因是，近年发现I F N-α治疗中有不少病人血象低于过去标准，而并非发生相关并发症，如因中性粒细胞减少诱发感染，或因血小板降低所致明显出血。
干扰素治乙肝的副作用及其处理方法
干扰素的副作用及其处理方法现在位置:主页-肝病知识－干扰素知识干扰素作为抗病毒与抗肿瘤制剂，目前已较广泛地应用于临床。
但其毒副作用却是普遍存在的。
最常见的是发热及流感样综合征，患者体重减轻、脱发、情绪激动，骨髓抑制致血细胞、血小板减少，轻度贫血，偶可发生神经系统损伤，影响内分泌系统功能，亦有产生干扰素抗体者。
兹将其副作用及处理方法列述于下：1.流感样综合征：患者发热、寒战、全身不适，肌痛、头痛等，有时还可出现鼻塞、流涕、头晕、尿急等，而以发热最为常见。
不论应用途径及剂量大小，患者均可有发热，一般在第一次注射后2-6小时发生，体温可升至38-40℃，6-12小时达到高峰，但24小时内均能自然消退。
若发热不高，可不必特殊处理，36度者多喝开水，卧床休息，但若发热较高甚或高烧者，则应给予物理降温；亦可给布洛芬0.2克口服，消炎痛栓0.5-1枚直肠给药，体温便会很快下降。
2.造血系统改变：，抑制骨髓，降低外周血白细胞及血小板，白细胞减少通常发生于用药后数小时至数日。
用药第一周，白细胞减少至40％-60％，而后趋于稳定。
停药或间歇5天以上用药，白细胞可迅速恢复。
主要是干扰素能可逆性地阻断白细胞从骨髓释放的缘故。
长期应用可导致血色素性贫血，引起免疫介导的溶血性贫血和血小板减少，但极少见。
通常可口服养血饮、复方阿胶浆等来纠正，亦可服利血生、鲨肝醇及氨肽家等药以升高白细胞及血小板。
3.消化系统反应：如食欲不振、味觉异常、恶心、呕吐、泄泻、腹胀等。
药量越大，症状越频繁，但一般不需治疗，较重者可对症处理。
严重者应考虑减量或停药。
4.皮肤反应：用药超过4个月者的最常见副作用是轻、中度脱发，偶有停药后更严重者。
斑丘疹多发生于躯干和四肢，但多为暂时性的；还有发生潜在特异性反应，表现为弥漫性红斑及荨麻疹等。
轻度皮疹多呈自限性，不必处理；严重者应考虑停药或减量，并给抗过敏治疗。
5.肾脏损害：最常见者为轻度蛋白尿，少有＞0.1克／日，亦不伴有血浆蛋白的减少。
慢性乙型肝炎长效干扰素治疗何时停药
聂青和博士后军队文职2级专家简介空军军医大学附属唐都医院传染病科主任医师，教授、博士研究生导师、博士后合作导师。
发表论文及综述200余篇，其中SCI 收录英文论文20余篇。
获军队科技进步二等奖1项，三等奖主编《感染性腹泻病》《病毒性肝炎诊断与治疗》《严重聂青和：慢性乙型肝炎长效干扰素治疗何时停药？聂青和教授：口服抗乙肝病毒药物（核苷（酸）类似物）不能自行停药，因为目前的口服抗乙肝病毒药物只能抑制HBV。
但是干扰素治疗可以随时停药！如果追求乙型肝炎的临床治愈，存在停药的时机问题。
我们应用长效干扰素治疗慢性乙型肝炎期望达到：1、抑制病毒复制，获得HBeAg 血清学转换；2、最大限度降乙肝病毒低HBsAg；3、实现临床治愈，并产生表面抗体（HBsAb）；4、获得停止治疗后持久临床治愈，达到记者问：请您谈谈长效干扰素治疗能停药吗？本刊记者 张美玲10患者有两个特点：1、即使是非活动性HBsAg 携带者，HCC 发生风险也比欧美患者高10倍；2、有HCC 家族史的患者，HCC 发生率是没有HCC 家族史患者的4倍，以致全球每年新发的HCC，近一半发生在中国，中国92%以上的HCC 发生与慢性HBV 感染相关。
应与病毒复制状态的相互作用。
患者的病毒因素包括病毒载量越低越好，免疫功能越强越好。
目前cccDNA 无法常规检测，所以高敏HBV DNA、HBsAg、HBeAg、HBVpg RNA 和HBrcAg 和均达到阴性才是最好选择。
也是理想的停药标准。
另外，目前临床上反映HCC 发生风险的血清学重要指标还是HBV DNA、HBsAg 和甲胎蛋白（AFP），所以HBsAg 清除（转阴）非常重要。
干扰素治疗满意终点显著改善生存。
如果患者的HBsAg 始终无法转阴，那么将达到HBeAg 血清学转换定为一个小目标。
前瞻性研究结果显示：获得HBeAg 血清学转换的患者生存率显著高于未获得HBeAg 血清学转换的患者。
如果患者由于各种原因只想先达到HBeAg 血清学转换的治疗目标，研究显示这部分患者经干扰素治疗获得HBeAg 血清学转换后需要巩固治疗≥24周，才能很好地维持HBeAg 血清学转换的免疫控制状态。
恩替卡韦联合α-干扰素治疗慢性乙型肝炎患者疗效研究
∗基金项目:甘肃省科技厅科研基金资助项目(编号: 2021GH0312)作者单位:745000甘肃省庆阳市人民医院药剂科(宋涛,徐敏);消化内科(孙珺珺);兰州大学第一医院药剂科(党子龙)第一作者:宋涛,男,35岁,大学本科,主管药师㊂E-mail:long-majianst@通讯作者:徐敏,E-mail:xm152********@ ㊃病毒性肝炎㊃恩替卡韦联合α-干扰素治疗慢性乙型肝炎患者疗效研究∗宋涛,徐敏,党子龙,孙珺珺㊀㊀ʌ摘要ɔ㊀目的㊀探讨恩替卡韦联合α-干扰素(IFN-α)治疗慢性乙型肝炎(CHB)患者的疗效㊂方法㊀2019年5月~2022年3月我院收治的69例CHB患者被随机分为A组35例和B组34例,分别给予恩替卡韦联合IFN-α或单纯恩替卡韦治疗,观察12个月㊂采用荧光定量PCR法检测血清HBV DNA载量,采用放射免疫分析法检测血清透明质酸(HA)㊁层粘连蛋白(LN)㊁IV型胶原(CIV)和III型前胶原(PIIIP)水平,采用ELISA法检测血清人尾肢同源蛋白2(Pygo2)㊁核转录因子κB(NF-κB)㊁转化生长因子-β(TGF-β)㊁肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和白介素-6(IL-6)水平㊂结果㊀在治疗6个月和12个月末,A组血清ALT复常率分别为88.6%和94.3%,显著高于B组的67.6%和73.5%(P<0.05),而两组血清HBV DNA阴转率无显著性差异(分别为91.4%对91.2,和97.1%对91.2%,P>0.05);在治疗12个月末,A组血清ALT和AST水平分别为(51.4ʃ6.4)U/L和(47.5ʃ5.2)U/L,显著低于B组ʌ分别为(67.7ʃ7.4)U/L和(61.9ʃ6.7)U/L, P<0.05ɔ;A组血清HA和PC-Ⅲ水平分别为(93.9ʃ21.4)ng/mL和(87.3ʃ15.8)ng/mL,显著低于B组ʌ分别为(125.3ʃ24.3)ng/mL和(108.9ʃ14.7)ng/mL,P<0.05ɔ;A组血清NF-kB㊁TGF-β和Pygo2水平分别为(1.1ʃ0.3)pg/mL㊁(3.4ʃ1.1)pg/mL和(41.9ʃ4.6)μg/L,显著低于B组ʌ分别为(1.6ʃ0.4)pg/mL㊁(4.3ʃ1.3)pg/mL和(54.6ʃ5.2)μg/L,P<0.05ɔ㊂结论㊀应用恩替卡韦联合IFN-α治疗CHB患者较单用恩替卡韦治疗可以获得较好的短期疗效,提高肝功能指标复常率,降低血清肝纤维化指标,降低机体炎性反应,但联合短效IFN-α治疗对血清学应答的影响还需要观察㊂㊀㊀ʌ关键词ɔ㊀慢性乙型肝炎;α-干扰素;恩替卡韦;细胞因子;治疗㊀㊀DOI:10.3969/j.issn.1672-5069.2023.06.005㊀㊀Virologic and biochemical response to entecavir and interferon-αcombination therapy in patients with chronic hepatitis B ㊀Song Tao,Xu Min,Dang Zilong,et al.Department of Pharmacy,People's Hospital,Qingyang745000,Gansu Province,China㊀㊀ʌAbstractɔ㊀Objective㊀This study was conducted to observe the virologic and biochemical response to entecavir and interferon-α(IFN-α)combination therapy in patients with chronic hepatitis B(CHB).Methods㊀69patients with CHB were enrolled in our hospital between May2019and March2022,and they were divided randomly into group A(n=35)and group B(n =34),receiving entecavir and FN-αcombination or entecavir alone therapy for12months.Serum HBV DNA loads were detected by fluorescence quantitative PCR,and serum hyaluronic acid(HA),laminin(LN),collagen IV(CIV)and procollagen III (PIIIP)levels were detected by radioimmunoassay.Serum human pygopus homolog2(Pygo2),nuclear transcription factorκB (NF-κB),transforming growth factor-β(TGF-β),tumor necrosis factor-α(TNF-α)and interleukin-6(IL-6)levels were detected by enzyme-linked immunosorbent assay.Results㊀At the end of six and twelve month treatment,serum alanine aminotransferase(ALT)and aspartate aminotransferase(AST)normalization rates in group A were88.6%and94.3%,both significantly higher than67.6%and73.5%(P<0.05)in group B,while there was no significant difference as respect to serum HBV DNA loss(91.4%vs.91.2,and97.1%vs.91.2%,respectively,P>0.05)between the two groups;at the end of twelve month treatment,serum ALT and AST levels in group A were(51.4ʃ6.4)U/L and(47.5ʃ5.2)U/L,significantly lower than [(67.7ʃ7.4)U/L and(61.9ʃ6.7)U/L,respectively,P<0.05]in group B;serum HA and PC-Ⅲlevels in group A were (93.9ʃ21.4)ng/mL and(87.3ʃ15.8)ng/mL,significantly lower than[(125.3ʃ24.3)ng/mL and(108.9ʃ14.7)ng/mL,respectively,P<0.05]in group B;serum NF-kB,TGF-βandPygo2levels in group A were(1.1ʃ0.3)pg/mL,(3.4ʃ1.1)pg/mL and(41.9ʃ4.6)μg/L,all significantly lower than[(1.6ʃ0.4)pg/mL,(4.3ʃ1.3)pg/mL and(54.6ʃ5.2)μg/L,respectively,P<0.05]in group B.Conclusion㊀In clinicalpractice,the combination of entecavir and IFN-αtreatment indealing with patients with CHB could alleviate liver functioninjury,decrease serum liver fibrosis index and reduceinflammatory reaction,and have a good short-term efficacy.㊀㊀ʌKey wordsɔ㊀Hepatitis B;Entecavir;Interferon-α;Cytokines;Therapy㊀㊀慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B,CHB)是我国常见和多发慢性传染病之一,严重威胁公众生命安全[1]㊂据WHO统计数据显示[2],全球乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)感染人群已超3.5亿㊂对于CHB患者来说,治疗的关键在于有效抑制HBV 复制,减轻肝组织炎症和纤维化,防止疾病进一步发展,减少疾病相关并发症的发生㊂同时,联合应用免疫调节药物以达到个体化长期治疗的目的[3]㊂临床上,抗HBV治疗药物包括α-干扰素(IFN-α)类和核苷(酸)类药物㊂恩替卡韦属于核苷酸类似物[4],是一种抗病毒作用效果较强的鸟嘌呤核苷类似物,可有效阻碍HBV聚合酶的启动㊁反转录和病毒DNA链的合成,干扰HBV的复制,实现抗病毒的治疗目的,其耐药性相对较低,适用于长期抗病毒治疗[5,6]㊂IFN-α为抗病毒治疗的一线药物,具有抗病毒和免疫调节双重作用,可通过调节机体免疫功能抑制病毒复制或清除病毒感染[7]㊂本研究应用恩替卡韦联合IFN-α治疗CHB患者,观察了疗效情况,现报道如下㊂1㊀资料与方法1.1病例来源㊀2019年5月~2022年3月我院收治的CHB患者69例,男43例,女26例;年龄为32~ 66岁,平均年龄为(40.7ʃ5.3)岁㊂符合‘慢性乙型肝炎防治指南“的诊断标准[8]㊂排除标准:合并恶性肿瘤;合并其他严重的器质性疾病;合并自身免疫性疾病;存在血液系统疾病;伴有肺结核等其他传染性疾病;近期应用过免疫抑制剂;重叠其他肝炎病毒或人类免疫缺陷病毒感染;妊娠或哺乳期妇女㊂入组对象签署知情同意书,本研究经我院医学伦理委员会批准㊂1.2治疗方法㊀采用随机数字表法将患者分为A组35例和B组34例㊂给予A组恩替卡韦(中美上海施贵宝,国药准字H20052237)0.5mg口服,1次/d, IFNα-2b(北京凯因科技,国药准字S2*******)300万单位皮下注射,1次/隔日;给予B组恩替卡韦治疗,用法同上㊂两组均连续治疗观察12个月㊂1.3指标检测㊀采用ELISA法检测血清HBeAg和HBeAb(广州中山生物);采用荧光定量PCR法检测血清HBV DNA(上海克隆生物,最低检测下限为1.0ˑ103copies/ml);采用放射免疫分析法检测血清层粘连蛋白(laminin,LN)㊁透明质酸(hyaluronan, HA)㊁III型前胶原(procollagen III,PIIIP)和IV型胶原(collagen IV,CIV)水平(天津博奥赛斯生物);采用ELISA法检测血清人尾肢同源蛋白2(human py-gopus homolog2,Pygo2)水平(美国Bio Rad公司);采用ELISA法检测血清核转录因子κB(nuclear transcription factorκB,NF-κB)㊁转化生长因子-β(transforming growth factor,TGF-β)㊁肿瘤坏死因子-α(tumour necrosis factor-α,TNF-α)和白介素-6 (interleukin-6,IL-6)水平(上海尚宝生物科技)㊂1.4统计学方法㊀应用R4.1.2软件处理数据,对计量资料行Shapiro-Wilk检验,评估是否呈正态分布㊂对符合正态分布者,以(xʃs)表示,组间比较采用t检验;对不符合正态分布者,则以M(P25,P75)表示,组间比较采用秩和检验㊂计数资料以%表示,组间采用卡方检验或Fisher确切概率计算㊂所有检验均为双侧检验,P<0.05为差异有统计学意义㊂2㊀结果2.1两组疗效比较㊀在治疗6个月和12个月末,两组HBeAg转阴率无显著性差异(P>0.05),但A组血清ALT复常率显著高于B组(P<0.05,表1)㊂2.2两组肝功能指标比较㊀在治疗12个月末,A组血清ALT和AST水平显著低于B组(P<0.05,表2)㊂2.3两组血清肝纤维化指标水平比较㊀在治疗12个月末,A组血清HA和PC-Ⅲ水平显著低于对照组(P<0.05,表3)㊂2.4两组血清细胞因子水平比较㊀在治疗12个月末,A组血清NF-kB㊁TGF-β和Pygo2水平显著低于对照组(P<0.05,表4)㊂表1㊀两组疗效(%)比较例数ALT复常HBV DNA转阴HBeAg转阴A组治疗6m㊀3531(88.6)①32(91.4)5(14.3)治疗12m3533(94.3)①34(97.1)8(22.9) B组治疗6m㊀3423(67.6)31(91.2)3(8.8)治疗12m3425(73.5)31(91.2)5(14.7)㊀㊀与B组比,①P<0.05表2㊀两组肝功能指标(xʃs)比较例数ALT(U/L)AST(U/L)ALP(g/dL)GGT(U/L) A组治疗前㊀35103.8ʃ9.681.6ʃ8.895.4ʃ7.287.9ʃ7.2㊀㊀㊀㊀治疗12m3551.4ʃ6.4①47.5ʃ5.2①82.1ʃ5.457.5ʃ6.4 B组治疗前㊀34105.2ʃ10.383.0ʃ9.594.8ʃ6.688.6ʃ6.6㊀㊀㊀㊀治疗12m3467.7ʃ7.461.9ʃ6.785.9ʃ6.161.8ʃ5.3㊀㊀与B组比,①P<0.05表3㊀两组血清肝纤维化指标[ng/mL,(xʃs)]比较例数HA LN IV-C PC-ⅢA组治疗前㊀35272.3ʃ42.8184.9ʃ22.8151.2ʃ22.4172.9ʃ24.9㊀㊀㊀㊀治疗12m3593.9ʃ21.4①101.6ʃ14.196.6ʃ11.987.3ʃ15.8①B组治疗前㊀34279.5ʃ39.7185.7ʃ25.5153.8ʃ23.2174.1ʃ25.1㊀㊀㊀㊀治疗12m34125.3ʃ24.3102.9ʃ12.395.1ʃ13.7108.9ʃ14.7㊀㊀与B组比,①P<0.05表4㊀两组血清细胞因子水平(xʃs)比较例数NF-kB(pg/mL)TGF-β(pg/mL)TNF-α(ng/L)IL-6(mg/L)Pygo2(μg/L) A组治疗前㊀35 2.5ʃ0.68.1ʃ1.937.3ʃ9.742.4ʃ6.661.4ʃ8.9㊀㊀㊀㊀治疗12m35 1.1ʃ0.3① 3.1ʃ1.1①25.8ʃ4.528.8ʃ5.141.9ʃ4.6①B组治疗前㊀34 2.7ʃ0.87.7ʃ1.738.1ʃ8.641.7ʃ7.362.1ʃ9.3㊀㊀㊀㊀治疗12m34 1.6ʃ0.4 4.3ʃ1.326.0ʃ5.529.2ʃ4.954.6ʃ5.2㊀㊀与B组比,①P<0.053㊀讨论在感染HBV后,CHB患者机体出现异常免疫反应㊂HBV高复制诱发免疫损伤,不断损伤患者肝细胞㊂CHB是肝硬化㊁肝衰竭和肝细胞癌主要的致病因素之一[9]㊂有效抑制HBV复制,改善机体免疫反应,对抑制CHB患者肝纤维化的发生发展和保护肝细胞功能具有重要的意义[10]㊂α-干扰素为目前临床公认有效的抗病毒药物,具有抗病毒和免疫调节作用,应用于CHB患者的治疗可获得较高的血清和免疫学应答[11]㊂2005年,恩替卡韦于美国被批准上市,并应用于HBV感染的治疗,在体内磷酸化后成为三磷酸盐,又通过与三磷酸脱氧鸟嘌呤核苷竞争,高选择性地抑制病毒复制过程㊂与此同时,恩替卡韦对HBV DNA多聚酶的抑制力相较于其对正常细胞DNA的作用力明显较高,安全性较佳[12]㊂过去应用的阿德福韦经两步磷酸化转变为二磷酸阿德福韦,与脱氧腺苷三磷酸竞争,终止病毒链延长,发挥抗病毒效应[13]㊂α-干扰素与恩替卡韦联合抗病毒作用的靶点和机制不同,不存在相互竞争抑制,为进一步提高临床疗效,本研究分别以恩替卡韦联合α-干扰素或单纯应用恩替卡韦治疗,以控制HBV感染,改善CHB患者的疾病进程㊂体外研究结果表明[14],恩替卡韦抗HBV能力是阿德福韦酯的数倍㊂血清HBV DNA载量越高代表体内病毒复制能力越强,传染性越强[15]㊂本研究两组血清HBV DNA转阴率类似,表明恩替卡韦的抗病毒作用较强,但联合α-干扰素能较好地改善肝功能指标,效果优于单纯应用恩替卡韦㊂恩替卡韦在降低病毒活性,抑制其复制过程方面的效果较佳,一方面可能与恩替卡韦对病毒高效抑制机制有关,另一方面可能与其易于吸收,用药后1h,即可达血药峰值,血药分布容积到达全身[16]㊂此外,本研究显示A组血清ALT复常率显著高于B组,肝功能指标如ALT和AST水平显著低于B组,表明恩替卡韦联合α-干扰素在患者肝功能改善方面效果优于单用恩替卡韦㊂恩替卡韦降低肝组织HBV DNA载量,有助于抑制肝组织炎症,减轻病毒诱发的肝损伤[17]㊂有效抑制HBV复制对抑制CHB患者肝纤维化和保护肝细胞功能具有积极的意义㊂本研究治疗后A组血清肝纤维化指标改善效果优于B组㊂恩替卡韦联合α-干扰素治疗更有利于减轻患者肝纤维化㊂恩替卡韦发挥较强的抗病毒活性,有利于肝纤维化的有效控制㊂相关研究显示[18],Pygo2为重要的肝脏病变标志物,肝脏病变时呈现其血清水平异常,CHB 患者血清Pygo2水平呈现升高㊂本研究两组患者治疗后血清Pygo2水平均较治疗前降低,且A组显著低于B组,进一步说明恩替卡韦联合α-干扰素治疗在改善细胞因子作用方面效果更佳㊂CHB患者感染HBV诱导巨噬细胞和淋巴细胞激活,促使机体炎症反应㊂在疾病发生发展过程中,激活NF-κB,启动IL-6和TNF-α等炎性细胞因子高表达,引起肝组织白细胞浸润,加重肝损伤[19]㊂本研究治疗后两组血清炎性指标如NF-kB㊁TGF-β㊁TNF-α和IL-6水平均明显下降,且A组显著低于B 组㊂恩替卡韦联合α-干扰素能减轻CHB患者机体炎症反应,其效果显著优于恩替卡韦治疗㊂恩替卡韦发挥积极的抗HBV复制作用,使机体血清HBV DNA保持持续的低水平,减轻了患者肝组织炎症反应㊂外周血T细胞亚群能有效反映机体免疫状态㊂T淋巴细胞免疫参与体内清除HBV活动㊂CD4+细胞是人体重要的免疫细胞,可抑制病毒复制,降低血清病毒载量,减轻免疫损伤㊂CD8+为细胞毒性T细胞亚群,可引起细胞免疫紊乱[20]㊂有研究结果显示,在抗病毒治疗后,外周血CD4+细胞百分比和CD4+/CD8+细胞比值紊乱被显著改善,表现为CD8+细胞百分比显著下降㊂恩替卡韦联合α-干扰素治疗能有效抑制HBV复制,调节机体紊乱的免疫反应,为疾病康复提供良好的内部条件㊂两种药物联合的作用被加强,可能是由于恩替卡韦本身不具备免疫调节作用,发挥机体免疫调节功效的主要药物在于α-干扰素,因此,联合治疗的短期效果更好㊂综上所述,临床应用恩替卡韦联合α-干扰素治疗CHB患者更有利于抑制HBV复制,减轻肝功能损伤和肝纤维化,降低机体炎性反应㊂由于短效α-干扰素的作用可能不持久,在停药后可能出现病毒学反弹或肝功能损伤复发㊂因此,探讨合适的患者对象和用药疗程,对于改善抗病毒治疗的长期效果非常重要㊂ʌ参考文献ɔ[1]Nagura Y,Matsuura K,Iio E,et al.Serum miR-192-5p levelspredict the efficacy of pegylated interferon therapy for chronic hepa-titis B.PLoS One,2022,17(2):e0263844.[2]Li J,Liang X,You S,et al.Development and validation of a newprognostic score for hepatitis B virus-related acute-on-chronic liver failure.J Hepatol,2021,75(5):1104-1115.[3]Fan R,Niu J,Ma H,et al.Association of central obesity with hepa-tocellular carcinoma in patients with chronic hepatitis B 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·专家建议·干扰素治疗慢性乙型肝炎专家建议(2010年更新)万谟彬翁心华2007年《中华传染病杂志》发布《干扰素治疗慢性乙型肝炎专家建议》[1](《专家建议》)以来，编辑部收到包括来自基层在内的各级临床医师的多方面反馈信息，其中大多数认为通过学习和应用《专家建议》加深了对干扰素个体化治疗慢性乙型肝炎的认识，为科学、合理地应用干扰素起了积极指导和帮助作用，并热切期望《专家建议》能得到定期修改和更新。
为此，《中华传染病杂志》于2009年10月6日召集全国有关专家举行了专题研讨会。
与会专家回顾了干扰素治疗慢性乙型肝炎的最新研究进展，复习了欧洲肝病学会和美国肝病学会最新发布的慢性乙型肝炎的临床指南[2-3]，对当前治疗慢性乙型肝炎的有关热点问题进行了专门研讨。
在此基础上更新的《专家建议》初稿于2010年1月9日提交至更大范围的专家研讨会进行审议和修改，最终根据多数专家意见形成目前的《专家建议》。
一、干扰素治疗慢性乙型肝炎的相关问题1．对干扰素作用的基本认识：慢性乙型肝炎发病的基本因素是持续的病毒复制和机体对病毒的免疫反应。
免疫功能正常人群感染HBV后能在短时期内有效清除病毒，基本不发展为慢性感染。
大多数慢性乙型肝炎患者对HBV免疫耐受，难以通过免疫反应清除病毒。
病程中患者反复出现肝脏炎性反应坏死和纤维化，甚至最终进展至肝硬化和肝细胞癌。
目前，对慢性乙型肝炎的治疗策略是长期最大限度地抑制病毒复制，或通过增强机体免疫反应来提高清除病毒能力。
干扰素是目前公认治疗慢性乙型肝炎的重要药物，具有增强清除病毒的免疫功能和直接抑制病毒的作用。
干扰素的基础研究和临床应用已有半个多世纪的历史，干扰素治疗慢性乙型肝炎也走过30多年历程，积累了丰富的经验。
以往研究已经证实，干扰素治疗慢性乙型肝炎在相对确定的疗程内患者的病毒抑制率和HBeAg消失率或血清学转换率较高，停药后复发率较低。
取得持续应答的患者可改善远期预后，减少肝硬化和肝细胞癌的发生率，提高生存率。
近年的聚乙二醇干扰素治疗慢性乙型肝炎的临床研究完善了以往普通干扰素研究中的某些不足，如设计不够严谨、检测方法不够敏感、病例数不够多、亚裔患者偏少、疗程偏短等。
国际多中心研究结果显示，聚乙二醇干扰素α-2a治疗HBeAg阳性患者比普通干扰素具有更高的HBeAg血清学转换率[4]。
聚乙二醇干扰素α-2a单药或联合拉米夫定治疗HBeAg阳性和阴性患者48周、停药24周比拉米夫定单药治疗也有更高的持续应答率，接受聚乙二醇干扰素α-2a单药或联合拉米夫定治疗的HBeAg阳性和阴性患者中均有一定比例患者出现HBsAg 消失或血清学转换[5-6]。
另一项欧洲的研究中，266例HBeAg阳性患者接受聚乙二醇干扰素α-2b或联合拉米夫定治疗52周。
结果显示两组患者在结束治疗并停药6个月的HBeAg 阴转率相同，HBsAg阴转率为7％比7％，患者的持久应答率相等[7]。
这些研究结果提示，聚乙二醇干扰素(包括普通干扰素)对慢性乙型肝炎的治疗应答较持久、治疗目标相对更高，即有望在相对确定的疗程内达到HBV DNA明显下降或抑制病毒的“基本”目标，更有望争取实现HBeAg血清学转换的“满意”目标，甚至HBsAg消失的“理想”目标。
干扰素和核苷(酸)类似物都是治疗慢性乙型肝炎的有效药物，两种治疗方法具有互补性，如果其中一种方法疗效不明显、甚至无效时改换成另一种治疗方法仍可有效。
因此，对于优先选择干扰素(包括聚乙二醇干扰素)治疗的患者，经一段时间治疗后有病毒学或血清学应答者继续治疗；无应答者改变治疗方法，如联合或序贯使用核苷(酸)类似物治疗并不会影响后续治疗的效果。
有些患者在干扰素治疗后由于免疫反应增强可能提高对核苷(酸)类似物的治疗应答。
因此，干扰素治疗慢性乙型肝炎是实现“理想”治疗目标或“满意”治疗目标的重要治疗方法，干扰素是初治患者的优先选择药物。
关于治疗慢性乙型肝炎的药物选择，见建议1。
2．干扰素应用中的个体化治疗：我国《慢性乙型肝炎防治指南》(《指南》)明确指出，慢性乙型肝炎治疗的总体目标是最大限度地长期抑制或消除HBV，减轻肝细胞炎性反应坏死及肝纤维化，延缓和阻止疾病进展，减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、肝细胞癌及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间[8]。
抗病毒治疗是关键，只要有适应证，且条件允许，就应进行规范的抗病毒治疗。
《指南》还明确了干扰素治疗的适应证、基本治疗方案和疗程、疗效预测因素、治疗过程中的监测和随访、不良反应的处理以及干扰素使用的禁忌证等，是指导临床医师合理应用干扰素的规范和基本原则。
但由于患者的诸多个体因素不同，如感染途径、性别、年龄、遗传背景、病程长短、病情程度、药物敏感性、不良反应耐受力、病毒基因型等，患者对乙型肝炎病毒的免疫反应能力也不相同，按同样治疗方案是否有效或起效时间也不尽一致。
因此，在按《指南》规范治疗过程中根据患者具体情况实施个体化治疗对取得更好的疗效非常重要，尤其对于基于增强免疫功能的干扰素治疗更为突出。
与其他抗病毒治疗药物相比，患者对干扰素治疗反应的个体差异更大、疗效影响因素更复杂，根据病毒学或血清学应答情况和不良反应调整剂量或者疗程的需要不同，更需要针对患者的具体情况实施个体化治疗方案。
关于干扰素的个体化治疗，见建议2。
3．治疗对象选择：关于干扰素治疗慢性乙型肝炎的对象和适应证，已有明确的界定。
美国肝病研究学会和欧洲肝病学会的指南推荐聚乙二醇干扰素α-2a作为优先选择的药物之一。
一般认为，相对年轻的患者、希望近年内生育的患者、期望短期完成治疗的患者、初次接受抗病毒治疗的患者，应优先推荐疗程相对较短且相对固定的干扰素治疗。
有研究结果显示，聚乙二醇干扰素α-2a治疗HBeAg阳性患者48周后随访24周时，ALT>5×正常值上限(ULN)患者的HBeAg血清学转换率达41％，HBV DNA≤9.07 lg拷贝/mL患者达53％。
HBeAg 血清学转换患者随访1年仍继续维持HBeAg血清学转换者达86％，HBV DNA≤1×105拷贝/mL的患者达80％[9]。
聚乙二醇干扰素α-2a或联合拉米夫定治疗HBeAg阴性患者48周后停药随访3年，HBsAg消失者达8％[10]。
HBeAg血清学转换、HBsAg消失或血清学转换是目前公认的“满意”或“理想”治疗终点，是更高的抗病毒治疗目标。
这些可能经治疗达到较高治疗目标的患者应是优先选择聚乙二醇干扰素的治疗对象。
关于优先选择聚乙二醇干扰素的治疗对象，见建议3。
4．治疗时机把握：已经公认，免疫清除期慢性乙型肝炎患者适合抗病毒治疗。
这个时期的患者ALT水平升高伴随肝细胞炎性反应坏死，血清HBV DNA水平比免疫耐受患者降低。
根据患者ALT水平来把握干扰素治疗时机非常重要。
ALT水平变化是慢性乙型肝炎患者免疫反应比较直观的指标。
免疫清除期患者的ALT水平随免疫反应状态不同，呈现“升高、下降、复常”动态变化。
ALT水平较高的患者免疫反应较强，ALT较低患者免疫反应较弱，ALT正常时免疫反应更弱。
ALT较高水平(如2×ULN，甚至5×ULN以上)、血清HBV DNA较低水平(如1×106拷贝/mL以下)、较明显的肝细胞炎性反应坏死(如G2以上)的患者经抗病毒治疗后持续应答率较高。
但患者免疫反应过于强烈，干扰素治疗时免疫反应可能进一步增强，有导致肝脏失代偿的风险。
因此，我国和国际上相关专业学会的指南都认为ALT水平升高(2～10)×ULN是干扰素治疗的适合时机，是有效和安全的。
换言之，ALT 水平正常或轻度升高(<2×ULN)患者经干扰素治疗的应答率较低；ALT明显升高(>10×ULN)患者免疫反应较强，治疗后可能有失代偿风险。
如何对这些患者实施干扰素治疗是临床不可回避的问题，也是指南中尚未重点涉及到的问题。
关于ALT(1～2)×ULN或ALT>l0×ULN患者的干扰素治疗问题，见建议4。
5．基本剂量和疗程及个体化调整：我国《指南》与国际上的指南或共识对于干扰素治疗慢性乙型肝炎的剂量和疗程都有明确的阐述。
聚乙二醇干扰素α-2a治疗HBeAg阳性或HBeAg阴性患者的推荐剂量都是180μg，每周1次皮下注射，推荐疗程都是1年。
这种基本剂量和疗程是根据临床试验的设计和结果提出的。
由于临床治疗患者和临床试验入选患者的基本情况、药物反应和耐受性不一定相同，针对不同患者具体情况进行个体化调整剂量和疗程是有必要和有根据的。
在对聚乙二醇干扰素α-2a治疗患者个体化剂量调整时，主要根据患者对药物的耐受情况，特别是根据全身不良反应或外周血WBC总数和中性粒细胞计数、PLT计数下降情况短时间下调剂量，或者适当延长注射间隔时间，包括暂停用药，同时加强随访观察。
一旦不良反应减轻或监测指标有所恢复，再回调至常规剂量或从小剂量开始恢复用药。
干扰素治疗应答与治疗时间长短有关，对已发生应答的患者，维持治疗时间长短与持续应答率有关。
聚乙二醇干扰素α-2a的推荐疗程是1年，这是根据临床试验设计确定的。
但已有初步研究结果显示，适当延长治疗时间可提高应答率；对于已发生治疗应答的患者，适当延长巩固治疗有助于提高持续应答率，减少复发机会；对于部分应答患者，如HBV DNA 明显下降、甚至降低到检测水平之下，但HBeAg不消失或未出现抗-HBe血清转换的患者，延长疗程有助于提高HBeAg血清学转换率。
对于治疗一段时间后无应答的患者，经过继续观察治疗后仍无应答，可在未完成1年基本疗程时，改变治疗方案，如联合或改用其他药物治疗。
在调整疗程包括改变治疗方法时，应全面综合评价，包括治疗时间是否充足、是否做过剂量或注射间隔时间调整、是否由于剂量调整使总治疗剂量不足、总疗程或维持巩固治疗时间是否足够、患者依从性是否良好等。
关于聚乙二醇干扰素α-2a的基本剂量和疗程的个体化调整，见建议5。
6．治疗过程中的监测、随访和处理：慢性乙型肝炎抗病毒治疗过程中的监测和随访是临床实践中的重要问题，有关技术规范中都有明确阐述。
由于不同患者对于干扰素治疗的应答时间、药物不良反应发生率、药物耐受情况等诸多不同，在干扰素治疗过程中密切监测和随访非常重要。
目前临床上仍存在以下情况，值得关注。
如不够重视治疗前基线检测、不够重视治疗过程中的定期监测和随访、不够重视根据监测结果及时正确处理、不够重视根据患者治疗应答进行个体化方案调整、不够重视结合治疗中HBV DNA或HBeAg检测的动态变化来认识和处理ALT的变化等。
在实施干扰素治疗前，应对患者进行包括精神状况在内的整体病情程度评估，要作治疗前重要指标的基线测定。