《药物合成反应》 学习课件(第四章)闻韧主编

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怎么理解？ 怎么理解？
Organic Reactions for Drug Synthesis
酸性条件下将形成烯醇， 酸性条件下将形成烯醇，而不是烯醇负离子
O CH3 O CH3
B
O CH3 H
O CH3
OH CH3
动 力 学控 制 产 物
热力 学 控 制产 物
强碱有利于形成动力学控制的少取代烯醇负离子。 强碱有利于形成动力学控制的少取代烯醇负离子。 酸性条件则有利于形成热力学控制的多取代烯醇 弱碱条件下，影响因素会更多，选择性不高。 弱碱条件下，影响因素会更多，选择性不高。
H+
HO R
O
R C CH2 C CH2CH2CH3
Organic Reactions for Drug Synthesis
Organic Reactions for Drug Synthesis
b 烯醇硅醚法 ：
O C CH3 TMSCl OTMS C CH2 (CH3)2C=O TiCl 4 O OH C CH2C(CH3)2
采用强碱LDA与一个醛或酮反应，使之定量地转 与一个醛或酮反应， 采用强碱 与一个醛或酮反应 化为烯醇负离子， 化为烯醇负离子，然后再向该体系中加入另一个 醛或酮，则可以得到单一产物。 醛或酮，则可以得到单一产物。
意义:选择性高 意义 选择性高
O C3H7 C CH3 -78℃ LDA OLi H3CH2CH2C C LDA二异丙胺锂 CH2 O RC R
O + OH <0.1% O + H2O
O CH(CH3)2 + LiN CH(CH3)2 ~100% + HN OLi CH(CH3)2 CH(CH3)2
Organic Reactions for Drug Synthesis
a 与LDA作用定向生成动力学盐（低温强碱） 作用定向生成动力学盐（ 作用定向生成动力学盐 低温强碱）
O
+
Organic Reactions for Drug Synthesis
应用： 乙基己醇 异辛醇） 乙基己醇（ 应用：2-乙基己醇（异辛醇）的生产
CH3CH2CH2CH2-CHCH2OH CH2CH3
CH3CH2CH2CH=CCHO CH2CH3
2 CH3CH2CH2CHO
CH3CH2CH2CH-CHCHO OH CH2CH3
Aldol缩合 1）自身缩合 （一般用碱性催化剂） 缩合 ） 一般用碱性催化剂）
NaOH 25℃ 2CH3CH2 CH2CHO NaOH 80℃ CH3CH2CH2CH CH3 CH2CH2CH OH H C CHO
CH2CH3 C CHO
CH2CH3
O
O Al(t-BuO)4
O H3PO4 OH
1 Aldol缩合 （羟醛缩合） 缩合 羟醛缩合）
定义：含有 的醛或酮， 定义：含有α-H的醛或酮，在碱或酸的催化作用下生成 的醛或酮 β羟基醛或 羟基酮的反应（醛、酮之间的缩合） 羟基醛或β羟基酮的反应 酮之间的缩合） 羟基醛或 羟基酮的反应（
' H2 R R R C C C OH H O C - H2O R' R' R RH2C C C O CR'
C O
δ δ Nu E
C OE Nu
C O
H2NY
Y C N
R1 R2
C O
Ph3P CR1R2
C C
C O Y
Nu
C O Nu
+
Y
Organic Reactions for Drug Synthesis
羰基化合物的结构与反应特征
羰基化合物的结构特征之二： 羰基化合物的结构特征之二： ——羰基 羰基C=O的吸电子作用使得α-H具有明显 羰基 的吸电子作用使得 具有明显 的酸性，在碱性条件下可以离解， 的酸性，在碱性条件下可以离解，生成烯醇 负离子，从而成为亲核试剂， 负离子，从而成为亲核试剂，进攻羰基碳或 卤代烃，发生亲核加成反应、亲核取代反应。 卤代烃，发生亲核加成反应、亲核取代反应。
o
O
OLi + 99:1
O
LDA THF -78oC
OLi +
OLi 80:20
Organic Reactions for Drug Synthesis
O C C H
B
C
O C
C 烯醇负离子
O C
——烯醇负离子由于羰基的共轭作用得以稳定 烯醇负离子由于羰基的共轭作用得以稳定
——弱碱如 弱碱如NaOH，RONa作用下，反应只能达到一定的平衡 作用下， 弱碱如 ， 作用下 ——强碱如 强碱如LDA作用下，可以定量地转化为烯醇负离子 作用下， 强碱如 作用下
Organic Reactions for Drug Synthesis
Aldol缩合 ii）不同的醛酮之间的缩合 缩合 ）
O RH2C
O aH C H
O
O R' + R''H2C C R'''
C
与含α-H醛酮的反应（羟甲基化 醛酮的反应（羟甲基化Tollens） 与含 醛酮的反应 ）
O O NaOH 草酸 HOH2C CH2 C CH3
OH 或 H 2 R CH2 C R'
O
Organic Reactions for Drug Synthesis
1 Aldol缩合 缩合
机 理 a： 碱催化 ：
R H2 C C O R' B： R H C
无机碱: 无机碱 NaOH, Na2CO3 有机碱: EtONa, NaH 有机碱
C O R' R C H C O R'
O C C H 烯醇负离子
B
C
O C
C
O C
烯醇负离子由于羰基的共轭作用得以稳定
Organic Reactions for Drug Synthesis
羰基化合物的结构与反应特征
——烯醇中的 烯醇中的C-C双键接受亲电试剂进攻，发生α –卤代反 双键接受亲电试剂进攻， 烯醇中的 双键接受亲电试剂进攻 发生α 卤代反 应；醛酮、羧酸和酰卤可以发生该反应 醛酮、 ——烯醇负离子作为亲核试剂，进攻卤代烃的缺电子碳， 烯醇负离子作为亲核试剂，进攻卤代烃的缺电子碳， 烯醇负离子作为亲核试剂 则发生亲核取代反应；进攻羰基碳则发生亲核加成反应； 则发生亲核取代反应；进攻羰基碳则发生亲核加成反应；
慢
R
H2 C
R' C O
+R
H C
快
C O R' R
H2 C C
R' R C H
O
C R'
O
R' R
BH
R' R O R C C C C H2 OH H R'
B：
-H2O
O
C R'
R C C H2
C
产物不稳定
Organic Reactions for Drug Synthesis
机 理 b： 酸催化 H2SO4 HCl TsOH ：
Organic Reactions for Drug Synthesis
如果两个反应物都具有αH，则将得到四个产物 ，
Organic Reactions for Drug Synthesis
Aldol缩合 iii)定向醇醛 酮)缩合 缩合 定向醇醛(酮 缩合 定向醇醛
①烯醇盐法
LDA
OLi
LDA THF -78 C
O CH3CH + 3HCHO
CH2OH
Ca(OH) 2 HCHO
CH2OH HOH2C C CH2OH + (HCOO)2Ca
Ca(OH)2
HOH2C
C
CHO
CH2OH
CH2OH
季戊四醇
Organic Reactions for Drug Synthesis
Aldol缩合 ii）不同的醛酮之间的缩合 缩合 ）
B O
Organic Reactions for Drug Synthesis
2 不饱和烃 羟烷基化（Prine普林斯） 不饱和烃α羟烷基化 羟烷基化（ 普林斯） 普林斯 (1,3-丙二醇 缩醛） 丙二醇 缩醛）
H2C CHR + HCHO H+ H2C HO H2C
or
H2O
H2C O
H2 C O
Organic Reactions for Drug Synthesis
NH2
c 亚胺法：（ 想让哪位 亚胺法：（ 想让哪位α-H活化就让它与 活化就让它与
NH2 CH3CHO +
-H2O
反应） 反应）
H H3C C
N
LDA
H2C
C H HO
N
CH3 CH 2CHO
H3CH2CHC HO
H2 C C H
2ArCHO
NaCN/EtOH/H2O
OH C H
Ar
C
Ar
pH=7～8 △
机理（关键：如何来制造一个碳负离子） 机理（关键：如何来制造一个碳负离子） CN吸电子使氢离去 CN吸电子使氢离去
H+
R CH2
C R' O
R
CH2
C OH
R'
R
CH2
C R' HO
R
CH3
Leabharlann Baidu
C HO
R' +
R
HC
C OH
R'
' H2 R R R C C C H OH
O C R'
H
H2 R C C
R' R C H
O C R'
- H2O -H
R'
O C C R CR'
OH2
RH2C
Organic Reactions for Drug Synthesis
OH KSF + CHO
OH
O
Organic Reactions for Drug Synthesis
3 芳醛的 羟烷基化（安息香缩合）芳醛在含水乙醇中， 芳醛的α-羟烷基化 安息香缩合）芳醛在含水乙醇中， 羟烷基化（
以氰化钠（ 以氰化钠（钾）为催化剂，加热后发生双分子缩合生成α -羟 为催化剂，加热后发生双分子缩合生成 羟 基酮 O
+ H3C
烯烃 反式
Organic Reactions for Drug Synthesis
Aldol缩合 ii）不同的醛酮之间的缩合 缩合 ）
S + NO2 O O CHO
H2SO 4
S
O2 N H C
O CHO + O H3CC CH2CH3 KOH H C C H C O H+ H C C CH3 C CH3 CH2CH3
第四章
缩合反应
Condensation Reaction
Organic Reactions for Drug Synthesis
缩合反应： 缩合反应：
两个及两个以上有机化合物通过反应形 成一个新的较大分子或同一分子内部发生分 子内的反应形成新分子的反应称为缩合反应。 子内的反应形成新分子的反应称为缩合反应。 用途：形成新的碳 碳键或碳 碳键或碳-杂键 用途：形成新的碳-碳键或碳 杂键
R
R CHOH
C H2
两个醇羟基 进攻羰基
O HCH + H+ OH HCH H2C OH R O O R C H
δ
CH2
H R C
H2 H2 H2 H2 H2O R CH C C OH HCHO C C OH OH
两个醇羟基 进攻羰基
Organic Reactions for Drug Synthesis
本章讨论： 本章讨论： 具有活泼氢的化合物与羰基化合物之间的缩合 反应
Organic Reactions for Drug Synthesis
羰基化合物的结构与反应特征
羰基化合物的结构特征之一： 羰基化合物的结构特征之一： ——羰基 羰基C=O，可以接受亲核试剂的进攻， 羰基 ，可以接受亲核试剂的进攻， 发生亲核加成反应、亲核取代反应。 发生亲核加成反应、亲核取代反应。
△
H C H + CH3CCH3
O H2C CH C CH3
O
HCHO
O CH2NHCOCH3
NaHCO3
O 2N
C
O2N
C
CHNHCOCH3 CH2OH
Organic Reactions for Drug Synthesis
卡尼查罗反应：α位上无活泼氢的醛类和浓NaOH 康尼查罗反应：α-位上无活泼氢的醛类和浓 位上无活泼氢的醛类和浓 或KOH（或醇）作用生成醇和酸 NaOH或KOH作用生成醇和酸 或 作用生成醇和酸 2RCHO + OHRCH2OH + RCOO-
N
-H2O
H3CH2C
C H
H2 C
O C H
意义:选择性高 意义 选择性高
Organic Reactions for Drug Synthesis
Aldol缩合 iii）分子内醇醛缩合、Robinson环化反应 缩合 ）分子内醇醛缩合、 环化反应
O
LDA O
O
O O O
H3O+ HO O
O + O O O
O C O C
l R-C
C
C 烯 醇 负离 子
亲核 取 代 O C 亲核 加成
C R
O C
烷 基 化 反应
OH O C C C 羟 β-羟基酮
Aldol-反应 反 羟 醛反 应
X-X
亲电 取代
O C C X
α−卤代反应
Organic Reactions for Drug Synthesis
羟烷基、 第一节 α-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应 羟烷基 卤烷基、
b 苯甲醛与含 苯甲醛与含α-H醛酮的反应 醛酮的反应(Claisen-Schimidt) 醛酮的反应
CHO O H C OH H2 C O C H - H2O H C C H O C H
+ CH3CH
KOH
肉桂醛（反式）
CHO
O C Ph
O NaOH H C C H C 反式 Ph
C6H5 H
H COPh