骨质疏松症与双膦酸盐

相对作用强度 1 10
100 1000 10000 50000 100000
药物治疗：适应症（OP)
药物
阿伦膦酸钠
伊班膦酸 利塞膦酸
唑来膦酸 雌激素/SERMs
降钙素 雷尼酸锶
预防 PMO
PMO PMO GIO PMO PMO
注册适应症
治疗
PMO 男性OP
GIO PMO
PMO 男性OP增加骨量
GIO PMO PMO
与矿化物质的结合力及对破骨细胞的作用 决定双膦酸药物疗效
与骨矿盐结合
BP
BP
BP
Bone
BP
在骨吸收活跃的部位浓集
BP
BP BP BP
Bone
丧失骨吸收能力
BP BP BP
BP BP
Bone
BP BP
重释放以及细胞的再吸收
BP = bisphosphonates Courtesy of Professor M. Rogers.
伊班膦酸钠在骨质疏松症领域的应用
伊班膦酸钠静脉注射治疗绝经后骨质疏松症
DIVA试验，1395名绝经后骨质疏松症（55—80岁，腰椎BMD T值＜—2.5），所有 患者接受钙剂500mg/天和维生素D 400IU /天基础治疗。
腰椎
全髋
股骨颈 大转子
FDA于2006年1月批准了伊班膦酸钠3mg每3个月静脉注射一次，
成维生素D激素减少等使骨形成不足有。
Ⅰ型和Ⅱ型骨质疏松临床特点
内容 年龄 男：女 骨量丢失 骨丢失率 骨折
Ⅰ型
•50-60 •女 •主要为松质骨 •早期加速 •椎体为主
Ⅱ型
•>70 •1：2 •松质骨、皮质骨 •较缓慢 •椎体、股骨上端
MA-8
骨质疏松症的预防
最终目的：避免初次骨折和再次骨折
骨质疏松是可以预防的： 初级预防：未发生过骨折但有骨质疏松危险因素，或已有骨量减少者； 二级预防：已有骨质疏松症或已发生过骨折。
Baidu Nhomakorabea
原发性骨质疏松的诊断标准
• 正常：
≥-1SD
• 骨量减少： • 骨质疏松： • 严重骨质疏松：
-1SD～-2.5SD ≤-2.5SD ≤-2.5SD+≥1处非暴力性骨折
MA-5
Guidelines of preclinical evaluation and clinical trials in osteoporosis,1998,Geneva
原发性骨质疏松的分类
正常状态下
骨吸收
骨形成
骨吸收
高转换型
骨形成
骨吸收 低转换型
骨形成
II型——老年性骨质疏松
I 型——绝经后骨质疏松（高转换型）
多在65岁以后，主要侵犯椎体和股骨上端，
常见于绝经不久后的妇女（多在51-60岁）， 老年人性腺功能低下、新陈代谢降低和肾合
骨丢失主要为骨小梁，特别是脊柱
PMO
PMO
伊班膦酸的作用机制
双膦酸类药物的功能基团
当R1 基团是羟基时，可以增加药 物与骨的结合力
R2 基团决定的是药物抗骨 吸收能力，以及与羟基磷灰 石的结合力
R1 C
R2
O OH
P OH
P OH OH
O
膦酸基团是药物与骨组 织羟基膦灰石结合的关 键部位，决定药物的生 化特性
双膦酸药物—不同的 R2 侧链结构
唑来膦酸
N
O OH
N
P
O C OH
P OH
HO OH
阿伦膦酸
O OH
H2N
P
O C OH
P OH
OH OH
利塞膦酸
O OH
P N O C OH
P OH OH OH
伊班膦酸
CH3 O OH
N
P
O C OH
P OH
OH OH
双膦酸盐的化学结构
Clin Pharmacokinet 2005; 44 (6): 551-570
骨质疏松发病的决定因素
骨量峰值降低 快速骨丢失 骨量
骨强度
骨质量
骨折危险
骨的结构 骨转换
矿化程度 微小损伤积累
三代双膦酸盐类药物的上市情况
一代 依替膦酸钠 口服
一代 氯屈膦酸钠 口服、静脉
2006年
二代 替鲁膦酸钠 口服
三代 伊班膦酸钠 静脉
二代 帕米膦酸钠 静脉
二代 阿伦膦酸钠 口服
1998年
J Bone Miner Metab, 2009, Oct 24
身高改变、椎体及椎体外新发骨折
身高的改变：试验组和对照组在治疗前、治疗6月和12月身 高无明显改变。
胸腰椎新发骨折：整个试验过程中根据患者病情随访，未 见新的椎体外非暴力脆性骨折发生。X光侧位片未发现新的
胸腰椎骨折。 椎体外新发骨折：未出现非暴力脆性骨折发生。
★骨量，即骨密度：是单位体积骨的重量。 骨密度检查或X线检查可以发现骨量的减少
峰值骨量：人一生中最高的骨量，决定了老年时的骨 量。
骨峰值的高低及骨丢失快慢决定了骨质疏松是否发生 ★骨质量是指单位体积骨的支撑强度，即抗骨折的能力。
它取决于骨小梁的结构。
★骨强度表示骨骼某一局部在不发生骨折条件下承受最大 的力,是骨量和骨质量的整和。
三代 利塞膦酸钠 口服
三代 伊班膦酸钠 口服
三代 唑来膦酸钠 静脉
双膦酸盐类药物体外相对作用强度比较
代别 Ⅰ Ⅰ Ⅱ Ⅲ Ⅱ Ⅲ Ⅲ
数据来源于美国癌症协会
双膦酸盐 依替膦酸 Etidronate 氯屈膦酸Clodronate 帕米膦酸 Pamidronate 利塞膦酸 Risedronate 阿仑膦酸 Alendronate 伊班膦酸Ibandronate 唑来膦酸Zoledronate
治疗绝经后骨质疏松 ！
Arthritis Rheum. 2006 Jun;54(6):1838-46
艾本治疗绝经后骨质疏松症临床试验
负责单位：北京协和医院 主要研究者：邢小平
参加单位：中国人民解放军总医院、 上海交通大学附属第六人民医院
统计单位：河北医科大学统计学教研室 研究起止日期：2005年1月——2006年8月
主要疗效指标骨密度结果（ DXA，美国Lunar公司）
腰腰椎 椎
大转子
股股骨骨颈颈
Wards三角区
与基线比较： *P<0.001；艾本组与福善美组比较 #P<0.05
J Bone Miner Metab, 2009, Oct 24
骨代谢生化指标
碱性磷酸酶
Ⅰ型胶原羧基末端肽
与基线比较： *P<0.001；艾本组与福善美组比较 #P<0.05 ，# # P<0.001
目录
骨质疏松症与双膦酸盐 伊班膦酸钠在骨质疏松症领域的应用 总结
骨质疏松症与双膦酸盐
骨质疏松症（OP）定义
以骨强度下降、骨折风险性增加为特征的骨骼系 统疾病
骨强度主要包括两个方面：骨量（骨密度）和骨 质量
骨质量包括微结构、骨转换率、损伤积累 (例如, 微骨折)、骨质强度和矿化程度
骨量、骨质量和骨强度