EGFR驱动基因阳性非小细胞肺癌脑转移治疗新进展_王又君

【关键词】肺癌；脑转移瘤；表皮生长因子受体EGFR 【中图分类号】R734.2 【文献标识码】A 【文章编号】1004-687（9 2020）01-0065-05
脑转移瘤（Brain metastases，BMs）是最常见的颅内 肿瘤，其发病率是原发性颅内肿瘤的3～10倍[1]；由于影像 诊断技术的不断提高及实体肿瘤患者生存时间的延长， 致使B M s发病率逐年增加。B M s可引起多种中枢神经系
近几十年的大量研究证明了生长因子信号通路在调 节细胞关键功能（包括细胞增殖、分化、转移和存活）中的 基本作用。生长因子信号传导的一个重要介质是表皮生 长因子(EGF)家族，也被称为ERBB家族，其受体家族包括 四种相关的酶(酪氨酸激酶)：表皮生长因子受体( EGFR， 也称为ERBB1)、ERBB2(HER2)、ERBB3(HER3)和ERBB4(HER4)。在正常生理条件下，EGFR与配体结合后诱导 受体体内异二聚体的形成，并激活细胞内激酶域，导致受 体胞质尾部磷酸化进而使细胞内途径的激活[5]。EGFR基 因与多种癌症的发生发展密切相关。有关报道表示，头 颈部鳞癌、结直肠癌、NSCLC、卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌 和胶质瘤等中均存在EGFR基因扩增和ERBB2过度表达 或激活[6-8]。20世纪60年代，在小鼠的基因中分离出EGF， 标志着靶向治疗时代的开始，20世纪80年代初，门德尔松 (MENDELSOHN)提出，通过抑制EGFR来阻断表皮生长 因子信号的药物，可能是治疗实体肿瘤的有效干预措施。
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肢体运动功能障碍的患者进行干预的主要方法，能够辅 助患者进行相应的运动锻炼，有效改善患者运动功能障 碍，在复杂性手外伤患者术后恢复中具有较好的干预效 果[9-10]。
本研究观察了延续性康复护理在显微外科修复术治 疗的复杂性手外伤患者中的应用效果，并与常规护理方 法进行了对比。结果显示，应用延续性康复护理的观察 组患者，手感觉功能情况、手运动功能优良率均显著优于 对照组。提示延续性康复护理通过采取心理辅导、康复 锻炼、随访指导等方式，帮助患者树立自信心，从而能配 合相关的治疗和护理；同时，给予患者科学规范的康复指 导，促进了患者康复。
先前使用厄罗替尼或吉非替尼治疗后出现进展后，这些 患者仍对阿法替尼有颅内反应[36]。
未延长患者P F S或阻止EGFR T790M突变的发生，这
第三代EGFR-TKIs类药物代表药物有奥西替尼
可能与厄罗替尼在CFS中并未达到有效的血药浓度有 （AZD9291）。在患者使用第一代TKIs类药物出现颅内 关[28]。关于脉冲式给药方法的随机试验仍在研究当中。 进展后，并没有研究证据表明可更换第二代TKIs类药
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修复术功能恢复的影响观察[J]. 2019,11(6):68,73. [5] 张倩，宋珊珊，谭丽，等.康复治疗对屈指肌腱损伤术后患
综上所述，延续性康复护理对复杂性手外伤患者具 有较好的干预效果，可有效促进患者术后手功能恢复，值 得临床上推广应用。 【参考文献】 [1] 况丽,周萍.PDCA循环护理对手外伤患者关节活动度及日常
生活能力影响[J].现代中西医结合杂志,2017,26(28):31813183. [2] 黄少帆,汪强,黄健曦.显微手术修复急性手外伤的效果
在应用厄罗替尼治疗期间，值得注意的是，吸烟会降低厄 罗替尼的生物利用度[29]。
中，所有患者均完成了厄罗替尼与WBRT放疗，结果显示 效方面有显著生存率差异[33-34]。一项LUX-Lung7大型前
中位生存时间为11.8个月，其中EGFR野生型患者的中位 瞻性研究，入组患者为EGFR突变（del19或L858R）型晚期
生存时间为9.3个月，EGFR突变患者的中位生存时间为 19.1个月[26]。目前，厄罗替尼150m g /日口服的剂量主要
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占85%，在肺腺癌患者中，表皮生长因子受体（Epidermal Growth Factor Receptor，EGFR）的突变率约为60%[4]。因 此，针对EGFR基因突变的小分子酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）将BMs患者的治疗带入了精准的靶向时代。 1 EGFR与小分子酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）
者的PFS。实验分析证实了阿法替尼对CNS的活性，并且 如果患者以前曾行WBRT，与常规化疗相比，颅内PFS明 显增加[32]。有报道显示，5名未行WBRT的BMs患者，在口
延长患者总OS，可能与这些研究并未筛选EGFR突变型 服阿法替尼后获得了明显的颅内缓解。多项回顾性分析
患者有关[22-25]。在一项纳入了40名患者的I I期临床研究 表明，不支持厄洛替尼和吉非替尼对于治疗BM患者的疗
传统的全身化疗对脑转移瘤作用有限，主要是由于血 脑屏障（BBB）渗透性的限制，以及化疗药物对周围健康脑 组织的毒副作用较大。目前，晚期EGFR突变型 NSCLC患 者的一线治疗是TKIs。
在国内上市的第一代EGFR-TKIs的代表药物有吉非 替尼（gefitinib）、厄罗替尼（erlotinib）、埃克替尼（icotinib） 等。吉非替尼是亚洲国家应用最普及的一线TKIs，在EGFR 突变型人群中，单药治疗的总生存期（OS）长达21.9个 月[15]。在未选择人群中使用吉非替尼，并没有显示出生存 益处[16]。有研究表明，行W B R T后，患者脑脊液中的吉非 替尼药物浓度明显增加[17]。一项前瞻性实验表明，NSCLC 伴脑转移瘤的患者，在使用吉非替尼后可获得更长的无进 展生存时间（PFS），并且该实验发现，先前接受过WBRT的 患者，其疾病控制率并未优于未接受过WBRT者[18]。
因此，大多数患者对T K I s类药物表现出了良好的耐受性 及依从性。 2 血脑屏障对于靶向治疗的影响
中枢神经系统（central nervous system，CNS）一直 被认为是转移灶的“避难所”，因为血脑屏障（blood-brain barrier，BBB）的存在，使得大多数药物无法在颅内达到 有效的药物浓度，从而导致药物对脑转移灶控制不佳。
BBB主要构成包括了脑微血管内皮细胞、星形胶质 细胞足突及基膜，这些结构通过紧密连接形成具有选择 性的屏障，限制血液在脑组织中自由出入，从而维持脑细 胞内环境的相对稳态和正常的中枢神经系统的功能。与 细胞毒性药物相比，TKIs脂溶性好，能以一定比例透过 血脑屏障。同时，在患者发生脑转移的过程中，BBB的完 整性受到损害，因此，TKIs对CNS的渗透能力也得到了改 善。但标准剂量的T K I s透过血脑屏障的能力有限，仍未 达到令人满意的浓度，治疗效果有限。有关研究表明，增 加药物剂量、脉冲式给药或联合全脑放疗，将能改善药物 透过血脑屏障的能力。增加T K I s类药物的剂量，可以改 善药物在CNS系统中的渗透率，同时还可以避免应用TKI 类药物治疗BMs患者时耐药性的产生。对于BMs患者，脉 冲式给药较增加药物剂量这一方法有更小的毒副作用。 因此，小分子靶向药物透过BBB的能力决定疗效，目前已 成为临床研究的热点。 3 EGFR-TKIs类药物在NSCLC脑转移瘤中的应用
NSCLC，试验的主要终点是PFS、至治疗失败时间和OS， 研究结果显示，至治疗失败时间长于无进展生存期（阿法
是针对EGFR突变型患者。通过数学模型计算得出，脉冲 替尼组vs吉非替尼组：13.7个月vs11.5个月），侧面说明阿
式给药（短时间大剂量）可能会推迟EGFR基因耐药机制 的产生，以及CNS的进展[27]。一项纳入34名患者I期临床
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
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厄罗替尼得到美国食品药品监督管理局（Food and 比，阿法替尼作为一线治疗，显著延长了EGFR突变型患
Drug Administration，FDA）持续获批，因而在美国使用更 为普遍。厄罗替尼透过BBB的能力较吉非替尼更强[19-21]。 早期一些前瞻性试验并未证实厄罗替尼与WBRT联用可
针对这些EGFR，科研人员开发了小分子酪氨酸激酶抑 制剂（TKIs）。最初研究发现，在未选择人群中应用E G FR-TKIs，患者的总体持续应答率（RR）低于20％。亚裔 不吸烟女性肺腺癌这一亚群的患者，对EGFR-TKIs具有 惊人持续应答率。存在EGFR基因突变的患者，对第一代 TKIs的亲和力明显高于EGFR野生型（EGFR wt）患者。 与全身化疗及全脑放疗相比，靶向治疗的毒副作用更小，
法替尼具有较好的耐受度和安全性，然而15%无症状BMs 患者P F S并未有明显差异[35]。对活动性中枢神经系统疾
研究中，所有患者每周接受2天大剂量（1200mg/日）脉冲 病（包括脑转移和软脑膜转移）患者的回顾性研究显示，
式治疗，或者每天口服50m g，每周3～7天，结果显示所有 B M s患者均未出现疾病进展或者新发CNS转移，但也并
（收稿日期：2019-02-25）
(护理医学栏目编辑：张 健)
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DOI:10.15921/ki.cyxb.2020.01.023
综述讲座
EGFR驱动基因阳性非小细胞肺癌脑转移治疗新进展
王又君1，郭 静1，周 鑫1，赵如涵1，王田田1，吕喜英2△ （1.承德医学院，河北承德 067000；2.承德医学院附属医院肿瘤科）
随着基因检测的广泛应用，检测出不吸烟亚裔女性 腺癌患者EGFR突变率约为60%；在北美洲人中，EGFR总 体突变率为22%；在欧洲人中，突变率更低，仅为15% [9]。 高达25％的EGFR突变阳性的NSCLC患者既往有吸烟 史[10]。有证据显示，EGFR突变阳性的NSCLC，BMs发生率 更高，但总体存活率也更高，这可能与靶向治疗增加了机 体对放疗反应性有关[11]。存在特异性EGFR突变的患者有 更长生存期[12]。最常见的EGFR激活突变是19外显子（exon19del）的缺失和21外显子（L858R）的点突变[13]。外显子 20的T790M 突变与 EGFR-TKIs获得性耐药有关[14]。
△ 通讯作者
统症状，严重降低患者的生存质量，不采取任何治疗患 者自然生存时间仅为1～2个月[2]。因此,BMs患者的治疗 一直是临床工作中关注的重点问题，约有36%～64%的肺 癌患者在治疗期间会出现颅内转移[3]。在肺癌患者中， 非小细胞肺癌（non small cell lung cancer，NSCLC）约
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