原发性肝癌发病的分子机制PPT课件
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16
HBV-DNA插入到肝细胞原癌基因附近，直接启 动或增强癌基因的表达。
17
即HBV-DNA随机整合到肝细胞基因组DNA上，通 过转录并翻译成蛋白质后，再激活自身基因或肝细 胞的原癌基因。现认为反式激活因子 (transactivator)可能是HBxAg(乙型肝炎病毒x抗 原)
18
HBx基因特有的反式激活功能被认为是导致HCC发 生的主要因素。
19
黄曲霉毒素B1（AFB1） 池塘中蓝绿藻产生的藻类毒素 华支睾吸虫感染 亚硝胺类(二乙基亚硝胺)、偶氮芥类、有机氯农药、
雄激素、某些类固醇类药物以及酒精 长期持续接受辐射
20
黄曲霉毒素有20多种，其中致癌作用最强的 是黄曲霉素B1，其毒性比亚硝胺强75倍，比砒霜 强68倍。若低剂量摄入，可造成慢性中毒，它能 损害动物的肝脏，引起肝细胞坏死、肝纤维化、
3
从一个正常细胞转化成一个增殖失控并具有侵袭， 转移潜能的高度恶性肿瘤细胞是一个多基因参与的， 多步骤的复杂而漫长的不断演进过程。
其中包括一系列原癌基因的活化和抑癌基因的失活。
4
调控细胞生长和增殖的正常细胞基因。突变后转 化成为致癌的癌基因
癌基因的激活机制
①点突变 ②病毒诱导与启动子插入 ③基因扩增 ④染色体断裂与重排
细胞周期抑制蛋白，可以通过抑制细胞周期蛋白依 赖性激酶（CDK）的活性来控制细胞由G1期进入S 期，从而抑制DNA的合成，使细胞停止分化，出现 凋亡
p53基因定位于17p13，由11个外 显子组成。对于发生DNA损伤的细胞可 抑制其在修复之前进行增值，并促进 其发生凋亡，从而避免癌变。
突变的P53蛋白不仅丧失以上功 能，而且可与非突变的P53蛋白结合， 使其失去活性。同时与Ras基因协同， 促进癌变。
肝硬化等病变，可诱发肝癌。
21
经研究发现，黄曲霉素暴露频率低的 肝癌患者第249号密码子突变频率也低
黄曲霉素污染是导致P53的第249号密 码子突变的一个重要危险因素。
22
1、在某些肝癌可因HBV的整合而引起p53基因的一个等位基 因丢失 2、暴露于黄曲霉素B1 （AFB1）可导致p53基因第249密码 子第三个碱基的突变（G—>T）,从而使编码的氨基酸由Ser （丝氨酸）变为Arg（精氨酸），这种突变在HCC的检出率为 8%。HBV对AFB1所致的突变具有协同作用。此外，p53基 因还可有多密码（226,243,244,245,248）的突变，内含子的 突变以及内含子与外显子拼接部位的突变。依突变性质的不 同可致p53蛋白不能表达或者不稳定。 3、在早期肝癌p53的失活并非由于p53基因的突变，而是 HBV的HBx蛋白或HCV的核心蛋白（core protein）与p53蛋 白相结合所致。
原发性肝癌
primary hepatocelluar carcinoma, HCC 是指肝细胞或肝内胆管细胞发生的癌，是恶性程度
及转移率很高的肿瘤之一。其中来源于肝细胞的肝 细胞癌最为常见，占肝癌的83%。
2
肝癌发生的“正负”调节 原癌基因 抑癌基因
HBV与肝细胞癌 化学诱发及其他致癌因素 信号通路的异常活化
5
ras基因被激活最常见的方式就 是点突变.以第12密码子突变最为常 见,而且多为GGT突变成GTT.
其编码的蛋白质是RAS蛋白。在 传递细胞生长分化信号方面起重要 作用
6
Ras蛋白： 单链多肽，原癌基因ras编码，作用类似
于G蛋白 RasGTP-活性状态 RasGDP-无活性状态 本身无调节活性结构
RB、P21、P53等
9
RB基因位于染色体13q14.3，其编码产物 p105RB为核内反式作用因子，RB蛋白的非磷酸 化形式通过与转录因子结合而抑制细胞周期从 G1 Ｓ的演进，而一些癌基因产物与之结合， 使其失去抑制增殖作用。
10
p21 基因是 C1P 家族中的一员, 它是位于 p53基 因下游的细胞周期素依赖性激酶抑制因子。P21是
12
◆ P53基因编码P53蛋白，它作为转录因子可与 特异的DNA序列结合。
◆ 一些外界刺激如DNA损伤、应激等可引起细 胞内P53蛋白水平升高，激活一系列下游靶 基因的转录，阻滞细胞周期，诱导细胞凋亡， 保护基因组的完整性以及抑制肿瘤细胞的生 长等。目前已知的下游靶基因包括P21、 GADD45、MDM2、BAX、IGF-BP3和PIG3等。
7
ras基因突变使得GAP不能作用Ras-GTP，持久 处于活化状态，从而可不断传递增殖信号至细胞核而 使细胞发生恶性转化。
8
抑癌基因是一类编 码对肿瘤形成起阻抑作 用的蛋白质的基因。正 常情况下抑制细胞增殖， 促进细胞分化，抑制癌 细胞脱落、侵袭、转移。 当这些基因不能表达， 或者当其产物失去活性 时，可导致细胞癌变。
其自身的调控区域(1—20氨基酸)能够抑制HBxAg 蛋白的反式激活活性，近羧基端的51～154氨基酸 为其反式激活区域，是HBxAg蛋白发挥其反式激活 作用的基础。HBVx基因整合后通过反式激活细胞 内的原癌基因，并能使抑癌基因p53突变和失活。
突变后的HBx基因反式激活功能明显增强，导致一 系列原癌基因激活并且使抑癌基因失活，最终导 致肝癌的发生。
13
DNA损伤p53 活化p21基因转录 细胞阻滞在G1期
如果DNA损伤 不能被修复，p53持 续增高引起细胞凋亡。
14
1、概念
乙肝病毒结构示意图
乙型肝炎病毒（HBV）： 是嗜肝DNA病毒，为球 形颗粒里。外层为外壳 蛋白，内含单股双链 DNA及DNA多聚酶。
15
顺式激活作用 反式激活作用
23
◆ 多种信号通路的异常活化参与了肝癌的发生与演化, 选择性阻断 肿瘤细胞信号传导通路，破坏其自控性生长调节机制, 早已成为 肿瘤研究领域的热点, 所以确立信号传导通路的调节机来自百度文库至关重 要。
◆ RAS-MAPK(丝裂原激活蛋白激酶)通路
◆ WNT相关通路
24
生长因子是一类在细胞增殖中起关键作用的 信号分子，主要包括上皮生长因子（EGF），肝细 胞生长因子（HGF），血小板衍化内皮细胞生长因 子等。这些生长因子（可称为配体）与受体结合 后，通过激活受体的酪氨酸激酶活性活化 Ras/MAPK信号通路，最终诱导下游基因的转录， 影响细胞的生长、分化和增殖。
HBV-DNA插入到肝细胞原癌基因附近，直接启 动或增强癌基因的表达。
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即HBV-DNA随机整合到肝细胞基因组DNA上，通 过转录并翻译成蛋白质后，再激活自身基因或肝细 胞的原癌基因。现认为反式激活因子 (transactivator)可能是HBxAg(乙型肝炎病毒x抗 原)
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HBx基因特有的反式激活功能被认为是导致HCC发 生的主要因素。
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黄曲霉毒素B1（AFB1） 池塘中蓝绿藻产生的藻类毒素 华支睾吸虫感染 亚硝胺类(二乙基亚硝胺)、偶氮芥类、有机氯农药、
雄激素、某些类固醇类药物以及酒精 长期持续接受辐射
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黄曲霉毒素有20多种，其中致癌作用最强的 是黄曲霉素B1，其毒性比亚硝胺强75倍，比砒霜 强68倍。若低剂量摄入，可造成慢性中毒，它能 损害动物的肝脏，引起肝细胞坏死、肝纤维化、
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从一个正常细胞转化成一个增殖失控并具有侵袭， 转移潜能的高度恶性肿瘤细胞是一个多基因参与的， 多步骤的复杂而漫长的不断演进过程。
其中包括一系列原癌基因的活化和抑癌基因的失活。
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调控细胞生长和增殖的正常细胞基因。突变后转 化成为致癌的癌基因
癌基因的激活机制
①点突变 ②病毒诱导与启动子插入 ③基因扩增 ④染色体断裂与重排
细胞周期抑制蛋白，可以通过抑制细胞周期蛋白依 赖性激酶（CDK）的活性来控制细胞由G1期进入S 期，从而抑制DNA的合成，使细胞停止分化，出现 凋亡
p53基因定位于17p13，由11个外 显子组成。对于发生DNA损伤的细胞可 抑制其在修复之前进行增值，并促进 其发生凋亡，从而避免癌变。
突变的P53蛋白不仅丧失以上功 能，而且可与非突变的P53蛋白结合， 使其失去活性。同时与Ras基因协同， 促进癌变。
肝硬化等病变，可诱发肝癌。
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经研究发现，黄曲霉素暴露频率低的 肝癌患者第249号密码子突变频率也低
黄曲霉素污染是导致P53的第249号密 码子突变的一个重要危险因素。
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1、在某些肝癌可因HBV的整合而引起p53基因的一个等位基 因丢失 2、暴露于黄曲霉素B1 （AFB1）可导致p53基因第249密码 子第三个碱基的突变（G—>T）,从而使编码的氨基酸由Ser （丝氨酸）变为Arg（精氨酸），这种突变在HCC的检出率为 8%。HBV对AFB1所致的突变具有协同作用。此外，p53基 因还可有多密码（226,243,244,245,248）的突变，内含子的 突变以及内含子与外显子拼接部位的突变。依突变性质的不 同可致p53蛋白不能表达或者不稳定。 3、在早期肝癌p53的失活并非由于p53基因的突变，而是 HBV的HBx蛋白或HCV的核心蛋白（core protein）与p53蛋 白相结合所致。
原发性肝癌
primary hepatocelluar carcinoma, HCC 是指肝细胞或肝内胆管细胞发生的癌，是恶性程度
及转移率很高的肿瘤之一。其中来源于肝细胞的肝 细胞癌最为常见，占肝癌的83%。
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肝癌发生的“正负”调节 原癌基因 抑癌基因
HBV与肝细胞癌 化学诱发及其他致癌因素 信号通路的异常活化
5
ras基因被激活最常见的方式就 是点突变.以第12密码子突变最为常 见,而且多为GGT突变成GTT.
其编码的蛋白质是RAS蛋白。在 传递细胞生长分化信号方面起重要 作用
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Ras蛋白： 单链多肽，原癌基因ras编码，作用类似
于G蛋白 RasGTP-活性状态 RasGDP-无活性状态 本身无调节活性结构
RB、P21、P53等
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RB基因位于染色体13q14.3，其编码产物 p105RB为核内反式作用因子，RB蛋白的非磷酸 化形式通过与转录因子结合而抑制细胞周期从 G1 Ｓ的演进，而一些癌基因产物与之结合， 使其失去抑制增殖作用。
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p21 基因是 C1P 家族中的一员, 它是位于 p53基 因下游的细胞周期素依赖性激酶抑制因子。P21是
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◆ P53基因编码P53蛋白，它作为转录因子可与 特异的DNA序列结合。
◆ 一些外界刺激如DNA损伤、应激等可引起细 胞内P53蛋白水平升高，激活一系列下游靶 基因的转录，阻滞细胞周期，诱导细胞凋亡， 保护基因组的完整性以及抑制肿瘤细胞的生 长等。目前已知的下游靶基因包括P21、 GADD45、MDM2、BAX、IGF-BP3和PIG3等。
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ras基因突变使得GAP不能作用Ras-GTP，持久 处于活化状态，从而可不断传递增殖信号至细胞核而 使细胞发生恶性转化。
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抑癌基因是一类编 码对肿瘤形成起阻抑作 用的蛋白质的基因。正 常情况下抑制细胞增殖， 促进细胞分化，抑制癌 细胞脱落、侵袭、转移。 当这些基因不能表达， 或者当其产物失去活性 时，可导致细胞癌变。
其自身的调控区域(1—20氨基酸)能够抑制HBxAg 蛋白的反式激活活性，近羧基端的51～154氨基酸 为其反式激活区域，是HBxAg蛋白发挥其反式激活 作用的基础。HBVx基因整合后通过反式激活细胞 内的原癌基因，并能使抑癌基因p53突变和失活。
突变后的HBx基因反式激活功能明显增强，导致一 系列原癌基因激活并且使抑癌基因失活，最终导 致肝癌的发生。
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DNA损伤p53 活化p21基因转录 细胞阻滞在G1期
如果DNA损伤 不能被修复，p53持 续增高引起细胞凋亡。
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1、概念
乙肝病毒结构示意图
乙型肝炎病毒（HBV）： 是嗜肝DNA病毒，为球 形颗粒里。外层为外壳 蛋白，内含单股双链 DNA及DNA多聚酶。
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顺式激活作用 反式激活作用
23
◆ 多种信号通路的异常活化参与了肝癌的发生与演化, 选择性阻断 肿瘤细胞信号传导通路，破坏其自控性生长调节机制, 早已成为 肿瘤研究领域的热点, 所以确立信号传导通路的调节机来自百度文库至关重 要。
◆ RAS-MAPK(丝裂原激活蛋白激酶)通路
◆ WNT相关通路
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生长因子是一类在细胞增殖中起关键作用的 信号分子，主要包括上皮生长因子（EGF），肝细 胞生长因子（HGF），血小板衍化内皮细胞生长因 子等。这些生长因子（可称为配体）与受体结合 后，通过激活受体的酪氨酸激酶活性活化 Ras/MAPK信号通路，最终诱导下游基因的转录， 影响细胞的生长、分化和增殖。