新药研发基本知识

附录
新药临床试验
怎么才能说明一个药物的有效性?
最早对照试验: 为评价人参的效果，需寻两人，令其中一人服 食人参并奔跑，另一人未服人参也令其奔跑。未服 人参者很快就气喘吁吁。 ------1061年的《本草图经》
附录
新药临床试验
放血疗法------历史悠久。早在公元前 4 世纪 左右，放血疗法已在希腊的医疗实践中占有 极其重要的地位。到中世纪，放血疗法更加 风行一 时，放血简直被视为万能 疗法。放 血还被夸大为 “可以舒畅忧怀，可以息怒平 忿，还能使痴情的恋 人们免却相思之苦”
仿创药
非专利药
普通原料药
* 资料来源：
9
二、新药研发程序
美国的新药定义:

是指一种“新的化合物”出现，并且“该 药的治疗成分从未通过任何成员国或地区 的法律认可”。
二、新药研发程序

真正意义上的新药，


是指拥有全球专利或在全世界都没有上市过的新 化学实体(NCE) 新药. 新化学实体(NCE): 指以前没有用于人体治疗并注定可用作处方药 的产品， 它不包括现存化合物的新型盐类、前药、代谢物 和酯类，也不包括组合产品
目的：
■考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应； ■评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系； ■改进给药剂量等。
病例:为2000例 方法：可进行开放性试验
药物研发淘汰的原因
药效学 药物学 动物毒性试验 药物毒性试验 不良反应
10.0%
11.0%
46.0%
17.0%
16.0%
新药研发的过程
附录
新药临床试验
怎么才能说明一个药物的有效性?
１．动物试验有效
居于动物实验并不能证实在人身上的效果，因此药物的实 验应当在人体身上进行，而不是在狮子或马身上进行 －－－阿拉伯医生Avicenna (980-1037)
2.祖传密方，（献方者） 3.自己亲身体会 4.权威专家说了有效 5.有许多人用过了，都有效
附录
新药临床试验
第二期临床试验(Phase 2 clinical trial)
临床试验中可信度最强，偏倚最小的试验设计
多中心.双肓, 随机,对照临床试验
■多中心: ■双 肓: ■随 机: ■对 照:
多个医院 避免主观因素.. 防止偏差 参照物
附录
新药临床试验
第二期临床试验(Phase 2 clinical trial)
■取得临床试验批件
附录
新药临床试验
临床试验的分期
病例数
时间
目的
成功比 例
I期临 床
II期临 床 III期 临床
20~80
几百
来自百度文库
几个月 安全性为主,确定人体代谢 机制和药学行为，
几个月 到2年 1~4年 确定药物有效性， 短期副作用及风险
45 %
30 %
几百~ 几千
扩大试验，确定有效性及 5~10 % 安全性数据
新药研发基本知识
——药智网CEO 李天泉
www.yaozh.com
药品研发正逐步成为制药企业的 核心竞争力
内容提要

第一章 药品基本知识 第二章 第三章 第四章 第五章
新药开发程序 国内外新药研发概况
国内新药研究情况
国内企业研发战略
一、药品基本知识
药品定义:
用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生 理机能并规定有适应症、用法、用量和注意事项的物质， 包括中药材、中药饮片、中成药、化学原料药及其制剂、 抗生素、生化药品、放射性药品、血清疫苗血液制品和诊 断药品等。
实验方案
■辣椒素:用量: 2mg/天,4mg/天, 8mg/天,12mg ■安慰剂:淀粉制作 ■阳性对照:已上市药品,如新伐他汀 ■双肓、随机、对照试验 ■试验者：为几百例,患者 回答的问题: 1.辣椒素:小范围内是否有效? 初步有效 2.效果与剂量的关系,最佳剂量是多少? 8mg 3.小范围内是否安全,有什么副作用的? 比较安全
新药临床试验
世界上第一个临床随机对照试验: 1948年在英国医学研究会领导下开 展了链霉素治疗肺结核临床试验。
许多学者认为临床随机对照试验在 医学上的广泛开展可与显微镜的发 明相媲美。
附录
新药临床试验
临床试验的开展前的工作:
■临床前研究试验完成
药学研究(工艺研究,质量标准) 药理 毒理
■向国家药监局申请临床
■哈药六厂的新盖中盖: 卫食健字（2002）第0163号 ■三精制药的葡萄糖酸锌口服液: 卫食健字（2002）第0538号
保健食品标志
一、药品基本知识
假药的识别：
■批准文号；国药准字： ■是不是三无产品 ■区分保健食品与消毒剂 ■虚假广告：那些毫不吝啬地用华美词句吹捧能包治 百病、有百利而无一害广告语，不知打动了多少人的 心！
国家食品药品监督管理局网站
假药较多:
■多是用于治疗临床上目前还很难治愈的慢性疾病， ■用来治疗长期困扰人们生活的“失眠”、“便秘”等症 状， ■所谓提高机体免疫力的“高效保健品”。
一、药品基本知识
消毒剂（sinfeCtw）：
能杀灭外环境中感染性的或有害的微生物的化学因 子称为消毒剂
■消毒剂批准文号;卫消准字XXXXX
药品识别:
国药准字Hxxxxxxx:化学药 国药准字Zxxxxxxx:中药 国药准字Bxxxxxxx:原来的保健药品转变为药品 国药准字Sxxxxxxx:生物药
一、药品基本知识
保健食品的定义:
指声称具有特定保健功能或者以补充维生素、矿物 质为目的的食品。即适宜于特定人群食用，具有调节 机体功能，不以治疗疾病为目的，并且对人体不产生 任何急性、亚急性或者慢性危害的食品。 保健食品不能用于宣传或治疗疾病 ■国食健字(xxxx) 第xxxx号, ■或卫食健字(xxxx) 第xxxx号
有效率
辣椒素Ⅲ期试验结果
附录
新药临床试验
第三期临床试验(Phase 3 clinical trial)
回答的问题: 1.辣椒素是否有效? 有效 2.辣椒素是否安全,有什么副作用的? 安全
附录
新药临床试验
第四期临床试验(Phase 4 clinical trial)
新药上市后由申请人自主进行的应用研究阶段。
附录
新药临床试验
1816年，Alexander Hamilton在其博士论文中描述了一 项爱丁堡的大型对照试验评价放血疗法的效果。 将患病士兵(n = 336)交替分配至A,B组 A组:接受放血治疗组(占1/3):放血组中35名士兵死亡
B组:非放血治疗组(占2/3) :而非放血组仅6名死亡
---------采用交替的方法产生对比组的最早记载
二、由天然产物中获得模型化合物：
例:青蒿素及其衍生物
药物的来源 三、生命基础过程，药物代谢中研究中 发现化合物。 例：胰岛素
药物的来源 四、由受体结构或模式推测化合物
新药研发程序
体外筛选： ■体外细胞培养和酶系统 ■离体动物组织试验
药理毒理动物试验 动物药理试验 观察在动物模型上的效果 动物模型 有脂肪肝的小白鼠(例: 酒精,饮食) 有高血压的小白鼠(例:听源性高血压) 有糖尿病的小白鼠(药理学生)
二、新药研发程序

我国共开发40多个一类新药 我国自主研发、获得国际承认的创新药物 仅两个， 上世纪50年代合成的二巯基丁二酸钠、 上世纪60年代开发的青蒿素。
二、新药研发程序
新药研发特点: 费用大，投入高，时间长
5000个 250个 10个 1个 药物发现
临床前研究
（5-6年）
临床研究
（5-7年）
近期新药研发费用大，投入高，时间长 新药研发的临床试验数和病人数在过去几十年中显著增加 新药的研发费用也从1975年的1.4亿美元增加到2000年的8亿美元
新药的研发时间从20世纪60年代的8.1年延长到90年代的14.2年
研发费用，百万美元
1000 800 600 400 200 0 1975
上市
花费10亿元美金
二、新药研发程序
新药研发六步骤: 1、新化合物实体的发现 2、临床前研究 3、研究新药申请（IND，即申请临床试验） 4、临床试验+临床前研究（继续）补充 5、新药申请（NDA） 6、上市及监测
药物的来源 一、随机筛选与意外发现获得化合物： 1. 管用的笨办法,逐个试验 2. 运气
致畸 图片

制剂的研究

药物剂型选择：
根据药物作用部位选择
首选：直接用药部位：
软膏剂栓剂，等外用制剂， 再次：全身用药
制剂的研究
药物剂型选择： 首选：口服固体制剂， 片剂，胶囊， 再次：肌肉注射剂 水针，粉针 最后：静脉注射剂:大输液
制剂的研究
用药误区： １．输液见效比口服快许多 ２. 药物越贵，效果越好 ３．抗生素越高级越好 ４．新剂型(如分散片)比原剂型 （普通片）好 例：复方丹参滴丸
药理毒理动物试验 ●反应停事件 Thalidomide(沙利度胺），海豹肢畸形

1957-1962, 12000婴儿,德、英、加、日等
药理毒理动物试验
三致试验： 致畸: 怀孕的头三个月内用药应特别谨慎 致癌 致突变
制剂的研究
在进行临床试验前须制成制剂． 药物剂型选择?
苏州大学附属儿童医院 输液大厅
药理毒理动物试验
■动物药理试验（有没有效?）
我是高血压老 鼠，听说吃辣 椒能降血压， 我来试试…….
药理毒理动物试验
■急性毒性和长期毒性试验
听说，辣椒吃多了也 会死人，到底吃多少 会死呢？我来试试吧， 不过别忘了追认我为 烈士呦！！
药理毒理动物试验
■长期毒性试验
我不下地 狱，谁下 地狱１
你们两个小 家伙怎么能 代表我的主 人,我先吃上6 个月吧.
新药研发特点: 费用大，投入高，时间长
5000个 250个 10个 1个 药物发现
临床前研究
（5-6年）
临床研究
（5-7年）
上市
花费10亿元美金
三、国内外新药研发概况
美国各行业研发支出占销售额的比例
通讯
美国工业 平均
汽车
电子
研发型制药
4
未來中國大陸石化產品的需求,供給及盈利趨勢
三、国内外新药研发概况
附录
新药临床试验
第三期临床试验(Phase 3 clinical trial)
目的: 扩大试验，确定有效性及安全性数据，以
进行效益/风险评估治疗作用确证阶段是
进一步验证药物对目标适应症患者的治疗
作用和安全性。 要回答的问题: 1.辣椒素是否有效? 2.辣椒素是否安全,有什么副作用的?
附录
新药临床试验
针对产品
■企业生产许可证:卫消证字XXXXXX 企业生产消毒产品的生产资格,不是针对产品,而是 针对企业的
一、药品基本知识
灵方皮舒克 渝卫消证字（2006）第464号 生产企业： 重庆灵方生物公司 规 格： 10g/支 成 份： PCMX（对氯二甲酚） 地肤子，蛇床子
药品产业的价值链
专利药
在已有药物 基础上做一 定创新
目的: 初步评价药物对目标适应症患者的治疗
作用和安全性，也包括为III期临床试验研
究设计和给药剂量方案的确定提供依据。 要回答的问题:
1.辣椒素:是否有效?
2.效果与剂量的关系,最佳剂量是多少? 3.是否安全,有什么副作用的?
附录
新药临床试验
第二期临床试验(Phase 2 clinical trial)
平均20个候选药物中的1个最终被批准上市
附录
新药临床试验
第一期临床试验(Phase 1 clinical trial) 目的:初步的临床药理学及人体安全性评价试验。
■药物耐受性试验 ■药物代谢动力学研究 ■为制定给药方案提供依据。
回答的问题:
1.辣椒素:在多大范围是安全的? 2.辣椒素在体内的代谢过程? 2～ 12mg/天
第三期临床试验(Phase 3 clinical trial)
实验方案
■辣椒素:用量: 8mg/天
■安慰剂:淀粉制作 ■阳性对照:已上市药品,如新伐他汀
■双肓、随机、对照试验 ■试验者：为几百～几千例,患者
附录
新药临床试验
第三期临床试验(Phase 3 clinical trial)
100% 80% 60% 40% 20% 0% 辣椒素 阳性药 安慰剂
資料來源：东方证券整理
1987
2000
三、国内外新药研发概况
全球的医药研发费用稳步增长，（10亿美元）
80
60
40
20
0 1992 1994 1996 1998 2000 2002 2004 2006 2008F
資料來源：IMS,东方证券整理
三、国内外新药研发概况
世界前十大制药厂的研发投入
排名 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 制药公司 辉瑞 葛兰素史克 赛诺非-安万特 诺华 阿斯利康 强生 默沙东 罗氏 礼来 惠氏 06年销售额 （亿美元） 450.8 392.1 374.3 294.9 264.8 232.7 226.4 168.6 156.9 156.8 同比增长 （%） 1.81 15.5 15.7 18.15 10.56 -2.84 2.86 30.7 7.1 2.35 研发投资额 （亿美元） 75.99 65.49 58.44 54.74 39.02 50 47.83 26.95 31.29 28.96 同比增长 （%） 2.1 14.7 22.0 22.1 -27.2 -20.8 24.3 -28.9 3.4 129.5 研发/销售额 （%) 16.9 16.7 15.6 18.6 14.7 21.5 21.1 16.0 19.9 18.5 畅销药物 立普妥、络活喜、左洛复 舒利迭、文迪雅、利必通 Lovenox、波立维、思诺思 代文、格列卫、Lotrel 耐信、思瑞康、Crestor 维思通、Procrit、Remicade 顺尔宁、科素亚、福善美 美罗华、赫赛汀、阿瓦斯丁 再普乐、健择、Cymbalta Effexor、Prevnar、Protonix