毒理学的基本概念

第一章毒理学的基本概念
一、术语：
1、毒理学：研究外源性化学物质对生物机体损害作用及二者之间相互作用的科学。

Toxicology=Toxikon(毒物)+Logols(描述)
2、食品毒理学：从毒理学角度出发，研究食品中可能含有外源性化学物质对动物的毒作用机理，检验评价食品、畜产品的安全性，确保人类安全
动物毒理学：研究外源性化学物质与动物机体间相互作用的科学。

3、毒物poison or toxicant
在一定条件下，对生物体产生损害或者使机体出现异常反应的外源性化学物质。

①毒物是个相对概念
马杜霉素5mg/kg 6 mg/kg 10 mg/kg
F是必须微量元素，过多抑制骨磷酸化酶，在骨骼中形成CaF2导致低钙血症，氟斑牙。

②毒物分类：世界登记的化学物有500万种，人类接触的有6~7万种。

工业化学品：生产原料中间，副产品，废弃物。

食品中有毒物质：添加剂，防腐剂，着色（苏丹红）
环境污染物：工业三废（汞，砷）（水侯病）
日用化学品：化妆品，杀虫剂，洗涤剂（含磷的洗衣粉→赤潮）
农用化学品：化肥，农药，除草剂，保鲜剂军事毒物：芥子气（伊拉克战争起源）
4、毒素（toxin）是一类特殊毒物，由活机体产生，其化学结构不清楚。

5、中毒（tocication）机体受到毒物的作用而引起功能性或器官性病变，根据病变发生快慢分为急性，亚慢性，慢性中毒。

二、毒理学的发展简史
（一）中国
1、最早记录毒物学知识见于《周礼》，《山海经》，《尔雅》，《诗经》。

2、汉朝，刘安撰写《淮南子，修务训》记载“神农乃始教民，尝百草之滋味，一日遇七十毒。

3、汉末《神农本草经》记载有毒植物广泛存在于自然界中。

4、明朝《本草纲目》收载多种毒物，如：砒霜，乌头，蓖麻，涉及毒物吸收及人体中毒症状。

（二）国外
1、欧洲文艺复兴时期，瑞士药理学家、毒理学家Paracelusus(1493-1541)提出毒物剂量概念，指出所有物质都有毒，提出环境毒理学，职业中毒。

2、西班牙学者Orfila（1787-1853）为近代毒理学创始人，提出化学分析鉴定中毒个体的重要性，为近代法医毒理学奠定基础。

（三）近代毒理学发展
1、20世纪两次世界大战，化学毒剂出现，萌发了军事毒理学。

2、20世纪60年代，工业化发展，环境污染，危害人类健康，由于分子生物学发展，推动毒理学发展，宏观方面，生态调整，流行病调查，微观方面，中毒机理研究。

3、20世纪70年代，毒理学研究以化学物的安全评价为重点。

以保障人类安全为
目的。

4、目前，动物性食品安全引起各国观注。

5、介绍20世纪全球重大毒性灾害及历史教训。

三、毒理学的研究内容（7个）
1、化学结构与毒性作用的关系。

要搞清楚毒物的来源，化学结构，理化性质。

毒物间的差异是由毒物分子的化学结构决定的。

2、毒物动力学
毒物的吸收，分布，转化，排泄，达到靶器官的量及过程。

3、中毒机理，中毒诊断治疗
①从器官，细胞，亚细胞，分子，基因水平研究中毒机理。

②探索早期中毒指标
③寻找解毒方法，开发高效的解毒药。

4、化学物质的安全毒理性评价及卫生标准的制定。

微观方面：化学物的三致（畸，癌，突变）仍是毒理学研究重点。

活性自由基使嘧啶，嘌呤配对错位，导致的移码突变。

宏观方面：机体与毒物相互作用关系。

卫生标准的制定：人体安全接触剂量时毒理学研究内容。

5、毒物对遗传、胚胎发育、行为产生的影响。

（胎盘屏障）孕妇慎用。

6、化学物在动物食品中的最高残留限量和休药期的标准，建立药物残留检测方法与标准。

7、生态毒性的研究与评估。

化学物质在环境中的转移，障碍对非哺乳动物，陆生植物，土壤微生物影响。

四、毒性，危险性及安全性
1、毒性（toxicity）外源化学物质对机体易感部位损害程度。

损害程度与毒性成正比。

有毒无毒是相对，CH4不致癌，CH3I致癌。

只要达到一定剂量所有化学物质都有毒。

机体接触毒物的剂量是影响化学毒物关键因素。

①染毒途径静脉注射>灌注>肌注>口>皮肤
②染毒时间动物机体生物钟
③染毒频率药物有效疗程，一次剂量中毒，三次轻微，十次不起作用毒反应。

2、选择毒性
外源性化学物质对特定的生物，特定的器官产生毒性。

石英灯对人致畸性，对实验动物不致畸形。

与下列因素有关：
①物种细胞学差异：植物细胞无神经细胞，有细胞壁，青霉素的作用。

②化学毒物生物转化差异SD作用
③组织器官亲和力差异I治疗甲亢
④组织器官修复能力差异组织中存在酶不同，N-甲基-N-硝基脲致脑肿瘤，肝脏酶可将肿瘤中RNA，DNA分子中O6-烷基-鸟嘌呤降解。

3、危险性risk
外源化学物质相对机体引起毒害可能性大小，
对机体损害的定量估计，统计学含义
毒性很大，接触机会很多少，危险性就很小
4、安全性safety
危险性可达到忽略程度，有危害但危害程度或损害作用达到社会可接受的危险性就是安全。

五、毒性参数
（一）致死量(lethal dose) LD
引起动物机体死亡的剂量。

1、绝对LD（LD100）受试动物全部死亡的最大剂量。

2、最下LD（LD01）个别动物出现死亡的剂量。

3、LD50受试动物一次或24小时多次染毒，引起一半动物死亡的剂量。

毒性越大，LD50越小
最大耐受量
半数耐受量：评价水产用药，水中受试化学物在规定时间内半数生物存活的浓度，单位mg/h.
（二）阈剂量和无作用剂量
阈剂量：对机体产生不良反应的最低剂量。

又叫最小作用剂量（MEL）
无作用剂量：为观察到对机体产生不良反应的最高剂量。

日允许量（ADI）：人类终生每日摄入对健康不引起任何可观测到损害的剂量
，一直做修正。

（三）毒作用带
表示外源性化学毒物作用特点和危险性评价的参数。

1、急性毒作用带：LD50与急性阈剂量的比值，比值越小，危险性越大。

2、慢性毒作用带：急性阈剂量与慢性阈剂量比值，比值越大，慢性中毒危险性越大，轻微毒效应到明显毒效应难于观察。

六、毒作用及其分类：
动物反应毒作用指标两类：
1、特异性指标：在有机P中毒出现症状
2、死亡指标
毒性作用toxic effect
1、速发作用：即刻毒效应
迟发作用：多次接触，经过一定时间才出现毒效应。

2、局部作用：气体致呼吸道粘膜损伤
全身作用：CO中毒
3、可逆作用：停止接触可修复
不可逆作用：损伤不复原，SiO2所致肺癌是不可逆。

4、过敏反应：许多外源化学物质为半抗原，进入机体与内源蛋白结合生成抗原，
激发机体抗体产生，当再次与该化学物质接触即可引起抗原抗体反应，产生变态反应症状。

5、高敏感性与高耐受性：接触低剂量，少部分动物出现中毒症状；少数动物对某些化学物质特别不敏感。

6、特异体质反应：机体先天缺乏这种酶，不能将该物质分解。

七、剂量-效量关系
1、剂量：化学毒物进入机体必须达到一定剂量，才引起毒作用，小剂量引起毒效应，表示毒性大。

2、效应
剂量效应：观察结果可以用数字表示，氯霉素引起贫血，有机P使抑制E 计数效应：全或是，阴性，阳性。

剂量效应关系：外源性化学物质的剂量在群体或者个体中引起某种量效应（计量，指标）变化关系。

如：空气中CO浓度升高，导致红细胞碳氧血红蛋白随之升高。

CCl4→引起谷丙转氨酶升高
八、毒理学研究的几个热点
一、外源性化学的毒作用机制
导致细胞损害的机制：脂质过氧化，大分子共价结合，钙稳态失调
①细胞与外源性化学物质的生化反应机制及生物结构功能变化。

②毒物靶器官，靶组织，靶细胞，靶蛋白的机制
靶蛋白与外源性化学物质共价结合→损伤或修复。

③肾毒作用分子机制，近远曲小管，阴阳离子转运。

④细胞凋亡的形成机制：包括：细胞发生、发展，核浓缩，DNA分裂，基因水平的信息学与生理水平的功能学结合起来。

二、毒物低水平接触的生物效应
适应性反应：低水平接触化学物质，能维持自稳状态。

毒阈下的诱发反应：剂量反应模型建立。

三、生物标志物的研究。

DNA加合物，蛋白质加合物，外来化学物引起基因变化指标，DNA价复得指标。

如：烷化剂，多环芳烃，芳香胺类，黄曲霉毒素导致机体加合物形成。

加合物的检测。

1014个碱基中有1个加合物形成。

四、毒物的混合接触效应
环境中化学物影响内分泌系统，干扰体内天然激素的产生，释放，转运，代谢，结合，作用，调节，清除，丘脑-垂体介导生物效应改变。

如机体癌变等。

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