EGFR驱动基因阳性非小细胞肺癌脑转移治疗新进展_王又君
肺癌的分子靶向治疗有哪些新进展
肺癌的分子靶向治疗有哪些新进展肺癌是全球范围内发病率和死亡率都极高的恶性肿瘤之一。
传统的治疗方法，如手术、放疗和化疗，虽然在一定程度上能够控制病情，但往往伴随着较大的副作用，且对于晚期肺癌患者的治疗效果有限。
随着分子生物学和基因组学的快速发展，分子靶向治疗为肺癌患者带来了新的希望。
分子靶向治疗是指针对肿瘤细胞中特定的分子靶点，如基因突变、蛋白质表达等，采用特异性的药物来抑制肿瘤细胞的生长和扩散。
这种治疗方式具有特异性高、副作用小等优点，能够显著提高患者的生活质量和生存率。
近年来，肺癌分子靶向治疗领域取得了许多令人瞩目的新进展。
其中，表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的研究不断深入。
第一代 EGFRTKI 药物，如吉非替尼和厄洛替尼，在 EGFR 敏感突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者中显示出了较好的疗效。
然而，患者在治疗一段时间后往往会出现耐药。
针对这一问题，第二代和第三代 EGFRTKI 药物应运而生。
第二代 EGFRTKI 药物阿法替尼和达克替尼，在抑制 EGFR 活性的同时，还能抑制其他相关的受体酪氨酸激酶，从而增强了抗肿瘤活性。
但它们的副作用相对较大，限制了其临床应用。
第三代 EGFRTKI 药物奥希替尼则在克服耐药方面表现出色。
对于EGFR T790M 耐药突变的患者，奥希替尼能够显著延长患者的无进展生存期。
此外，还有一些新型的 EGFRTKI 药物正在进行临床试验，有望为肺癌患者提供更多的治疗选择。
除了 EGFR 靶点，间变性淋巴瘤激酶（ALK）融合基因也是肺癌分子靶向治疗的重要靶点之一。
ALK 抑制剂克唑替尼是首个获批用于治疗 ALK 阳性 NSCLC 的药物。
随后，塞瑞替尼、阿来替尼等新一代ALK 抑制剂相继问世，在疗效和安全性方面都有了进一步的提升。
这些药物不仅能够显著延长患者的生存期，还能有效地控制脑转移病灶。
在靶向治疗药物的联合应用方面也取得了新的突破。
EGFR突变阳性的非小细胞肺癌伴脑转移靶向治疗研究进展
EGFR突变阳性的非小细胞肺癌伴脑转移靶向治疗研究进展摘要近年，肺癌在全球恶性肿瘤中始终稳居高位，其以非小细胞肺癌（NSCLC）为主，脑转移为其死亡的重要病因。
EGFR突变阳性的NSCLC患者脑转移风险高，预后差。
在分子靶向治疗运用越来越广泛的今天，EGFR-TKIs对晚期EGFR突变阳性NSCLC患者在中枢神经系统上的疗效及安全性备受关注。
本文将对各代TKIs在EGFR突变阳性的NSCLC伴脑转移患者中的疗效性及安全性相关研究进展做一综述。
关键词肺癌；脑转移；靶向治疗；EGFR-TKIs背景肺癌居全球恶性肿瘤之首，其中约70-80%为非小细胞肺癌（NSCLC）。
多达40% NSCLC的患者病程中出现脑转移（BM），其致死率高，预后差。
有研究显示，那些携带表皮生长因子受体(EGFR)突变的患者，脑转移发生风险可能更大 [1]。
由于人体存在血脑屏障（BBB），许多系统性治疗对中枢神经系统的疗效欠佳。
现今，对于EGFR突变阳性非小细胞肺癌脑转移患者，全脑放射治疗（WBRT）、立体定向放射外科治疗（SRS）、EGFR-TKIS等为常见治疗方案。
因EGFR-TKIS服用方便、药物毒副作用小、在分子水平上的精准靶向治疗等优点，现已作为晚期EGFR突变阳性非小细胞肺癌的一线治疗。
随着医药技术的飞速发展，现运用于临床的EGFR-TKIS包括Gefitinib、Erlotinib、Afatinib、Osimertinib等多种药物，但其在中枢神经系统上的活性及疗效尚不清晰明确。
本文将对不同EGFR-TKIs治疗EGFR突变阳性NSCLC伴BM的疗效及治疗方案的选择进行阐述。
EGFR-TKIs药物1.吉非替尼（Gefitinib）吉非替尼为第一代EGFR-TKI，是第一个被批准用于晚期NSCLC 治疗的EGFR-TKI。
临床前资料显示，吉非替尼在灵长类动物大脑中的渗透率很低 [2]。
在一些研究中通过计算脑脊液与血浆浓度比来评估药物穿过血脑屏障(BBB)的能力，吉非替尼的 BBB 穿透率为1.3% [3]。
不同EGFR突变状态非小细胞肺癌脑转移患者用EGFR—TKIs药物疗效以及不同因素对预后的影响
不同EGFR突变状态非小细胞肺癌脑转移患者用EGFR—TKIs药物疗效以及不同因素对预后的影响EGFR（表皮生长因子受体）突变在非小细胞肺癌中扮演着重要的角色，能够指导针对性的治疗。
对于EGFR突变阳性的非小细胞肺癌患者，EGFR-TKIs（酪氨酸激酶抑制剂）已成为一线治疗的标准选择。
脑转移在EGFR突变阳性非小细胞肺癌患者中仍然是一个严重的临床问题，而不同的EGFR突变状态以及其他因素可能会影响EGFR-TKIs药物疗效以及患者的预后。
不同EGFR突变状态患者用EGFR-TKIs药物疗效的差异是一个备受关注的研究课题。
目前，已知EGFR突变主要包括点突变和Exon19缺失/Exon21 L858R点突变两种。
以往的研究表明，与Exon19缺失相比，Exon21 L858R点突变在EGFR-TKIs治疗中表现出更好的疗效，包括更高的总体缓解率和更长的生存期。
而在脑转移患者中，一项研究发现，对于EGFR突变阳性的非小细胞肺癌患者，接受EGFR-TKIs治疗并且同时患有脑转移的患者中，Exon19缺失突变与Exon21 L858R点突变在缓解率和生存期上并无显著差异。
这一发现提示，在脑转移患者中，不同的EGFR突变状态可能对EGFR-TKIs的疗效产生不同的影响。
在脑转移患者中，应该根据不同的突变状态来选择合适的治疗方案。
除了EGFR突变状态外，其他因素也可能对脑转移患者的预后产生影响。
脑转移的数量和大小是影响预后的重要因素。
一项研究发现，在EGFR-TKIs治疗后，单发脑转移的患者相较多发脑转移的患者有着更好的缓解率和生存期。
在治疗过程中应该及时监测脑转移的情况，并采取相应的治疗策略。
脑转移的病理类型也会影响预后。
研究显示，非浸润性脑转移的患者相对于浸润性脑转移的患者有着更好的预后。
这可能是因为非浸润性脑转移更容易被治疗药物穿透，从而更容易被控制。
对于不同类型的脑转移，应该采取个体化的治疗方案。
脑转移患者的身体状况和伴随症状也会对预后产生影响。
不同EGFR突变状态非小细胞肺癌脑转移患者用EGFR—TKIs药物疗效以及不同因素对预后的影响
不同EGFR突变状态非小细胞肺癌脑转移患者用EGFR—TKIs药物疗效以及不同因素对预后的影响EGFR（表皮生长因子受体）突变是非小细胞肺癌（NSCLC）中常见的分子改变，对于EGFR 突变状态患者，靶向性的药物治疗已经成为治疗的重要手段之一。
随着临床经验的积累，我们发现不同EGFR突变状态的患者在接受EGFR—TKIs（表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂）治疗后，其脑转移的疗效存在一定差异，同时还受到不同因素的影响而表现出不同的预后。
我们有必要对不同EGFR突变状态非小细胞肺癌脑转移患者用EGFR—TKIs药物疗效以及不同因素对预后的影响进行深入探讨。
一、EGFR突变状态与脑转移的关系EGFR突变是非小细胞肺癌中的一种常见分子改变，它对于肿瘤的发生、发展以及治疗反应起着重要作用。
一项研究发现，EGFR突变阳性的非小细胞肺癌患者，其脑转移的风险明显增加。
据统计，EGFR突变阳性的非小细胞肺癌患者，其脑转移率为10%~20%，而EGFR 突变阴性的患者脑转移率在5%~10%之间。
这表明，EGFR突变状态与非小细胞肺癌脑转移之间存在着一定的关联。
二、EGFR—TKIs对不同EGFR突变状态患者脑转移的疗效针对EGFR突变状态患者的治疗，EGFR—TKIs已经成为一线治疗的标准选择。
目前，临床上常用的EGFR—TKIs包括吉非替尼、厄洛替尼和阿法替尼等。
不同EGFR突变状态的患者在接受EGFR—TKIs治疗后，其脑转移的疗效存在一定差异。
1. EGFR敏感突变患者对于EGFR敏感突变患者，吉非替尼、厄洛替尼和阿法替尼等EGFR—TKIs药物均显示出了良好的脑转移控制效果。
一项研究显示，EGFR敏感突变患者接受吉非替尼治疗后，脑转移的进展风险大大降低，且部分患者的脑转移病灶也呈现出明显的缩小趋势。
这表明，EGFR敏感突变患者对于EGFR—TKIs药物的治疗反应良好，脑转移的疗效也较为显著。
三、影响EGFR—TKIs治疗脑转移预后的因素除了EGFR突变状态的不同外，还有其他多种因素也会对EGFR—TKIs治疗脑转移的预后产生影响。
EGFR突变的非小细胞肺癌软脑膜转移治疗进展
EGFR突变的非小细胞肺癌软脑膜转移治疗进展林永娟; 谢宇; 尹震宇; 黄明敏【期刊名称】《《医学综述》》【年(卷),期】2019(025)022【总页数】7页(P4405-4411)【关键词】非小细胞肺癌; 软脑膜转移; 表皮生长因子受体敏感突变【作者】林永娟; 谢宇; 尹震宇; 黄明敏【作者单位】南京大学医学院附属鼓楼医院老年肿瘤科南京210008【正文语种】中文【中图分类】R734.2非小细胞肺癌(non-small-cell lung cancer,NSCLC)是我国最常见的恶性肿瘤之一，其发病率和病死率呈逐年上升趋势[1]。
其中，晚期NSCLC软脑膜转移(leptomeningeal metastasis,LM)的发病率为3%～5%[2]。
近年来随着新型靶向药物的出现，NSCLC患者的生存期延长，LM的发病率逐年提高，且LM更常见于表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)敏感突变患者[3]。
目前，对于NSCLC-LM缺乏标准有效的治疗手段，传统放化疗不能延长生存期，特别是全脑全骨髓放疗，副作用较大。
故NSCLC-LM患者往往以对症支持治疗为主，在一定程度上可改善临床症状，单纯支持治疗预后极差，中位生存期仅1～3个月。
目前，随着新型靶向药物的研发，NSCLC-LM患者的生存时间可延长至3～11个月[4]。
越来越多的研究发现，分子靶向药物在颅内转移患者中有较好的抗肿瘤活性[3-5]，虽然目前有关其在LM中的临床试验数据较少，但分子靶向药物具有良好的应用前景。
现就EGFR敏感突变NSCLC-LM患者的治疗进展，尤其是分子靶向药物在LM中的应用，以及靶向药物耐药后治疗策略的选择予以综述，以为临床治疗提供依据。
1 伴EGFR敏感突变LM患者的诊断LM是恶性肿瘤细胞在脑和脊髓的软脑(脊)膜弥漫性或多灶性、局限性播散或浸润，进而表现为脑、脑神经和软脊膜受损症状。
不同EGFR突变状态非小细胞肺癌脑转移患者用EGFR—TKIs药物疗效以及不同因素对预后的影响
不同EGFR突变状态非小细胞肺癌脑转移患者用EGFR—TKIs药物疗效以及不同因素对预后的影响1. 引言1.1 疾病背景介绍肺癌是目前全球范围内发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一，其中非小细胞肺癌（NSCLC）占据大部分。
脑转移是NSCLC患者中常见的临床并发症，大约15%-40%的NSCLC患者在病程中会发生脑转移，严重影响患者的生存质量和预后。
EGFR（表皮生长因子受体）突变是NSCLC中最常见的分子分型之一，约15%-50%的NSCLC患者表现出不同类型的EGFR突变。
EGFR—TKIs（酪氨酸激酶抑制剂）是一类靶向治疗药物，通过干扰EGFR信号通路的活性来抑制肿瘤细胞的生长和扩散。
不同EGFR突变状态的NSCLC患者对EGFR—TKIs药物的疗效存在差异，且多种因素如转移数量、脑转移病程、化疗史等也会影响治疗效果和预后。
研究不同EGFR突变状态NSCLC脑转移患者用EGFR—TKIs药物疗效以及其他影响预后的因素对于个体化治疗策略的制定具有重要意义。
1.2 研究目的本研究旨在探讨不同EGFR突变状态非小细胞肺癌脑转移患者使用EGFR—TKIs药物的疗效以及不同因素对预后的影响。
通过分析不同EGFR突变类型对治疗效果的影响，了解EGFR—TKIs药物在脑转移患者中的治疗机制，以及其他可能影响预后的因素，从而为个体化治疗策略的制定提供依据。
通过本研究，希望可以为临床医生提供更准确的治疗方案，提高非小细胞肺癌脑转移患者的治疗效果和生存率。
本研究也旨在为未来相关研究提供借鉴和指导，探讨更有效的治疗策略和预后评估方法，为改善患者生存质量和延长生存期贡献力量。
通过深入研究不同因素对治疗效果的影响，有望为临床实践提供新的视角和思路，为患者带来更好的治疗效果和生活质量。
1.3 研究意义非小细胞肺癌是目前全球范围内最常见的肺癌类型，脑转移是其最常见的并发症之一，给患者的生存率和生活质量带来了极大的挑战。
EGFR突变状态对于非小细胞肺癌脑转移患者的治疗方案选择和预后预测起着至关重要的作用。
非小细胞肺癌,EGFR靶向治疗新进展汇总(1)
早期辅助治疗1. ADJUVANT研究：吉非替尼VS化疗，OS无差异2. ADAURA研究：奥希替尼组DFS显著延长3. I期辅助化疗（非靶向治疗）：有高危因素OS获益晚期靶向治疗—三代EGFR-TKI4. APOLLO研究（2020AACR）：阿美替尼媲美奥希替尼5. Nazartinib（EGF816）：一线治疗PFS高达18m6. Lazertinib：治疗T790M突变脑转移ORR 54.5%7. 艾氟替尼（Alflutinib）：治疗T790M突变，ORR达74.10%靶向联合抗血管8. NEJ026研究：贝伐珠单抗+厄洛替尼OS为50.7个月9. RELAY+ 研究：雷莫芦单抗+吉非替尼延长PFS10. ALTER-L004研究：合并其他突变，克唑替尼+安罗替尼ORR高达72%寡转移11. SINDAS研究：靶向药+局部放疗延长OS脑转移12. OCEAN研究：奥希替尼治疗未经放疗的脑转移患者，ORR达70%13. 奥希替尼160mg治疗CNS进展：脑膜转移优于脑实质转移20外显子插入突变14. CHRYSALIS研究：JNJ-372 ORR达36%15. 奥希替尼160mg，中位PFS达9.6个月早期辅助治疗—靶向ADJUVANT研究ADJUVANT研究（CTONG1104）：是一项对比吉非替尼和长春瑞滨联合顺铂（VP）辅助治疗EGFR突变阳性Ⅱ-ⅢA期（N1-N2）NSCLC的有效性和安全性的大型Ⅲ期临床试验。
主要研究终点DFS分别为28.7月：18.0月，差异有统计学意义，疾病复发和死亡风险降低40%（HR=0.60，P=0.005），吉非替尼可显著延长患者DFS达10.7个月。
此次ASCO公布了该研究的OS数据，两组的OS分别为75.5：62.8月，HR0.92，P=0.7674。
OS有获益趋势但无统计学差异。
为EGFR突变早期肺癌患者提供了生存不输化疗的更优选择。
ADAURA研究ADAURA研究：是一项全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究，在包括美国、欧洲、美洲和亚洲在内的20多个国家/地区的200多个中心开展。
EGFR-TKIs治疗非小细胞肺癌脑转移的研究进展
脑 屏障进人 大脑 。２ 脑缺血 部位 内皮胞饮作 用增 ）
加， 内皮间紧密连接打开 ， 以及 内皮细胞 的损伤均可 以导致 Ｂ Ｂ的屏障功能破坏。３ 动物实验表明大小 Ｂ ） 约１Ｋ ． Ｄ的分子示踪剂可以从脑转移部位血管 中外 Ｓ 渗至组织 。脑转移灶的进展与 Ｅ Ｆ Ｇ Ｒ表达水平升高
非小细胞肺癌 （ Ｓ Ｌ ） 目前脑转移发生率最 Ｎ Ｃ Ｃ是 高的恶性肿瘤 之一 ， 占原发肿瘤 的６ ％以上。脑转 ０ 移是 Ｎ Ｃ Ｃ Ｓ Ｌ 患者晚期 的临床表现之一 ， 也是患者主
要 的致 死 原 因之 一 。文献 报 道 初 诊 时 即 有 ｌ ． ６３％～
血行转移 ， 一般器官原发肿瘤 的血行转移 ， 通常先侵 入静脉系统 ， 大都要经过肺 的“ 过滤”而肺原发肿瘤 ， 直接经肺静脉进人动脉系统 。肺持续活动 ， 使胸腔
亲和力№ ］ 。 由于颅 内存在血脑屏 障（ Ｂ ） Ｂ Ｂ 和脑内淋 巴系统
的缺 失 ， 制 了许 多 大 分 子 药 物 进 入 神 经 组 织 中 。 限
过血脑屏障 ， 因此全身化疗对脑转移 的治疗效果不
因此化疗药物由于难 以进入或较少透过血脑屏障而
确切 。除了孤立性脑转移可以选择手术或立体定 向
密切相关 ， 这可 以导致肿瘤部位血管通透性 以及肿
瘤周 围实质组织不典型的血管生成 。对于手术切除 或者 活检切 除的脑 内大转移病灶进 行实验研究发 现， 当脑 内转移灶体积大于 ０ ｉ ．ｎ ２ ｍ时 ，Ｂ 常因为组 ＢＢ 织 降解 以及坏死而失去完整性 ， 促使外周应用化疗
第 ２ 卷 ３
第４ 期
菏泽 医学 专科学 校学 报
Ｊ ０ＵＲＮＡＬ ＯＦ ＨＥＺＥ ＭＥＤＩ ＣＡＬ Ｃ０ＬＬ ＥＧＥ
非小细胞肺癌脑转移的靶向治疗和免疫治疗的新进展
World Latest Medicine Information (Electronic Version) 2017 V o1.17 No.4932投稿邮箱：sjzxyx6666@1 靶向治疗靶向药物是通过肿瘤细胞与正常细胞之间在分子细胞生物学上的差异，通过封闭受体、抑制血管生成、阻断信号传导通路等方法作用于肿瘤细胞的靶点，从而抑制肿瘤细胞的生长，使肿瘤细胞加速凋亡。
所以靶向治疗与传统的化疗相比较具有更高的选择性、毒副作用小。
非小细胞肺癌的治疗因为小分子抑制剂的出现发生了革命性的突破[4]。
下面将介绍治疗NSCLC 的各类分子靶向药物。
1.1 Crizotinib （克唑替尼）2007年，日本学者在非小细胞肺癌患者中首次发现了EML4-ALK 融合基因，后来针对EML4-ALK 融合基因阳性突变的非小细胞肺癌患者研发了一种口服的靶向抑制剂Crizotinib（克唑替尼）。
Crizotinib 的出现是分子靶向治疗NSCLC 的极其重要的里程碑[5]。
Crizotinib（2011年）是ALK 受体和肝细胞生长因子受体（c-met）的抑制剂，它的作用机制是可以选择性竞争三磷酸腺苷（ATP），阻断磷酸化而发挥作用，抑制肿瘤细胞的增殖和加速肿瘤细胞的凋亡。
在Solomon BJ、Cappuzzo F、Felip E、Blackhall FH、Costa DB、Kim D-W 的报告中，PROFILE 1014是ALK 阳性NSCLC 的3期前瞻性研究，与BM 患者的化疗相比，一线氯吡啶组的颅内疾病控制率（IDCR）显示较高。
虽然颅内进展时间改善，但并不显著[6]。
在BM 患者中，Crizotinib 与化疗相比，PFS 大大改善。
患有BM 的患者的IDCR 与化疗相比显着高于对照组。
无法避免的，由于中枢神经系统（CNS）渗透或肿瘤生物学变化，大脑是Crizotinib 耐药最常见的部位。
在接受治疗的同时，高达70 %的患者中新发颅内病变的进展是对Crizotinib 的获得性抵抗的常见表现[7]。
EGFRm+ NSCLC脑转移治疗新进展
基因 检测
EGFRm+ NSCLC脑转移 治疗手段
手术：在NSCLC脑转移中应用有限 肿瘤数量（1-3个） 肿瘤大小（>3cm） 肿瘤位置（浅表、非重要功能区） 肿瘤组织学类型 患者能否耐受手术
化疗：中位OS仅为4-8个月
全脑放疗：适用于多发脑转移，中位OS仅为3.5-5.25个月 EGFR TKIs：ORR提高至70-80%，OS延长至12-22个月
内流机制 ‐ 吸收胞吞作用 ‐ 受体介导的转运 ‐ 载体介导的转运 ‐ 细胞间亲水通路 ‐ 跨细胞亲脂通路
化疗疗效 不佳 2
大部分化疗药物由于分子结构过大，一般无法通过 肿瘤细胞可通过外排泵将化疗药物泵出有关
外流机制 ‐ 由P-gp、BCRP等介导（除AZD3759、Alectinib 外）大多数靶向药物均是底物 ‐ 奥希替尼尽管是底物，但其内流作用可以抵消外流效应
POST-ESMO EGFRm+ NSCLC脑转移治疗新进展
目录
CONTENT
1 EGFRm NSCLC BM的概况 2 EGFRm NSCLC BM的治疗 3 EGFRm NSCLC BM 指南推荐
神经系统是NSCLC患者常见转移部位1,2
25~40%
脑
远处淋巴结转移 原发肿瘤
肺癌中常见的转移部位
肝 肾上腺 骨骼
软脑膜转移 3%-5%
硬脑膜
硬膜下腔 蛛网膜 蛛网膜下腔
大脑皮质
骨骼
突变
野生 1
EGFR突变的患者发生脑转 移高达约40~60%3，4
2
EGFR突变患者脑膜转移的发生率明显高于野生型患者 (9.4% vs 1.7%，P<0.001)6
1. Owen S, SouhamiL. Front Oncol2014;4:248 2. Economopoulou P, et al. Trans Lung Cancer Res 2016;5:588–98 3. IuchiT, et al. Int J Clin Oncol2015;20:674–9 4. Schuler M, et al. J ThoracOncol2016;11:380–90. 5. .J Thorac Oncol. 2014 ; 9(2):195-9. 6. J Thorac Oncol. 2016 Jul 22. pii: S1556-0864(16)30626-8. 7. Li YS, Jiang BY, Wu YL. J Thorac Oncol. 2016 Nov;11(11):1962-1969. 8. Mack F, et al. Cancer Treat Rev. 2016;43:83-91. 9. Leal T, et al. Curr Cancer Ther Rev. 2011;7(4):319-327. 10. 陆舜 赵明芳，朱正飞，中国抗癌协会肺癌专业委员会 ——2018年01号研究.
EGFR-TKI治疗非小细胞肺癌EGFR突变阳性脑转移的临床对比观察
EGFR-TKI治疗非小细胞肺癌EGFR突变阳性脑转移的临床对比观察武勇辉;吴伟彬;张健;谷力加【摘要】Objective To evaluate the clinical efficacy of EGFR-TKI ( erlotinib and gefitinib) for brain me-tastases in non-small cell lung cancer patents with EGFR mutation. Methods A total of 73 brain metastases patients of pulmonary adenocarcinoma with EGFR mutation were retrospectively analyzed, and all of them were treated with o-ral erlotinib (150mg/d, 39 patients) or gefitinib (250mg/d, 34 patients). The treatment would be stopped when the intracranial disease progressed or death, intolerable side effect or uncontrolled new lesions appeared. Results The response rate ( RR ) and disease control rate ( DCR ) of intracranial disease were 51. 3%, 94. 9% and 53. 0%, 94. 1% in the two groups respectively (P=0. 861). The RR and DCR of extracranial disease were 59. 0%, 97. 4%and 50. 0%, 97. 1% in both groups respectively (P=0. 793). The median progression free survival (PFS) and o-verall survival time (OS) were 11. 3 months and 15. 1 months vs 12. 1 months and 16. 4 months (P=0. 913, P=0. 641) in the two groups. There was little side effect, which could all be tolerated. Conclusion EGFR-TKI shows significant effect on brain metastases in NSCLC patients with EGFR mutation, and it can be used as the first-line or second-line treatment with less toxicity. Erlotinib and gefitinib show no difference in prognosis of patients.%目的：探讨EFGR-TKI(厄洛替尼与吉非替尼)治疗非小细胞肺癌( NSCLC) EGFR突变阳性脑转移患者的临床疗效。
非小细胞肺癌EGFR基因靶向治疗研究进展
非小细胞肺癌EGFR基因靶向治疗研究进展一、本文概述非小细胞肺癌（NSCLC）是全球范围内发病率和死亡率均较高的恶性肿瘤之一。
表皮生长因子受体（EGFR）是非小细胞肺癌中常见的异常表达基因之一，因此，针对EGFR的靶向治疗已成为非小细胞肺癌治疗的重要手段。
本文旨在全面综述非小细胞肺癌EGFR基因靶向治疗的研究进展，包括EGFR基因突变与表达的研究、EGFR抑制剂的研发与临床应用、EGFR靶向治疗的耐药机制以及联合治疗策略等方面的最新成果和进展。
通过本文的阐述，期望能够为非小细胞肺癌EGFR基因靶向治疗的深入研究与实践提供有益的参考和启示。
二、EGFR基因及其与NSCLC的关系EGFR，即表皮生长因子受体，是一种关键的跨膜蛋白酪氨酸激酶受体，主要参与细胞生长、增殖、分化和凋亡等过程。
在人体中，EGFR 基因位于第七号染色体上，其编码的EGFR蛋白广泛存在于上皮组织，尤其在肺、脑和乳腺等组织中表达最为丰富。
近年来，大量的研究表明，EGFR与NSCLC的发生和发展密切相关。
NSCLC细胞常常存在EGFR基因的突变或过度表达，这些变化导致EGFR蛋白的持续激活，从而引发细胞的无序增殖和肿瘤的形成。
EGFR突变最常见的是酪氨酸激酶域的突变，这些突变能够增加EGFR 的活性，使细胞对EGFR配体的反应增强，导致细胞增殖失控。
EGFR作为NSCLC的重要治疗靶点，其靶向药物的开发和应用已经成为NSCLC治疗领域的研究热点。
目前，针对EGFR的靶向药物主要包括酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）和单克隆抗体两大类。
这些药物通过抑制EGFR的活性或阻断其与配体的结合，从而抑制肿瘤细胞的增殖和转移，提高NSCLC患者的生存质量和生存期。
然而，尽管EGFR靶向治疗在NSCLC治疗中取得了显著的成效，但仍存在一些问题。
如部分患者对EGFR靶向药物不敏感，部分患者在初始敏感后会出现耐药性等。
这些问题的存在提示我们，对EGFR 及其与NSCLC关系的深入研究，以及新的靶向药物的研发，仍然是NSCLC治疗领域的重要任务。
EGFRTKI治疗NSCLC脑转移研究进展
EGFRTKI治疗NSCLC脑转移研究进展EGFR-TKI (Epidermal Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase Inhibitor) 是一类针对肺腺癌中激活EGFR信号通路的分子靶向药物。
尽管EGFR-TKI在非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者的治疗中获得了一定的成功，但脑转移一直是一个治疗难题。
本文将介绍EGFR-TKI在NSCLC脑转移治疗中的研究进展。
NSCLC的最常见脑转移途径是血行转移，而EGFR-TKI可以通过抑制EGFR信号通路，阻止肿瘤细胞生长和转移。
然而，EGFR-TKI在脑转移患者中的疗效明显低于非脑转移患者。
这主要是因为血脑屏障的存在，使得药物难以通过进入脑组织。
此外，肿瘤细胞突变导致EGFR-TKI耐药性的出现，也限制了其在脑转移治疗中的应用。
近年来，针对NSCLC脑转移的治疗策略不断发展。
一项研究表明，脑转移患者中，采用高剂量EGFR-TKI治疗可以提高疗效。
研究结果显示，与标准剂量EGFR-TKI治疗相比，高剂量EGFR-TKI治疗组的部分患者出现脑转移缩小或完全消失的情况，且疗效持续更长。
这表明提高EGFR-TKI 用药剂量可能是一种可行的治疗策略。
此外，联合治疗也是一个研究热点。
研究人员发现，EGFR-TKI与放疗或手术联合治疗可以提高脑转移患者的总体生存期和无进展生存期。
一项研究显示，与单纯放疗相比，EGFR-TKI与放疗联合治疗在NSCLC脑转移患者中获得了更好的疗效。
此外，有研究发现，EGFR-TKI和免疫治疗联合应用也可能是一种潜在的治疗策略。
一项初步研究显示，EGFR-TKI 与PD-1抗体联合治疗在NSCLC脑转移患者中获得了一定的疗效，但仍需进一步研究验证。
此外，一些新的靶向药物也在NSCLC脑转移治疗中取得了一些进展。
研究人员发现，一些新型EGFR-TKI，比如第三代EGFR-TKI，对EGFR突变引起的脑转移具有更好的疗效。
驱动基因阳性非小细胞肺癌脑转移的个体化综合治疗
驱动基因阳性非小细胞肺癌脑转移的个体化综合治疗王克万;杨开军;欧阳辉;龙浩;钱大棣;王洪筱;漆松涛【摘要】驱动基因阳性的非小细胞肺癌(NSCLC)脑转移的治疗已取得很大进展, 随着分子生物学技术的进步, NSCLC新的基因突变位点不断被发现, 新一代靶向药物研发及临床应用速度加快, 并取得显著疗效.目前采用EGFR-TKI及ALK抑制剂靶向药物一线治疗驱动基因阳性NSCLC脑转移已形成共识, 但是一线靶向药物获得性耐药和治疗后进展仍是临床面临的主要问题.脑脊液的液体活检可对脑转移瘤基因异质性及突变进行监测.靶向药物治疗联合放射治疗可使患者最大获益, 尤其是立体定向放射治疗联合靶向药物治疗, 可显著增加NSCLC脑转移颅内缓解率, 无进展生存期及总生存期显著增加, 值得进一步进行临床随机对照研究.【期刊名称】《广东医学》【年(卷),期】2019(040)001【总页数】5页(P41-45)【关键词】驱动基因阳性;非小细胞肺癌;脑转移;靶向治疗;放射治疗【作者】王克万;杨开军;欧阳辉;龙浩;钱大棣;王洪筱;漆松涛【作者单位】南方医科大学南方医院神经外科, 广东广州 510515;南方医科大学南方医院神经外科, 广东广州 510515;南方医科大学南方医院神经外科, 广东广州510515;南方医科大学南方医院神经外科, 广东广州 510515;南方医科大学南方医院神经外科, 广东广州 510515;南方医科大学南方医院神经外科, 广东广州 510515;南方医科大学南方医院神经外科, 广东广州 510515【正文语种】中文【中图分类】R739.41原发性肺癌是我国发病率及病死率最高的恶性肿瘤[1]。
近年来，随着基因突变检测进展及相应靶向药物的研发，肺癌患者生存期明显延长，在疾病进程中30%～50%肺癌患者出现脑部转移[2]，10%～15%的肺癌患者初诊时即伴有脑转移。
脑转移瘤患者常伴有严重神经功能障碍，生活质量显著降低，未经治疗平均生存期仅2个月左右。
《阿美替尼联合放射治疗对EGFR突变非小细胞肺癌脑移植瘤作用的实验研究》
《阿美替尼联合放射治疗对EGFR突变非小细胞肺癌脑移植瘤作用的实验研究》一、引言非小细胞肺癌（NSCLC）是全球最常见的肺癌类型，约占所有肺癌的85%。
表皮生长因子受体（EGFR）突变是NSCLC的常见驱动因素，导致肿瘤细胞的增殖和生存。
近年来，针对EGFR 突变的靶向药物如阿美替尼的出现，为NSCLC的治疗提供了新的选择。
然而，当NSCLC发生脑转移时，传统的治疗方法效果有限，因此需要寻找更有效的联合治疗方案。
本研究通过实验研究阿美替尼联合放射治疗对EGFR突变非小细胞肺癌脑移植瘤的作用。
二、材料与方法1. 材料本实验使用人源EGFR突变的非小细胞肺癌细胞系，构建脑移植瘤模型。
实验药物为阿美替尼，放射治疗采用常规分割剂量。
2. 方法（1）建立EGFR突变非小细胞肺癌脑移植瘤模型；（2）将模型分为四组：对照组、阿美替尼组、放射治疗组、阿美替尼联合放射治疗组；（3）分别观察各组肿瘤生长情况、生存期及副作用；（4）采用免疫组化、Western Blot等方法检测肿瘤组织中相关指标的变化。
三、实验结果1. 肿瘤生长情况实验结果显示，阿美替尼联合放射治疗组在抑制肿瘤生长方面效果显著，与单用阿美替尼或单用放射治疗相比，联合治疗组肿瘤生长速度明显减慢。
2. 生存期联合治疗组的生存期明显延长，与对照组相比有显著性差异。
3. 副作用各组间副作用无明显差异，说明联合治疗未增加额外的副作用。
4. 相关指标变化免疫组化、Western Blot等实验结果显示，联合治疗组在抑制肿瘤细胞增殖、促进肿瘤细胞凋亡等方面效果显著，同时可降低肿瘤组织中相关蛋白的表达。
四、讨论本研究结果表明，阿美替尼联合放射治疗对EGFR突变非小细胞肺癌脑移植瘤具有显著的抑制作用，能够显著延长生存期。
这可能与阿美替尼对EGFR的靶向抑制作用及放射治疗对肿瘤细胞的直接杀伤作用有关。
此外，联合治疗还可降低肿瘤组织中相关蛋白的表达，进一步抑制肿瘤细胞的增殖和生存。
驱动基因阳性非小细胞肺癌脑转移靶向治疗新进展
驱动基因阳性非小细胞肺癌脑转移靶向治疗新进展
王美才(综述);杨志雄;吴爱兵(审校)
【期刊名称】《海南医学》
【年(卷),期】2022(33)21
【摘要】肺癌是胸部肿瘤中最常见的恶性肿瘤之一,分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌,其中后者占肺癌的80%~85%。
驱动基因阳性的非小细胞肺癌患者发生脑转移的概率更高,预后不佳,若得到有效的治疗,其中位生存时间也仅有4~12个月。
随着精准分子靶向治疗时代的发展,靶向治疗在驱动基因阳性的非小细胞肺癌脑转移患者中逐渐成为人们研究的热点,并取得令人满意的结果。
本文主要对驱动基因阳性非小细胞肺癌脑转移靶向治疗新进展作一综述。
【总页数】7页(P2842-2848)
【作者】王美才(综述);杨志雄;吴爱兵(审校)
【作者单位】广东医科大学
【正文语种】中文
【中图分类】R734.2
【相关文献】
1.驱动基因阳性肺癌脑转移患者的靶向治疗进展
2.ALK融合基因阳性非小细胞肺癌脑转移的靶向治疗进展
3.EGFR驱动基因阳性非小细胞肺癌脑转移治疗新进展
4.驱动基因阳性非小细胞肺癌脑转移治疗进展
5.脑部放疗同步靶向治疗驱动基因突变阳性NSCLC脑转移的临床价值
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【关键词】肺癌；脑转移瘤；表皮生长因子受体EGFR 【中图分类号】R734.2 【文献标识码】A 【文章编号】1004-687（9 2020）01-0065-05
脑转移瘤（Brain metastases，BMs）是最常见的颅内 肿瘤，其发病率是原发性颅内肿瘤的3～10倍[1]；由于影像 诊断技术的不断提高及实体肿瘤患者生存时间的延长， 致使B M s发病率逐年增加。B M s可引起多种中枢神经系
近几十年的大量研究证明了生长因子信号通路在调 节细胞关键功能（包括细胞增殖、分化、转移和存活）中的 基本作用。生长因子信号传导的一个重要介质是表皮生 长因子(EGF)家族，也被称为ERBB家族，其受体家族包括 四种相关的酶(酪氨酸激酶)：表皮生长因子受体( EGFR， 也称为ERBB1)、ERBB2(HER2)、ERBB3(HER3)和ERBB4(HER4)。在正常生理条件下，EGFR与配体结合后诱导 受体体内异二聚体的形成，并激活细胞内激酶域，导致受 体胞质尾部磷酸化进而使细胞内途径的激活[5]。EGFR基 因与多种癌症的发生发展密切相关。有关报道表示，头 颈部鳞癌、结直肠癌、NSCLC、卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌 和胶质瘤等中均存在EGFR基因扩增和ERBB2过度表达 或激活[6-8]。20世纪60年代，在小鼠的基因中分离出EGF， 标志着靶向治疗时代的开始，20世纪80年代初，门德尔松 (MENDELSOHN)提出，通过抑制EGFR来阻断表皮生长 因子信号的药物，可能是治疗实体肿瘤的有效干预措施。
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肢体运动功能障碍的患者进行干预的主要方法，能够辅 助患者进行相应的运动锻炼，有效改善患者运动功能障 碍，在复杂性手外伤患者术后恢复中具有较好的干预效 果[9-10]。
本研究观察了延续性康复护理在显微外科修复术治 疗的复杂性手外伤患者中的应用效果，并与常规护理方 法进行了对比。结果显示，应用延续性康复护理的观察 组患者，手感觉功能情况、手运动功能优良率均显著优于 对照组。提示延续性康复护理通过采取心理辅导、康复 锻炼、随访指导等方式，帮助患者树立自信心，从而能配 合相关的治疗和护理；同时，给予患者科学规范的康复指 导，促进了患者康复。
先前使用厄罗替尼或吉非替尼治疗后出现进展后，这些 患者仍对阿法替尼有颅内反应[36]。
未延长患者P F S或阻止EGFR T790M突变的发生，这
第三代EGFR-TKIs类药物代表药物有奥西替尼
可能与厄罗替尼在CFS中并未达到有效的血药浓度有 （AZD9291）。在患者使用第一代TKIs类药物出现颅内 关[28]。关于脉冲式给药方法的随机试验仍在研究当中。 进展后，并没有研究证据表明可更换第二代TKIs类药
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[J].广东医学,2016,37(7):1006-1009. [3] 罗娟,刘忠义,刘敏,等.手外伤术后的早期介入康复治疗
和护理[J].实用手外科杂志,2016,30(3):370-371. [4] 张文娟.延续性康复护理对复杂性手外伤患者显微外科
修复术功能恢复的影响观察[J]. 2019,11(6):68,73. [5] 张倩，宋珊珊，谭丽，等.康复治疗对屈指肌腱损伤术后患
综上所述，延续性康复护理对复杂性手外伤患者具 有较好的干预效果，可有效促进患者术后手功能恢复，值 得临床上推广应用。 【参考文献】 [1] 况丽,周萍.PDCA循环护理对手外伤患者关节活动度及日常
生活能力影响[J].现代中西医结合杂志,2017,26(28):31813183. [2] 黄少帆,汪强,黄健曦.显微手术修复急性手外伤的效果
在应用厄罗替尼治疗期间，值得注意的是，吸烟会降低厄 罗替尼的生物利用度[29]。
中，所有患者均完成了厄罗替尼与WBRT放疗，结果显示 效方面有显著生存率差异[33-34]。一项LUX-Lung7大型前
中位生存时间为11.8个月，其中EGFR野生型患者的中位 瞻性研究，入组患者为EGFR突变（del19或L858R）型晚期
生存时间为9.3个月，EGFR突变患者的中位生存时间为 19.1个月[26]。目前，厄罗替尼150m g /日口服的剂量主要
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占85%，在肺腺癌患者中，表皮生长因子受体（Epidermal Growth Factor Receptor，EGFR）的突变率约为60%[4]。因 此，针对EGFR基因突变的小分子酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）将BMs患者的治疗带入了精准的靶向时代。 1 EGFR与小分子酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）
者的PFS。实验分析证实了阿法替尼对CNS的活性，并且 如果患者以前曾行WBRT，与常规化疗相比，颅内PFS明 显增加[32]。有报道显示，5名未行WBRT的BMs患者，在口
延长患者总OS，可能与这些研究并未筛选EGFR突变型 服阿法替尼后获得了明显的颅内缓解。多项回顾性分析
患者有关[22-25]。在一项纳入了40名患者的I I期临床研究 表明，不支持厄洛替尼和吉非替尼对于治疗BM患者的疗
传统的全身化疗对脑转移瘤作用有限，主要是由于血 脑屏障（BBB）渗透性的限制，以及化疗药物对周围健康脑 组织的毒副作用较大。目前，晚期EGFR突变型 NSCLC患 者的一线治疗是TKIs。
在国内上市的第一代EGFR-TKIs的代表药物有吉非 替尼（gefitinib）、厄罗替尼（erlotinib）、埃克替尼（icotinib） 等。吉非替尼是亚洲国家应用最普及的一线TKIs，在EGFR 突变型人群中，单药治疗的总生存期（OS）长达21.9个 月[15]。在未选择人群中使用吉非替尼，并没有显示出生存 益处[16]。有研究表明，行W B R T后，患者脑脊液中的吉非 替尼药物浓度明显增加[17]。一项前瞻性实验表明，NSCLC 伴脑转移瘤的患者，在使用吉非替尼后可获得更长的无进 展生存时间（PFS），并且该实验发现，先前接受过WBRT的 患者，其疾病控制率并未优于未接受过WBRT者[18]。
因此，大多数患者对T K I s类药物表现出了良好的耐受性 及依从性。 2 血脑屏障对于靶向治疗的影响
中枢神经系统（central nervous system，CNS）一直 被认为是转移灶的“避难所”，因为血脑屏障（blood-brain barrier，BBB）的存在，使得大多数药物无法在颅内达到 有效的药物浓度，从而导致药物对脑转移灶控制不佳。
BBB主要构成包括了脑微血管内皮细胞、星形胶质 细胞足突及基膜，这些结构通过紧密连接形成具有选择 性的屏障，限制血液在脑组织中自由出入，从而维持脑细 胞内环境的相对稳态和正常的中枢神经系统的功能。与 细胞毒性药物相比，TKIs脂溶性好，能以一定比例透过 血脑屏障。同时，在患者发生脑转移的过程中，BBB的完 整性受到损害，因此，TKIs对CNS的渗透能力也得到了改 善。但标准剂量的T K I s透过血脑屏障的能力有限，仍未 达到令人满意的浓度，治疗效果有限。有关研究表明，增 加药物剂量、脉冲式给药或联合全脑放疗，将能改善药物 透过血脑屏障的能力。增加T K I s类药物的剂量，可以改 善药物在CNS系统中的渗透率，同时还可以避免应用TKI 类药物治疗BMs患者时耐药性的产生。对于BMs患者，脉 冲式给药较增加药物剂量这一方法有更小的毒副作用。 因此，小分子靶向药物透过BBB的能力决定疗效，目前已 成为临床研究的热点。 3 EGFR-TKIs类药物在NSCLC脑转移瘤中的应用
NSCLC，试验的主要终点是PFS、至治疗失败时间和OS， 研究结果显示，至治疗失败时间长于无进展生存期（阿法
是针对EGFR突变型患者。通过数学模型计算得出，脉冲 替尼组vs吉非替尼组：13.7个月vs11.5个月），侧面说明阿
式给药（短时间大剂量）可能会推迟EGFR基因耐药机制 的产生，以及CNS的进展[27]。一项纳入34名患者I期临床
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
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厄罗替尼得到美国食品药品监督管理局（Food and 比，阿法替尼作为一线治疗，显著延长了EGFR突变型患
Drug Administration，FDA）持续获批，因而在美国使用更 为普遍。厄罗替尼透过BBB的能力较吉非替尼更强[19-21]。 早期一些前瞻性试验并未证实厄罗替尼与WBRT联用可
针对这些EGFR，科研人员开发了小分子酪氨酸激酶抑 制剂（TKIs）。最初研究发现，在未选择人群中应用E G FR-TKIs，患者的总体持续应答率（RR）低于20％。亚裔 不吸烟女性肺腺癌这一亚群的患者，对EGFR-TKIs具有 惊人持续应答率。存在EGFR基因突变的患者，对第一代 TKIs的亲和力明显高于EGFR野生型（EGFR wt）患者。 与全身化疗及全脑放疗相比，靶向治疗的毒副作用更小，
法替尼具有较好的耐受度和安全性，然而15%无症状BMs 患者P F S并未有明显差异[35]。对活动性中枢神经系统疾
研究中，所有患者每周接受2天大剂量（1200mg/日）脉冲 病（包括脑转移和软脑膜转移）患者的回顾性研究显示，
式治疗，或者每天口服50m g，每周3～7天，结果显示所有 B M s患者均未出现疾病进展或者新发CNS转移，但也并
（收稿日期：2019-02-25）
(护理医学栏目编辑：张 健)
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DOI:10.15921/ki.cyxb.2020.01.023
综述讲座
EGFR驱动基因阳性非小细胞肺癌脑转移治疗新进展
王又君1，郭 静1，周 鑫1，赵如涵1，王田田1，吕喜英2△ （1.承德医学院，河北承德 067000；2.承德医学院附属医院肿瘤科）