药物临床研究(第一讲对照药的选择8个案例)
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阳性对照组 低剂量试验组 高剂量试验组
试验结论：（1）布洛芬成份可有效解热镇痛，（2）与伪麻黄碱/扑尔敏组
比较可增加缓解其他过敏症状的作用；（3）高剂量组在疗效上不优于低剂 量组，从安全性角度考虑选择低剂量组为最终临床推荐剂量。
谢谢！
对照药合理选择
案例分析7
单方制剂
先灵葆雅公司开发的镇咳新药 SCH 486757 ：
2006年7月公布的招募受试者的II期临床试验方案中对照药选择为 安慰剂和可待因 (Study P03069) 。 该试验为随机、双盲、安慰剂及阳性药平行对照研究，目的为证明 其研发的新药在近期上呼吸道感染伴有持续性咳嗽的患者中的疗效 和安全性。 为切实考察新药的疗效选择了安慰剂，同时为正确评估新药的临床
3
相 同 与 相 似
案例分析3
• • • 注册分类：3类化药新药，其他企业已经获得批准上市 试验药：注射用头孢吡肟 对照药：注射用头孢吡肟（施贵宝的马斯平）
问题：
1. 试验药与对照药主要成分，用法用量完全相同
解决方法：
找一个作用机制相似，适应症相同的其他品种 最好是医院用量大，市场认可度高的品种
5
用 量 匹 配
案例分析5
• • • 注册分类：3类化药新药，复方制剂 试验药：对乙酰氨基酚成份的日用量为0.75g 对照药：对乙酰氨基酚成份的日用量为2g
问题：
1. 进行单个症状疗效判断时认为试验药解热镇痛作用不低于对照 药 2. 此结果让评价者怀疑试验设计是否存在缺陷
解决方法：
尽量找同组分用量相同的品种 即使不同，也应该基本相当
问题：
1. 阳性药为国家局早年批准上市的药物，没有经过系统的临床试 验。 2. 阳性药国家批准的适应症并不包括乳腺增生引起的周期性疼痛， 不适用于评价试验药对于该适应症的安全性和有效性。
解决方法：
1、阳性对照药是按新药在中国获得批准的，不是地标转国标品种 2、检索阳性对照药发表的临床研究文献，特别是原研企业的研究 3、最好是近期上市的品种
应用价值选择了镇咳作用确切的主流药物可待因。
对照药合理选择
案例分析8
复方制剂Leabharlann Baidu
在美国上市的Advil Allergy Sinus（布洛伪麻那敏制剂）：
研发者在美国49个中心，共纳入病例1070例进行了一项随机对照临床
试验，其中试验设4个组： （1）布洛芬/伪麻黄碱/扑尔敏(400/60/4 mg)； （2）布洛芬/伪麻黄碱/扑尔敏 (200/30/2 mg)； （3）伪麻黄碱/扑尔敏(30/2 mg)； （4）安慰剂。
药物临床研究
第一讲
对照药的选择
2013年5月
对照药的选择
① 基本概念 ② 3类新药的临床研究 ③ 感冒对症治疗临床研究
临床研究中的对照
安慰剂
阳性药
随机
盲法
安慰剂对照的优点
• 能够明确研究药物的绝对疗效 • 能够较好地区分不良事件是由药物引起还是由于某些 潜在的疾病或其他因素造成 • 相对于任何其他并行对照研究相比，它需要的患者样 本数较小
问题：
1. 擅自改变国外批准的用法用量 阳性药：国家局批准的用法用量为每日3次 试验药：原研说明书上注明的是每日4次，每4-6小时10ml
解决方法：
阳性药严格按照国内批准的说明书内容使用！ 试验药严格按照原研批准的说明书内容使用！
阳性对照药选择应注意的问题
• 3类化药新药的临床研究：阳性对照药应该为作用机 制相似，适应症相同的其他品种 3 • 阳性对照药必须是当期普遍使用的 • 对照药的可及性 • 双盲的可操作性
• 阳性对照药必须是CFDA批准上市销售的 • 阳性对照药的疗效必须是经过充分确认的
• 上市前做过系统的临床试验，并被证明是安全有效的
1
1
疗 效 确 定
案例分析1
• • • 试验设计：阳性药对照的优效性试验 试验药：治疗用于乳腺增生引起的周期性疼痛的药物 对照药：一个国内早年上市的药物，该药物的适应症为乳腺小 叶增生辅助治疗
对照药的选择
① 基本概念 ② 3类新药的临床研究 ③ 感冒对症治疗临床研究
现有感冒对症治疗药物
1. 解热镇痛药：对乙酰氨基酚、布洛芬、咖啡因（增强解热镇 痛作用，减少嗜睡）、双氯芬酸钠、贝诺酯（分解为水杨酸 和对乙酰氨基酚）、萘普生钠等。 2. 抗过敏药：马来酸氯苯那敏、富马酸氯马斯汀、氯雷他定、 盐酸去氯羟嗪、盐酸苯海拉明等。 3. 减充血剂：盐酸伪麻黄碱、甲基麻黄碱、异丙肾上腺素等。 4. 镇咳药：氢溴酸右美沙芬、盐酸氯哌丁、可待因等。 5. 祛痰药：盐酸溴己新、愈创木酚甘油醚、羧甲司坦、氯化铵 等。
阳性对照药选择应注意的问题
• 阳性对照药必须在CFDA核准的说明书范围内使用， 并且要与试验药物匹配
• 适应症人群 • 剂量、给药途径、给药间隔、给药周期
2
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给 药 间 隔
案例分析2
• • • • 试验设计：3类新药阳性药对照的非劣性试验 试验药：愈酚伪麻氢可酮口服溶液 对照药：复方磷酸可待因口服溶液 用法用量：每日3次，每次10ml。
优效设计
安慰剂对照的缺点
• 有时候不合乎伦理的要求 • 医生或者患者不接受
• 危及生命的疾病 • 病情较重的患者 • 慢性病，试验周期达6个月或者6个月以上的
阳性对照药选择的要求
• 应当是CFDA批准上市销售的药品 • 对于必须要从国外购进的药品，需经CFDA批准，并 经口岸药品检验所检验合格后方可用于临床研究 • 筛选顺序：
6
用 量 匹 配
案例分析6
• • • 注册分类：3类化药新药，复方口服溶液 试验药：每5ml含氢溴酸右美沙芬7.5mg 对照药：每5ml含氢溴酸右美沙芬5mg
问题：
1. 2. 试验结论：疗效非劣，安全性相当 与对照药相比，增加了右美沙芬的剂量，但镇咳疗效上未体现 优势
解决方法：
尽量找同组分用量相同的品种 镇咳疗效设计为优效试验
感冒对症治疗药物的特点
1. 主要以复方为主 2. 组方构成多样，几种对症治疗药相互组成复方 如：
解热镇痛药＋抗过敏药＋减充血剂＋镇咳药， 抗过敏药＋减充血剂＋镇咳药， 解热镇痛药＋抗过敏药 ……
3. 同样组方构成，但起相同作用的成份不同（如：解热镇痛成 份可选择对乙酰氨基酚或布洛芬） 4. 不同品种同一成份推荐用量不同（如对乙酰氨基酚用量单次 用量由150mg至1g，日用量由0.6g至2g）
• 为了避免安慰剂效应（假阳性）
• 例如：感冒药、镇痛药
对照药选择需注意的问题
试验目的
目标适应症人群 产品的市场定位
药政管理当局的要求
临床研究阶段
申办 方
研究 者
CDE审评专家的观点
临床医生的用药习惯
官方
对照药的选择
① 基本概念 ② 3类新药的临床研究 ③ 感冒对症治疗临床研究
阳性对照药选择应注意的问题
问题：
1. 2. 最终疗效评估时得出试验药疗效不低于对照药的结论 但凭此对照药各成份的作用很难说明试验药的镇咳作用
解决方法：
尽量找构成相同的品种
镇咳做优效性评估
临床经常犯的错误
2. 复方抗感冒药为追求组份作用的一致性而选择对照药，但 对各组份的用量未作考虑，得出的有效性结论也难以理解。
5
6
临床经常犯的错误
1. 试验药与对照药构成不同，但未针对不同之处进行分析， 最终结论难以支持试验药的有效性。
4
4
构 成 不 同
案例分析4
• • 注册分类：3类化药新药，复方制剂 试验药：含解热镇痛、减鼻充血、抗过敏、镇咳4种成份，应具 有缓解发热、肌痛、头痛、流涕、喷嚏、鼻塞、咳嗽等症状的 作用 • 对照药：含解热镇痛、减鼻充血、抗过敏、祛痰4种成份，应具 有祛痰作用而无镇咳作用
① ③ ④ 原开发企业的品种 活性成分和给药途径相同，但剂型不同的品种 作用机制相似，适应症相同的其他品种
② 具有明确临床试验数据的同品种
优效设计
等效设计
非劣设计
安慰剂+阳性药
• 阳性药的疗效不能够预期或者重复
• • • • 疾病的状态变异性大 安慰剂可能使疾病状态发生实质性的改善或者改变 主要疗效指标客观性不够 例如：如抑郁、焦虑、痴呆、心绞痛等疾病状态
试验结论：（1）布洛芬成份可有效解热镇痛，（2）与伪麻黄碱/扑尔敏组
比较可增加缓解其他过敏症状的作用；（3）高剂量组在疗效上不优于低剂 量组，从安全性角度考虑选择低剂量组为最终临床推荐剂量。
谢谢！
对照药合理选择
案例分析7
单方制剂
先灵葆雅公司开发的镇咳新药 SCH 486757 ：
2006年7月公布的招募受试者的II期临床试验方案中对照药选择为 安慰剂和可待因 (Study P03069) 。 该试验为随机、双盲、安慰剂及阳性药平行对照研究，目的为证明 其研发的新药在近期上呼吸道感染伴有持续性咳嗽的患者中的疗效 和安全性。 为切实考察新药的疗效选择了安慰剂，同时为正确评估新药的临床
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相 同 与 相 似
案例分析3
• • • 注册分类：3类化药新药，其他企业已经获得批准上市 试验药：注射用头孢吡肟 对照药：注射用头孢吡肟（施贵宝的马斯平）
问题：
1. 试验药与对照药主要成分，用法用量完全相同
解决方法：
找一个作用机制相似，适应症相同的其他品种 最好是医院用量大，市场认可度高的品种
5
用 量 匹 配
案例分析5
• • • 注册分类：3类化药新药，复方制剂 试验药：对乙酰氨基酚成份的日用量为0.75g 对照药：对乙酰氨基酚成份的日用量为2g
问题：
1. 进行单个症状疗效判断时认为试验药解热镇痛作用不低于对照 药 2. 此结果让评价者怀疑试验设计是否存在缺陷
解决方法：
尽量找同组分用量相同的品种 即使不同，也应该基本相当
问题：
1. 阳性药为国家局早年批准上市的药物，没有经过系统的临床试 验。 2. 阳性药国家批准的适应症并不包括乳腺增生引起的周期性疼痛， 不适用于评价试验药对于该适应症的安全性和有效性。
解决方法：
1、阳性对照药是按新药在中国获得批准的，不是地标转国标品种 2、检索阳性对照药发表的临床研究文献，特别是原研企业的研究 3、最好是近期上市的品种
应用价值选择了镇咳作用确切的主流药物可待因。
对照药合理选择
案例分析8
复方制剂Leabharlann Baidu
在美国上市的Advil Allergy Sinus（布洛伪麻那敏制剂）：
研发者在美国49个中心，共纳入病例1070例进行了一项随机对照临床
试验，其中试验设4个组： （1）布洛芬/伪麻黄碱/扑尔敏(400/60/4 mg)； （2）布洛芬/伪麻黄碱/扑尔敏 (200/30/2 mg)； （3）伪麻黄碱/扑尔敏(30/2 mg)； （4）安慰剂。
药物临床研究
第一讲
对照药的选择
2013年5月
对照药的选择
① 基本概念 ② 3类新药的临床研究 ③ 感冒对症治疗临床研究
临床研究中的对照
安慰剂
阳性药
随机
盲法
安慰剂对照的优点
• 能够明确研究药物的绝对疗效 • 能够较好地区分不良事件是由药物引起还是由于某些 潜在的疾病或其他因素造成 • 相对于任何其他并行对照研究相比，它需要的患者样 本数较小
问题：
1. 擅自改变国外批准的用法用量 阳性药：国家局批准的用法用量为每日3次 试验药：原研说明书上注明的是每日4次，每4-6小时10ml
解决方法：
阳性药严格按照国内批准的说明书内容使用！ 试验药严格按照原研批准的说明书内容使用！
阳性对照药选择应注意的问题
• 3类化药新药的临床研究：阳性对照药应该为作用机 制相似，适应症相同的其他品种 3 • 阳性对照药必须是当期普遍使用的 • 对照药的可及性 • 双盲的可操作性
• 阳性对照药必须是CFDA批准上市销售的 • 阳性对照药的疗效必须是经过充分确认的
• 上市前做过系统的临床试验，并被证明是安全有效的
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疗 效 确 定
案例分析1
• • • 试验设计：阳性药对照的优效性试验 试验药：治疗用于乳腺增生引起的周期性疼痛的药物 对照药：一个国内早年上市的药物，该药物的适应症为乳腺小 叶增生辅助治疗
对照药的选择
① 基本概念 ② 3类新药的临床研究 ③ 感冒对症治疗临床研究
现有感冒对症治疗药物
1. 解热镇痛药：对乙酰氨基酚、布洛芬、咖啡因（增强解热镇 痛作用，减少嗜睡）、双氯芬酸钠、贝诺酯（分解为水杨酸 和对乙酰氨基酚）、萘普生钠等。 2. 抗过敏药：马来酸氯苯那敏、富马酸氯马斯汀、氯雷他定、 盐酸去氯羟嗪、盐酸苯海拉明等。 3. 减充血剂：盐酸伪麻黄碱、甲基麻黄碱、异丙肾上腺素等。 4. 镇咳药：氢溴酸右美沙芬、盐酸氯哌丁、可待因等。 5. 祛痰药：盐酸溴己新、愈创木酚甘油醚、羧甲司坦、氯化铵 等。
阳性对照药选择应注意的问题
• 阳性对照药必须在CFDA核准的说明书范围内使用， 并且要与试验药物匹配
• 适应症人群 • 剂量、给药途径、给药间隔、给药周期
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给 药 间 隔
案例分析2
• • • • 试验设计：3类新药阳性药对照的非劣性试验 试验药：愈酚伪麻氢可酮口服溶液 对照药：复方磷酸可待因口服溶液 用法用量：每日3次，每次10ml。
优效设计
安慰剂对照的缺点
• 有时候不合乎伦理的要求 • 医生或者患者不接受
• 危及生命的疾病 • 病情较重的患者 • 慢性病，试验周期达6个月或者6个月以上的
阳性对照药选择的要求
• 应当是CFDA批准上市销售的药品 • 对于必须要从国外购进的药品，需经CFDA批准，并 经口岸药品检验所检验合格后方可用于临床研究 • 筛选顺序：
6
用 量 匹 配
案例分析6
• • • 注册分类：3类化药新药，复方口服溶液 试验药：每5ml含氢溴酸右美沙芬7.5mg 对照药：每5ml含氢溴酸右美沙芬5mg
问题：
1. 2. 试验结论：疗效非劣，安全性相当 与对照药相比，增加了右美沙芬的剂量，但镇咳疗效上未体现 优势
解决方法：
尽量找同组分用量相同的品种 镇咳疗效设计为优效试验
感冒对症治疗药物的特点
1. 主要以复方为主 2. 组方构成多样，几种对症治疗药相互组成复方 如：
解热镇痛药＋抗过敏药＋减充血剂＋镇咳药， 抗过敏药＋减充血剂＋镇咳药， 解热镇痛药＋抗过敏药 ……
3. 同样组方构成，但起相同作用的成份不同（如：解热镇痛成 份可选择对乙酰氨基酚或布洛芬） 4. 不同品种同一成份推荐用量不同（如对乙酰氨基酚用量单次 用量由150mg至1g，日用量由0.6g至2g）
• 为了避免安慰剂效应（假阳性）
• 例如：感冒药、镇痛药
对照药选择需注意的问题
试验目的
目标适应症人群 产品的市场定位
药政管理当局的要求
临床研究阶段
申办 方
研究 者
CDE审评专家的观点
临床医生的用药习惯
官方
对照药的选择
① 基本概念 ② 3类新药的临床研究 ③ 感冒对症治疗临床研究
阳性对照药选择应注意的问题
问题：
1. 2. 最终疗效评估时得出试验药疗效不低于对照药的结论 但凭此对照药各成份的作用很难说明试验药的镇咳作用
解决方法：
尽量找构成相同的品种
镇咳做优效性评估
临床经常犯的错误
2. 复方抗感冒药为追求组份作用的一致性而选择对照药，但 对各组份的用量未作考虑，得出的有效性结论也难以理解。
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6
临床经常犯的错误
1. 试验药与对照药构成不同，但未针对不同之处进行分析， 最终结论难以支持试验药的有效性。
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构 成 不 同
案例分析4
• • 注册分类：3类化药新药，复方制剂 试验药：含解热镇痛、减鼻充血、抗过敏、镇咳4种成份，应具 有缓解发热、肌痛、头痛、流涕、喷嚏、鼻塞、咳嗽等症状的 作用 • 对照药：含解热镇痛、减鼻充血、抗过敏、祛痰4种成份，应具 有祛痰作用而无镇咳作用
① ③ ④ 原开发企业的品种 活性成分和给药途径相同，但剂型不同的品种 作用机制相似，适应症相同的其他品种
② 具有明确临床试验数据的同品种
优效设计
等效设计
非劣设计
安慰剂+阳性药
• 阳性药的疗效不能够预期或者重复
• • • • 疾病的状态变异性大 安慰剂可能使疾病状态发生实质性的改善或者改变 主要疗效指标客观性不够 例如：如抑郁、焦虑、痴呆、心绞痛等疾病状态