驱动基因阳性非小细胞肺癌脑转移的个体化综合治疗

广东医学2019年1月第40卷第1期Guangdong Medical Journal Jan.2019,Vol.40,No.1・41・

驱动基因阳性非小细胞肺癌脑转移的个体化

综合治疗

王克万，杨开军，欧阳辉，龙浩，钱大棣，王洪筱，漆松涛

南方医科大学南方医院神经外科(广东广州510515)

【摘要】驱动基因阳性的非小细胞肺癌(NSCLC)脑转移的治疗已取得很大进展，随着分子生物学技术

的进步，NSCLC新的基因突变位点不断被发现，新一代靶向药物研发及临床应用速度加快，并取得显著疗效

目前采用EGFR-TKI及ALK抑制剂靶向药物一线治疗驱动基因阳性NSCLC脑转移已形成共识，但是一线

靶向药物获得性耐药和治疗后进展仍是临床面临的主要问题脑眷液的液体活■检可对脑转移瘤基因异质性

及突变进行监测.靶向药物治疗联合放射治疗可使患者最大获益，尤其是比体定向放射治疗联合靶向药物

治疗，可显著增加NSCLC脑转移颅内缓解率，无进展生存期及总生存期显著增加，值得进一步进行临床随机

对照研究。

【关键词】驱动基因阳性；非小细胞肺癌；脑转移；靶向治疗；放射治疗

【中图分类号】R739.41【文献标志码】A

DOI：IO.13820/ki.gdyx.20185307

原发性肺癌是我国发病率及病死率最高的恶性肿瘤近年来，随着基因突变检测进展及相应靶向药物的研发，肺癌患者生存期明显延长，在疾病进程中30%-50%肺癌患者出现脑部转移12,10%~ 15%的肺癌患者初诊时即伴有脑转移脑转移瘤患者常伴有严重神经功能障碍，生活质量显著降低，未经治疗平均生存期仅2个月左右。因此脑转移瘤的治疗一直是临床重点关注的问题。在肺癌患者群体中,非小细胞肺癌(non—small—cell lung cancer, NSCLC)约占85%⑶。NSCLC也是最常见脑转移瘤的病理类型.研究发现在东亚人群中，肺腺癌患者表皮生长因子受体(epilermal growth factor receptor, EGFR)突变率达50%,高于欧美人群N近年来随着靶向药物研发不断推陈出新，驱动基因阳性的晚期NSCLC脑转移的治疗取得巨大进步，患者生存期显著延长'

1基因检测在NSCLC脑转移瘤治疗中的重要性无论是以中枢神经系统转移为首发诊断，还是已确诊NSCLC脑转移的患者均应明确分子病理诊断目前与靶向治疗有关的基因检测主要为EG-FR、间变性淋巴瘤激酶(AIK)融合基因和ROS融合基因，随着二代测序技术的进步，全外显子基因检测已开始在临床应用，不断有新的突变位点被发现，靶向药物研发更新迅速⑴.目前EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI)以及ALK抑制剂已广泛用于驱动基因阳性的NSCLC患者的治疗，显著延长了患者的生存期，并在脑转移瘤患者中也显示出明显效果，不仅可以预防和推迟脑转移的发生，还可以缓解已经转移的病变.NSCLC的患者均应进行EGFR敏感突变/ ALK融合分子检测，是应用靶向药物治疗的前提。

EGFR典型突变为对TKI敏感的外显子19缺失和外显子21L858R点突变，而外显子18G719X、20S768和21L861Q的非典型突变对TKI治疗也具有敏感性，外显子20的T790M突变与EGFR-TKI 获得性耐药有关⑶。

ALK融合基因突变率低，约占肺腺癌患者的5%,在同一患者中与EGFR无交集。棘皮动物微管相关样蛋白4(EML4)和ALK重排为最常见的基因突变类型"ROS基因融合与ALK相似，ALK靶向药物治疗同样有效。

目前新的非典型突变位点及靶向药物仍在不断发现，肺腺癌靶向治疗逐渐步入精准时代⑴：然而在许多实体瘤和脑转移瘤中，可观察到来源于原始祖细胞的多向性亚克隆细胞分支进化，分支进化导致显著的基因异质性：从原发肿瘤单一位置的活检可能导致采样偏倚，同时原发肿瘤突变的信息也不能精确反映脑转移瘤的突变情况""I。

在一组86例脑转移瘤和原发肿瘤全外显子测序配对研究中，结果显示转移瘤和原发肿瘤具有共同祖系，但独立进化,53%的脑转移瘤基因突变与原发病灶不一致"。另一组针对肺腺癌和脑转移的

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EGFR及KRAS突变配对比较研究观察到26.5%患者EGFR突变在原发病灶和脑转移位点不一致，39.6%患者KRAS突变不一致⑻0

尽管外周病变可以通过系列活检动态监测肿瘤克隆动力学变化，在脑转移瘤中通过实时监测肿瘤克隆变化并不可行。近年随着脑脊液及血液循环D N A检测开展，脑脊液的液体活检动态监测脑肿瘤的基因突变逐渐得到重视.Pentsova等凡在脑肿瘤患者脑脊液测序研究中,1例肺腺癌脑转移患者原始肿瘤突变为EGFR外显子21L858R点突变，在接受厄洛替尼靶向治疗37个月后肺部进展，肺部复发肿瘤检测为EGFR T790M突变，经奥希替尼治疗2月后，原脑部转移进展，脑脊液二代测序检测结果为KRAS G12A19%,EGFR L858R65%。因此在脑转移瘤初发及治疗后进展期，脑转移部位与原发病灶部位基因表型均存在异质性，有条件患者可考虑进行脑脊液的基因监测。

脑转移瘤治疗时肿瘤组织基因检测可以更有效地指导临床药物选择，由于脑转移瘤组织标本获取有一定困难，脑脊液的液体活检具有重要价值，脑脊液循环肿瘤DNA(ctDNA)r匕夕卜周血ctDNA更准确反映肺癌脑转移病灶的分子特征，尤其在脑膜转移的诊断和治疗中有重要价值。

研究表明，脑转移瘤与原发病灶基因突变具有异质性，而且在靶向药物治疗过程中可出现获得性突变，出现靶向药物耐药，导致肿瘤进展，因此治疗过程中持续性基因突变监测在指导临床治疗方面具有重要意义。

2靶向药物在NSCLC脑转移瘤治疗中的作用传统的脑转移瘤治疗主要依赖手术、化疗、全脑放疗和立体定向放射治疗(SRS)，手术治疗主要针对高颅压危及生命或有神经系统症状的单一脑转移瘤患者.由于血脑屏障的原因，化疗药物脑组织渗透性较差，限制了化疗药物对脑转移瘤的治疗效果近年来随着分子生物学的进展，肺癌基因组突变研究取得显著进展，相应的靶向药物治疗在驱动基因阳性的肺癌和脑转移患者中取得显著效果，晚期NSCLC进入基因型引导下的精准治疗时代。

2.1EGFR突变NSCLC脑转移的治疗EGFR靶向药物是表皮生长因子酪氨酸激酶小分子抑制剂(EGFR-targeting tyrosine kinase inhibitors TKIs),通过阻断EGFR信号通路，抑制肿瘤细胞增殖、侵袭及转移，并促进肿瘤细胞凋亡，已成为EGFR突变NSCLC的一线治疗方式。目前在国内上市的第一代EGFR靶向治疗药物有厄洛替尼、吉非替尼及埃

克替尼；第二代有阿法替尼；第三代为奥西替尼，EGFR-TKI具有小分子量特性，然而由于它们与药物外向转运蛋白亲合作用，导致一代和二代TKI在脑脊液中浓度较低：但是在脑转移瘤患者，由于血脑屏障碍的破坏，可使TKI血脑屏障碍透过率增加“EGFR-TKI对脑转移瘤靶向治疗已显示出明确疗效，可以显著延长无进展生存期:对于EGFR突变的NSCLC无症状脑转移瘤，单纯靶向治疗就可以获益。

3个II期临床研究报道采用一代EGFR-TKI (厄洛替尼和吉非替尼)一线治疗伴EGFR突变的肺癌脑转移，客观缓解率为58.3%-87.8%,中位生存时间为15.9~21.9个月：10-12]o

国内学者进行的多中心、随机对照ID期临床研究，比较了国产埃克替尼和全脑放疗联合化疗对伴EGFR突变的多发脑转移NSCLC患者的疗效，患者纳入标准为首次接受靶向治疗或放疗，至少3个脑转移瘤病灶，主要观察终点是颅内无进展生存期。研究共纳入176例患者，85例服用埃克替尼，另外91例行全脑放疗及同步或序贯化疗4~6周期，全脑放疗组18例中途退出，最终73例纳入分析。研究结果表明，服用埃克替尼患者中位无进展生存期为10.0个月，而全脑放疗组为4.8个月，对于伴有EGFR突变的NSCLC脑转移患者，埃克替尼治疗可显著延长无进展生存期⑴1。

阿法替尼是第二代EGFR-TKI靶向药物,2013年在美国被批准用于EGFR突变进展期NSCLC的一线治疗，但是临床前研究显示，阿法替尼在脑内浓度较低，在临床使用剂量中脑与血浆浓度比＜0.36f,4,o 在III期临床试验LUX-Lung3和LUX-Lung6亚组分析结果显示，与化疗对比，阿法替尼可显著改善全身客观缓解率，对研究中包含的基线无症状脑转移瘤患者亚组分析(LUX-Lung3,35例；LUX-Lung 6,46例)，均显示出无进展生存率的改善趋势，但差异无统计学意义(LUX-Lung3：11.1”s5.4个月，[HR]=0.54,P=0.1378；LUX-Lung6：&2vs4.7月，HR=0.47,P=0.1060)3。阿法替尼中枢神经系统效应有待进一步研究。

一代和二代EGFR-TKI一线靶向治疗面临的主要挑战是获得性耐药的产生:尽管EGFR治疗抵抗有多种原因，50%以上的病例获得性耐药是由于EGFR1790M突变所致第三代EGFR-TKI靶向药物奥希替尼是不可逆EGFR的抑制剂，对EGFR-TKI敏感型及T790M耐药突变均有显著效果。在临床前研究中，在小鼠脑内与吉非替尼、厄洛替尼和