鞘注甲氨蝶呤、阿糖胞苷引起患者截瘫的不良事件调查

X病例
这个病例定义“特异性”很高
This is called a “highly specific” case definition
解决办法：制订多个水平的病例 定义
非病例
疑似病例
Suspect
可能病例 Probable 特异性
敏感性
确诊病例 Confirmed
病例定义
2007年1月1日以来 白血病、淋巴肿瘤、绒毛上皮癌等患者 有鞘注暴露史 符合以下条件之一：
2007年7月6日，国家食品药品监督管理局根据国家药品不良反应监中心报 告，广西壮族自治区和上海市有三家医院的部分白血病患儿陆续出现下肢疼痛、 乏力、进而行走困难等症状，患儿共同使用了标示为上海医药（集团）有限公 司华联制药厂生产的注射用甲氨蝶呤（批号为070403A、070403B，规格5mg）
为保证公众用药安全，国家局决定暂停上述批号产品的销售和使用。目前国 家局已要求广西区局和上海市局组织专家进行关联性评价。
卫生部与SFDA分别开展调查
7月12日卫生部专家组赴上海、广西医院开展 第一次调查：
卫生部专家高度怀疑不良事件与华联制药厂生产的 药物有关
7月6日-12日上海FDA对药厂进行全面检查
生产过程、药品检测均未发现异常
7月17日上海市FDA报告可疑批号MTX 各项检测均未发现异常
多个部门、多次检测均符合相关 标准
鞘注批号、次数、密度、剂量等
药品生产、流通环节调查
✓工作人员座谈 ✓查阅记录 ✓原料加工和采购 ✓生产加工环节 ✓追踪可疑批号流向
开展药品的检测
✓听取检测工作报告 ✓异构体检测 ✓体外配伍实验 ✓MTX的配伍禁忌问题
病例的核实与诊断
➢由神经内科临床专家查阅病案； ➢阅读和分析强化核磁和肌电图检测结果； ➢询问发病经过和临床症状； ➢测量患者的肌力和反射等体症。
周
某县X病爆发，同时伴随另一种疾病流行
其他疾病 是X疾病的可能性
X疾病
若想囊括所有病例，会造成许多“鱼目混珠”
非X病例
X病例
这个病例定义“敏感度”很高
This is called a “highly sensitive” case definition
若想做到“纯之又纯”则会漏掉很多病例
非X病例
中国药典(2005年第2版) 美国药典(第30版) 欧洲药典（第5版） 辉瑞制药公司企业标准
多项可能污染物质排查均未发现 异常
清洗剂、消毒剂 阳离子、阴离子 R-异构体……
7月17日上海市FDA对华联药厂甲氨蝶呤 生产环节全面检查未发现异常
2006年该厂获得GMP认证 检查内容
症状 体征 辅助检查
临床表现
比例％（n/N)
双下肢无力
100 （29/29）
蹲立困难 大小便障碍 痛觉过敏
100 （29/29） 72 （21/29） 38 （11/29）
T10以下传导 成人 束性感觉减退 儿童
近端＜远端
100 (6/6） 50 (6/12） 59 (17/29）
双下肢肌力 近端=远端且不为0 14 (4/29）
双下肢无力 蹲立困难 大便或小便失禁或潴留
病例搜索
主动搜索
购进过上海华联药厂生产的MTX或Ara－C的医院 医院血液科和儿科的鞘注记录
监测系统报告
SFDA“药品不良反应监测系统” 卫生系统实施日报告
卫生系统病例报告流程
上报
医院
卫生局
卫生厅
卫生部
临床专家会诊
29例病例的临床特征
原料及产品配方 生产工艺流程 生产设备 企业自检记录 各批号产量及流向等
问题出在那？原因是什么？
不良事件涉及的医院百度文库是面临着前所未有的压力
上海、北京两地患者家属串联，矛头直指医院 原发病治疗医生不敢继续用药 原发疾病及不良反应症状的治疗费用
政府、媒体高度关注
卫生部、SFDA第一次联合调查组 调查时间安排
卫生部派遣任务 陈部长接见专家组
联合调查组赴上海调查
汇报调查结果
26 27 28 29 30 31 1 2 3 4 5 6 7 8
7月
8月
调查内容
病例的核实与诊断
✓ 病案分析 ✓ 神经科体查、会诊 ✓ 核磁和肌电图检测
流行病学调查
✓医院内可疑批号使用及发病情况 ✓目前库存情况 ✓鞘注患者年龄、原患疾病和化疗、
由一名专家来进行诊断就没有问题了？
一名专家对100例病人进行诊断 判断这些病人是否患有某病 一个月后这名专家对同100名病人重新进行诊断 他对每一个病人的诊断都会前后一致吗？
县医院改变乙肝和未分型的病例定义
发病率（1/10万
所有医院
不包括县医院
1 5 9 13 17 21 25 29 31 35 39 43 47 51 2 6 10 14 18 22 26 30 34 38 42 46
腰MRI强化：部分脊膜马尾神经根强化
腰MRI:T1像
腰MRI:T2像
什么是病例定义?
• 一套人人都要遵守的标准 • 用于决定是否患某种疾病 • 保证病例统计结果是真实的 • 根据目的不同而不同
为什么不可以依赖专家来判断是否为病例？
10位专家对100个病人进行诊断 请每一个专家判断每一个人是否患某疾病 这些专家对这100个病人会作出同样的诊断吗？
鞘注甲氨蝶呤、阿糖胞苷 引起患者截瘫的不良事件调查
中国疾病预防控制中心 中国现场流行病学培训项目
2009年12月12日 南京
鞘内注射甲氨蝶呤、阿糖胞苷是临床上用于治疗 急性白血病、淋巴瘤、绒毛膜癌常规治疗方法
鞘内注射引起神经系统常见不良反应
视力模糊 眩晕 头痛 意识障碍 截瘫
2007年7月6日上海、广西多家医院报告 25例鞘注MTX引起截瘫等不良反应病例
近端远端全0级 核磁脊膜有强化 脑脊液蛋白轻度增高
28 （8/29） 60 （3/5） 5 （1/19）
临床特征总结
所有病例发生双下肢乏力、蹲立困难，渐进性加重；
近端先于远端且严重于远端 28%的病人四肢肌力完全为0
原发疾病 白血病、淋巴瘤、绒毛膜癌
不良反应表现 下肢疼痛、乏力、进而行走困难，严重者完全性瘫痪
鞘注药物：上海华联药厂生产的甲氨蝶呤
2007年7月7日SFDA公告停止 MTX2个批号用于鞘注
国家食品药品监督管理局 暂停使用销售上海医药(集团)有限公司华联 制药厂注射用甲氨蝶呤
2007年07月07日 发布