病理生理学课件：肿瘤

肿瘤
(Tumor)
病理生理学
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• 肿瘤发生发展的概述 • 肿瘤病因学 • 肿瘤发生的分子机制 • 肿瘤侵袭与转移 • 肿瘤诊断与防治的病理生理学基础
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第一节 肿瘤发生发展的概述
• 肿瘤发生的多阶段性
– 分为启动、促进、进展和转移等阶段
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• 肿瘤的克隆源性和肿瘤异质性
– 肿瘤克隆源性：单克隆起源？还是多克隆起源？ – 肿瘤的异质性（heterogeneity）：指肿瘤发生发展过程中产生在
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（一）按化学结构分类
1、芳烷化剂（aralkylating agents）
– 以多环芳烃类（polycyclic aromatic hydrocarbons，PAH）为代表， 是由多个苯环缩合而成的碳氢化合物，属于间接致癌物
PAH
数量最多、分布最广 对人类健康威胁最大
解毒反应
活化反应
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– 广泛存在于汽车废气、香烟烟雾、 厨房油烟、 焦油、煤烟、 沥青、 工业废气、及薰烤食物中
– 皮肤癌、肺癌、食道癌和胃癌等
苯并（a）芘 ---大气致癌物的代表
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2、芳基异羟肟胺类（arylhydroxylamines）
– 以芳香胺（aromatic amines，AA）和芳香酰胺为代表，是一类 含有苯环与氮原子的化合物，属于间接致癌物
芳香胺
芳香胺
芳香酰胺
P-450
从泌尿道排出
活化反应
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– 广泛存在于咸腌制品，隔夜菜和酸菜，反复烧开的水，食品添加剂 （防腐剂）
– 可致食管癌、胃癌、肝癌等多器官肿瘤
火腿＋乳酸饮料
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（2）黄曲霉毒素（Aflatoxin，AF）
– 二氢呋喃香豆素的衍生物
黄曲霉素B1
– 致癌强度大：毒性比亚硝胺强75倍，比砒霜强68倍
– 致癌范围广
– 可诱发多种癌：肝癌，以及胃癌、肾癌、泪腺癌、直肠癌、乳腺 癌，卵巢及小肠等部位的肿瘤，还可出现畸胎
形态、核型、免疫表型、生化产物、增殖能力、分化程度、侵 袭和转移能力以及药物敏感性等方面具有各自细胞学特征的肿 瘤细胞亚群
克隆（clone）：是指单个细胞经无性繁殖而形成具有相同基因型的细胞群体
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•肿瘤干细胞（cancer stem cell，CSC）
– 在肿瘤组织中存在的少数未分化、具有干细胞特性的 肿瘤细胞
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– 广泛存在于各种染料、杀虫剂、除草剂、塑料和橡胶之中 – 易诱发泌尿系统的癌症（膀胱癌、输尿管癌、肾癌）
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3、烷化剂（alkylating agents）
（1）以亚硝胺类（nitrosamines，NA）为代表 – 亚硝胺：间接致癌物 – 亚硝酰胺：直接致癌物
亚硝胺
亚硝酰胺
P-450
活化反应
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第二节 肿瘤病因学
• 环境因素（80％～90％ ） – 化学致癌因素 – 物理致癌因素 – 生物致癌因素
• 机体因素 – 遗传、免疫、 内分泌、代谢、精神神经等因素
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一、化学致癌因素（chemical carcinogen）
• 共同特点
– 化学致癌物的致癌作用具有剂量和时间效应 – 不同化学致癌物同时或先后作用于机体可出现累积、协同或拮
抗等不同效应 – 化学致癌物所造成的细胞遗传性损伤可通过细胞分裂遗传到子
代细胞 – 大多数化学致癌物为间接致癌物（indirect carcinogen），少
数化学致癌物为直接致癌物（di化
前致癌物 （precarcinogen）
肝脏 细胞色素P450
终致癌物 （ultimate carcinogen）
• 无限自我更新能力
• 高度增殖能力和高致瘤性 • 多种分化潜能
ABC转运蛋白
• 耐药性和肿瘤复发
• 肿瘤转移
(ATP- binding cassette transportors)
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•肿瘤微环境
– 一个复杂的综合系统，多种细 胞包括成纤维细胞、血管和淋 巴管内皮细胞、炎症细胞、巨 噬细胞、免疫细胞、脂肪细胞 、胶质细胞以及平滑肌细胞等 及其产生的各种因子组成了肿 瘤生态系统
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5、无机化合物（inorganic componds）
– 可通过职业性暴露、环境污染或食物摄入等途径进入人体 – 砷：肺癌、皮肤癌 – 铬：肺癌 – 镍：肺癌、鼻腔癌 – 镉：前列腺癌、肺癌、乳腺癌
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（二）化学致癌物作用机制
– 终致癌物易与核酸和蛋白质等细 胞生物大分子发生共价结合、形 成加合物或交联分子而造成损伤
– 间接致癌物：苯→氧化苯→氢醌或邻苯二酚 – 白血病，恶性淋巴瘤
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（5）丁二烯
– 制造合成橡胶（丁苯橡胶、顺丁橡胶、丁腈橡胶、氯丁橡胶、 ABS树脂）；生产绵纶-66、己二腈和聚氯乙烯增塑剂癸二酸的 重要原料
– 间接致癌物：丁二烯→1,2-环氧丁烯和二环氧丁烷 – 肺癌
高温油烟
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（6）其他直接烷化剂
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（3）氯乙烯（ C2H3Cl ）
– 用于生产聚氯乙烯（PVC）的单体 – 间接致癌物：C2H3Cl→C2H3ClO（氯乙醛） – 洗印照片、产品包装、药品装管、家用器具以及其他许多塑料制
品的生产中 – 肝脏、脑、肾、肺和淋巴系统的肿瘤
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（4）苯
– 可作为油墨、人造革、黏胶和油漆的溶剂、萃取剂或稀释剂;也 可作有机化学合成中常用的原料，用来制造农药、塑料、洗涤剂 等
– 芥子气：肺癌为主的呼吸道肿瘤 – 氯甲醚类：肺癌 – 环氧乙烷 ：肺癌 – 硫酸二乙酯：用作食用香精、香水香精和皂用香精 ；用作种子的诱
变剂，用来培育新的品种
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4、有机氯、有机磷及有机氮农药
– 有机氯主要诱发肝癌 – 有机磷可致乳腺和卵巢癌 – 有机氮与淋巴癌有关
防范 “高危季节”和“高危蔬菜”
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1、DNA损伤
• DNA加合物的形成 – 鸟嘌呤是最常见受到攻击的部位 – DNA损伤还可发生在DNA分子的磷酸核糖骨架上
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• 和癌基因和抑癌基因的作用（见后） • 诱导表观遗传学改变
– DNA甲基化、组蛋白转录后修饰（即组蛋白甲基化，乙酰化，磷酸 化和ATP依赖性的染色质结构修饰）
– 间接致癌物：在微粒体混合功能氧化酶系的作用下AFB1发生脱甲 基、羟化及环氧化反应主要代谢产物为AFM1、AFP1、AFQ1和 AFB1-2，3-环氧化物
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– 黄曲霉毒素是黄曲霉菌和寄生曲霉菌的代谢产物，在湿热地区食 品和饲料中出现机率最高，如花生、玉米，大米、小麦、豆类、 坚果类、肉类、乳及乳制品、水产品等