双膦酸盐治疗原发性骨质疏松症

双膦酸盐治疗原发性骨质疏松症
2010-04-24 孟迅吾

原发性骨质疏松症(简称骨质疏松症)是一种绝经后妇女和老年人的常见病，以骨量减少和正常骨微结构破坏为特征，骨脆性增加，易导致骨折的全身性疾病。随着人口的老龄化，骨质疏松症的发病率逐渐增加。我国人口基数大，并即将步入老龄化社会，骨质疏松症的危害正日趋显著。特别是骨质疏松性骨折(常见于椎体、髋部和腕部)，势必造成巨大的经济和社会负担，因此对骨质疏松症防治的任务紧迫而艰巨。为此国家已将骨质疏松症列入九五攻关课题。
目前临床用于治疗骨质疏松症的药物有抑制骨吸收和促进骨形成两大类。由于骨质疏松症的主要病理生理机制是破骨细胞所介导的骨吸收增加，因此对抑制骨吸收药物的研究更多，已成为国内外所关注的热点之一。学者们公认在抑制骨吸收的药物中，雌激素为防治绝经后骨质疏松症的首选药物，但有阴道出血和乳房胀痛等副作用，对增加乳腺癌的发生尚有争议。降钙素的止痛作用迅速和明显，有增加骨量和降低骨折发生率的报道，但需采用注射和鼻喷投药途径，且价格昂贵，鼻腔给药的生物利用度的稳定性尚有待解决，因此限制了它的应用范围。双膦酸盐具有强力抑制破骨细胞活性，抑制骨吸收和降低骨转换的作用。70年代初开始相继用于畸形性骨炎、肿瘤骨转移及其所致的高钙血症都取得疗效，近十年来已被应用于治疗骨质疏松症。
双膦酸盐是焦磷酸盐的类似物，是碳(C)原子替代了焦磷酸盐的氧(O)原子，即P-O-P替换成P-C-P。它具有R1和R2两个侧链。R1侧链短，并参与双膦酸盐与矿化骨基质的结合。R1存在OH基时，双膦酸盐和矿化骨基质的结合力强，如R1有H或Cl，则结合力降低。R2是生物活性组成部分，决定对骨吸收抑制作用的强度，R2的烷基链上存在氮原子或环状结构时，都能使双膦酸盐抑制骨吸收的特异性和强度显著增加，因此新开发的双膦酸盐绝大多数的结构中有氮原子。R2位置结构上的微小变化，对骨吸收的抑制作用会产生很大影响。
虽然，双膦酸盐的生物利用度仅为＜1%～5%，但摄入血液后的50%左右浓集于骨胳，选择性地抑制破骨细胞，从而抑制骨吸收，沉积于骨的双膦酸盐释出甚慢，在人体需几个月至数年时间。一般在用药后24～48小时可见有抑制骨吸收的作用，而对骨形成的降低则出现较晚，约历时3月骨吸收和骨形成之间可再达到一个新的平衡。由于食物和钙均影响双膦酸盐吸收，因此主张空腹服用，服药时不与钙剂同服。
目前应用于临床的双膦酸盐有：羟乙膦酸钠(etidronate)、氯甲双膦酸盐(c

lodronate)、帕米膦酸钠(pamidronate)、阿伦膦酸钠(alendronate)等。氯甲双膦酸盐主要用于高钙血症和肿瘤骨转移，对骨质疏松症的防治效果正在进行临床试验。帕米膦酸钠治疗畸形性骨炎十分有效，但多数采用静脉滴注，对骨质疏松症大系列的防治经验尚不多。迄今应用双膦酸盐防治骨质疏松的临床研究较为广泛和深入的是羟乙膦酸钠和阿伦膦酸钠，已被许多国家批准使用。
羟乙膦酸钠为第一代的双膦酸盐，应用治疗剂量时会引起骨矿化障碍，为此学者们提出间歇性和周期性的用药方案。羟乙膦酸钠每日400mg，餐间空腹服，不同时使用钙剂，共服2周，停药11～13周，3月为一疗程。停药期间给予钙剂，亦可同时给予维生素D或活性维生素D3。1990年Watts等〔1〕报道双盲安慰剂对照多中心研究，共429例骨质疏松伴椎体骨折的妇女，经羟乙膦酸钠两年治疗，椎体骨密度(BMD)较治疗前明显增加，新骨折的发生亦有明显降低。Storm等〔2〕于同期对绝经后椎体骨折的骨质疏松病人也采用间歇性、周期性服用羟乙膦酸钠并加服元素钙每日500mg和维生素D每日400IU，在治疗前、服药60周和150周分别行骨活组织检查，观察骨组织计量学改变，未见类骨质表面和厚度的增加，也未见矿化延迟时间的增加。Harris等〔3〕报告对423例绝经后骨质疏松妇女长达4年的治疗观察，也取得了相仿效果。羟乙膦酸钠的不良反应主要是影响骨矿化，如采用间歇性、周期性用药方案，服药间歇期给予钙剂及适量维生素D补充，可避免骨质软化的发生。国内已生产羟乙膦酸钠，不久即可在临床病人中广泛应用。
阿伦膦酸钠是一种氨基双膦酸盐，它抑制骨吸收的作用约为羟乙膦酸钠的1 000倍，而当达到治疗剂量的6 000倍时才影响骨的矿化，故一般治疗剂量不会引起骨的矿化障碍，因而可长期用药。Devogelaer〔4〕、Liberman〔5〕和Tucci〔6〕三组报告共1 875例病人，均为多中心随机安慰剂对照研究，分为四组：安慰剂、阿伦膦酸钠每日5mg或10mg共三年，或阿伦膦酸钠每日20mg，2年，随后每日5mg，1年。其中以每日10mg组BMD上升明显，同时不良反应也少。对骨质疏松症治疗效果评价最主要的是能否降低新骨折的发生率。1996年Black〔7〕报道了阿伦膦酸钠对骨折干预治疗的研究，2 027例绝经后骨质疏松妇女，每日给予5mg口服2年，随后每日10mg约1年，经三年治疗，形态学和临床的椎体骨折、髋部骨折和腕部骨折的发生均减少了50%左右，结果表明阿伦膦酸钠在增加骨量的同时使新形成骨的质量得到保持。
近期Hosking等〔8〕研究了小于60岁的绝经早期妇女骨量丢失的预防。结果表明阿伦

膦酸钠每日口服5mg共2年，可使椎体、髋部和全身骨密度较安慰剂组有明显增加，表明它可以预防骨量丢失，效果与雌激素和孕激素联合应用者相近。美国食品和药品管理委员会(FDA)于1995年和1997年相继批准阿伦膦酸钠10mg和5mg为治疗和预防原发性骨质疏松的药物。国内也已有阿伦膦酸钠生产，本刊这期〔9〕和上期〔10〕发表的国产和进口的阿伦膦酸钠治疗中国绝经后妇女的骨质疏松症的报道，说明都同样是有效和安全的。
应用阿伦膦酸钠时，上消化道的不良反应是最常见的终止服药原因。迄至1996年3月，世界范围内使用阿伦膦酸钠的病人共470 000例，出现与食管溃疡、食管炎有关的不良反应199例，其中51例较严重，内窥镜检查显示为化学性溃疡、渗出性炎症和食管壁增厚。严重胃肠道不良反应多见于年老体弱、服药后平卧、以往有溃疡病、食管狭窄、食管裂孔疝和胃返流等病人，因此必须掌握适应症，有上述情况者，不宜服用。同时应严格遵照服药方法，足量清水(忌用牛奶、咖啡、矿泉水和橙汁)送服，服药后采取坐位或立位(绝对不能平卧)，以减少药物与上消化道接触的时间，避免对食管粘膜的刺激。为减少食物对药物吸收的影响，应清晨空腹服，服药后至少30分钟才能进早餐。
羟乙膦酸钠和阿伦膦酸钠除用于治疗原发性骨质疏松症外，对继发于糖皮质激素引起的骨质疏松症的治疗亦续有报道〔11，12〕。新的双膦酸盐正在不断开发，如Residronate和Ibandronate治疗骨质疏松症，亦开始见诸报道。双膦酸盐为一种较强的骨吸收抑制剂，是继雌激素和降钙素后，在防治骨质疏松症、降低骨转换的药物中，又一种新的药物选择；对那些不适或不愿用雌激素治疗的骨质疏松症患者，可能成为第一线药物。