毒理学的基本概念
毒理学毒理学基本概念
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Category 4
Category 5
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Couverted acute toxicirj' poitii e^tiuiiite(see N姆 2)
暴露标志 效应标志
暴K 吸收剂量一靶剂量一生物学效应--健康效应1 1 T_:易感性标志
健康效应模式与生物学标志的关系
6.剂量• (dose)是决定外源化学物对机体损害作用的重要因素( ，Paracelsus) 4 包括：•外剂量：给药剂量(administered close)，应用剂量(applied dose)， 暴露剂ffl (exposure dose)•内剂量：吸收剂量(absorbed dose),送达剂量(ddivcred dose) •生物有效剂景(biological effective dose)，也叫靶剂量(targetdose):指到达作用部位的量，或到达靶器官井与之相互作用的量 •内剂量和生物有效剂量难以测定，一般用暴露剂量，以mg/m\ mg/L表示
Ot;d
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毒理学基本概念
毒物与非毒物之间并无绝对界限。
毒物分类：按用途和分布范围
(1)工业化学品 (2)食品中的有毒物质 (3)环境污染物 (4)日用化学品 (5)农用化学品 (6)医用化学品 (7)生物毒素：①动物毒素②植物毒素③霉菌毒 素④细菌毒素 (8)军事毒物 (9)放射性核素
损害作用（adverse effect）：毒性表现
(1) 机体的正常形态、生长发育过程受到严重的 影响，寿命亦将缩短。 (2)机体的进食量、体力劳动负荷能力等功能容 量，或对额外应激状态的代偿能力降低； (3)机体维持稳态能力下降。 (4)机体对其他某些环境因素不利影响的易感性 增高
持久的，可逆或不可逆
5 Practically 5000Non-toxic 15,000
10,000100,000
2820-22,590
1 litre (or 1 quart)
6 Relatively 15,000 or Harmless more
100,000
22,600 or more 1 litre (or 1 quart)
是指外源化学物与机体接触或进入 体内的易感部位后，能引起损害作用 的能力。
包括损害正在发育的胎儿（致畸胎）、改变遗传密码 （致突变）或引发癌症（致癌）的能力等。
一种外源化学物对机体的损害作用越大， 则其毒性就越高。
毒性是化学物一种内在的、固有的生物 学性质，反映毒物的剂量与机体反应之间 的关系。
①剂量 ②接触条件（接触途径、接触期限、速 率和频率）
Dermal LD50
(single application to skin of rabbits) mg/kg
药学专业中的毒理学基本概念与应用
药学专业中的毒理学基本概念与应用药学专业中的毒理学是研究药物和其他化学物质对生物体的不良影响及其机制的科学。
毒理学在药学领域具有重要的意义，它能够帮助药学专业人员了解药物的安全性和有效性，以及预测和评估药物的毒副作用。
本文将介绍药学专业中的毒理学的基本概念与应用。
1. 毒理学的基本概念毒理学研究的对象包括化学物质、药物、环境污染物等对生物体产生不良影响的机制。
毒理学的基本概念主要包括毒性、剂量-反应关系、暴露途径、毒物代谢等。
毒性是指化学物质对生物体的有害效应。
毒性可以通过急性毒性和慢性毒性来描述。
急性毒性是指短期内高剂量暴露所引起的有害效应，而慢性毒性是指长期低剂量暴露所引起的有害效应。
剂量-反应关系是指剂量与生物体反应之间的关系。
通常情况下，剂量越高，生物体的反应越强烈。
剂量-反应关系是毒理学研究中的重要概念，它可以帮助我们预测和评估药物的毒副作用。
暴露途径是指化学物质进入生物体的途径。
常见的暴露途径包括口服、吸入、皮肤接触等。
不同的暴露途径会对生物体产生不同的毒性效应。
毒物代谢是指化学物质在生物体内发生代谢转化的过程。
毒物代谢通常分为两个阶段：一相代谢和二相代谢。
一相代谢主要是指化学物质在肝脏中发生氧化、还原或水解等反应，使其变得更容易排除。
而二相代谢则是指化学物质在体内与胺基酸结合，形成更易排除的代谢产物。
2. 毒理学在药学中的应用毒理学在药学中具有广泛的应用，主要包括药物安全性评价、药物研发和药物治疗监测等方面。
药物安全性评价是指对药物的毒副作用进行评估和监测。
毒理学可以帮助我们了解药物在体内的代谢途径、毒性作用机制以及不同剂量下的毒性反应，从而预测和评估药物的安全性。
药物研发是指开发新药物的过程。
毒理学在药物研发中起到重要的指导作用。
通过毒理学研究，可以评估新药物的毒性潜力，为临床试验提供重要的依据。
药物治疗监测是指对患者在使用药物期间的毒性反应进行监测和评估。
毒理学可以帮助我们了解药物的剂量-反应关系，从而指导药物的合理使用和剂量调整。
毒理学与环境毒理学的基本概念与研究方法
毒理学与环境毒理学的基本概念与研究方法毒理学是研究有毒物质对生物体健康的影响的一门学科。
环境毒理学则是研究环境中有毒物质对生物体以及生态系统健康的影响的学科。
在现代化的社会中，人们对于毒物的接触越来越多，因此毒理学和环境毒理学的研究越来越重要。
本文将介绍毒理学和环境毒理学的基本概念、研究方法和应用价值。
一、毒理学的基本概念毒理学研究有毒物质对生物体的危害作用及其机理，包括有害物质对健康的影响、种类、作用机制、生物体的代谢、排泄和解毒等方面。
主要研究内容涉及有毒物质的种类、有毒物质对生物体的各种作用以及有毒物质对环境的危害等。
二、环境毒理学的基本概念环境毒理学是指研究环境中有毒物质对生物体及生态系统的危害作用和机制的学科。
它主要研究环境影响因素对生物体和生态系统的不良效应，以及这些效应对特定区域的气候、土壤、水质等环境因素的影响。
研究包括环境毒理学、环境生物学和环境健康学等方面。
三、毒理学和环境毒理学的研究方法1. 动物试验法动物试验法是毒理学和环境毒理学研究的基本方法之一。
科学家常常通过将实验动物（如啮齿类动物、猴子等）暴露于毒性物质的不同浓度水平下，观察实验动物的生理反应，从而确定毒物的剂量-反应关系曲线（dose-response curve）和剂量-效应关系曲线（dose-effect curve），并探究毒物在生物体中的承受能力。
2. 细胞和分子生物学方法细胞和分子生物学方法是常用的毒理学和环境毒理学研究方法之一。
研究人员可以通过将细胞或部分生物体置于不同剂量的毒物中，观察细胞或生物体在不同剂量下表现出的特性，了解毒物是否与细胞或生物体分子水平上的反应有关。
3. 测试体动态学方法测试体动态学方法是指探究毒物在生物体内的代谢和解毒反应过程的研究方法。
测试体动态学方法可以分析毒物进入生物体后在血液、尿液、胆汁、组织和器官等处的代谢和排放，进而确定毒物的剂量-时间反应曲线、毒性指数等。
4. 流行病学方法流行病学方法是指用统计学方法对各类人群或特定人群进行调查研究的方法。
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毒作用及其分类
❖ 过敏性反应： 过敏反应(hypersensitivity)也称变态反应(a11ergic reaction)，是机体对 外源化学物产生的一种病理性免疫反应。
❖ 特异体质反应： 特异体质反应(idiosyncratic reaction) 通常是指机体对外源化学物的一种 遗传性异常反应。
朱令铊中毒事件
朱令的尿液，脑脊液，血液，指甲和头发进行检验。认为朱令为 两次铊中毒，第二次中毒后朱令体内铊含量远远超出致死剂量。
开始服用对症药普鲁士蓝，服用当天，血液中的铊离子浓度开始 下降，一个月后，体内的铊被排出。但是，由于铊离子在体内滞 留的时间太长，朱令的神经系统遭到严重损害，视觉几乎完全丧 失，肌体功能也受到严重损伤，且仍处在昏迷中。
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毒作用及其分类
❖ 可逆与不可逆作用： 可逆作用(reversible effect)是指停止接触外源化学物后可逐渐消失的毒性 作用。 不可逆作用(irreversible effect)是指在停止接触外源化学物后其毒性作用 继续存在，甚至对机体造成的损害作用可进一步发展。
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在制造氯乙烯和醋酸乙烯的过程中，要使用含汞的催化剂， 这使排放的废水中含有大量的汞。当汞在水中被水生生物食 用后，会转化成甲基汞。甲基汞被人的肠胃吸收，侵害脑部 和身体其他器官。进入脑部的甲基汞会使脑萎缩，侵害神经 细胞，破坏掌握身体平衡的小脑和知觉系统。
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痛痛病
痛痛病是首先发生在日本富山县神通川流域的一种 奇病，因为病人患病后全身非常疼痛，终日喊痛不
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毒理学毒理学基本概念
群体
经验（统计 学理论）
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剂量－效应曲线
• 在游离器官/组织的量反应 比较简单，在一定剂量范围内以直线为主。受体理论 • 在整体动物的量反应 比较复杂多样，双曲线，直线、S型曲线等
在饲料中机磷化合物敌杀磷染毒7天的剂量-效应关系
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剂量－反应曲线
• 剂量－反应曲线反映个体对外源化学物毒作用易感性的分布，基本类 型是 S 型分布 • 对外源化学物特别易感和特别不易感的占少数，中等程度易感的占多 数，可以呈正态分布（对称 S 型），也可以呈非正态分布（非对称 S 型）
LD50 (mg/kg)
10000 4000 1500 900 150 100 5 2 1 0.5 0.1 0.003 0.001 0.00001
9
蓖麻毒素（racin）的毒性 小鼠静脉注射 LD50 2~5μg/kg 小鼠腹腔注射 LD50 7~10μg/kg 狗静脉注射 LD50 1~2μg/kg 人致死量约 70~100 μg （约 7- 8 颗蓖麻子）
最小致死剂量（minimal lethal dose, MLD or LD01）
最大耐受剂量或最大非致死剂量（maximal tolerance dose, MTD or LD0）
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• 下限参数（无作用剂量、阈剂量） • 最大无作用剂量（maximual no-effect dose, ED0）：外源化学 物在一定时间内，按一定方式与机体暴露，用现有的检测方法 和最灵敏的观察指标，不能发现任何损害作用的最高剂量。在 毒理学试验中，相当于未观察到有害作用水平（no-observed adverse effect level, NOAEL） • 观察到有害作用的最低剂量（lowest observed adverse effect level, LOAEL）：在规定的暴露条件下，某种物质引起机体某 种有害作用的最低剂量 • NOAEL 和 LOAEL随着观察指标和检测手段的更新而变化
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● 伴随生命科学进展，损害作用指标和概念将不停得以更新， 一些过去认为是非损害作用生物学作用，可能会重新判断为损害作用。
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三、毒效应谱
当外源化学物经暴露吸收进入生物体内作用强度较低
通常在毒理学试验中所观察到效应，是否属于有害效应，主要依赖 于这种效应性质，往往需要教授判断。比如：有机磷酸酯类农药引发 血浆胆碱酯酶抑制不应该认为是毒性效应，仅可作为暴露标志物。
另外，一些试验研究外源化学物引发试验动物肝重量可逆性增
加可能是适应性反应，而不是毒效应，需要深入研究。
外源化学物损害作用（有害作用）也有称之为健康效应
------咱们人类最早对毒物认识，主要是动、植物中天然毒素以 及一些有毒矿物质，比如蛇毒、乌头、大麻、大黄和硫磺、铅、汞、 砷等。这些能够追溯到远古时期人类靠游猎与采集可食动植物为生时 候，就注意到了一些对人、畜有毒动植物，以确保食用安全。
------以后，又逐步知道了利用有毒物质（如箭毒、乌头等）作为狩 猎工具和武器。
（剂量或浓度较低，作用时间较短），机体生理适应和抗
损伤过程相对较强时，机体保持相对稳定，仅有负荷增加
或生理意义不明确一些改变，不出现损害作用。
通常，机体这种自稳机制是有程度，假如外源化学
物作用强度较强（剂量和能度较高，相对作用时间较长），
引发损害作用，机体进行病理性适应，通常这种病理性适
应是可逆，包含组织改建、代偿性肥大和增生、化生等。
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第8页
7 . 医用化学品 比如用于预防和治疗各种剂型药品、用于诊疗化学物质， 各种造影剂、消杀剂（如突发性公共卫生事件各种传染病预防预案等）
毒理学基本概念
相对性和发展性。
毒效应谱
毒效应谱(spectrum of toxic effects)：机体接触外源化 学物后可引起多种生物学变化，称为毒效应谱。
毒效应谱表现为：
①机体对外源化学物的负荷增加 ②意义不明的生理和生化改变
③亚临床改变
④临床中毒 ⑤甚至死亡
靶器官
靶器官 (target organ)： 外源化学物可以直接发挥毒作用的器官就称为该物质
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毒 性
一种化学物质能够造成机体损害的能力，称为该物
质的毒性(toxicity)。 毒性较高的物质，只要相对较小的剂量，即可对机 体造成一定的损害;而毒性较低的物质，需要较大 的剂量，才呈现毒性。但是一个物质的“有毒”与 “无毒”，毒性的大小也是相对的，关键是此种物 质与机体接触的量。 选择毒性（selective toxicity）：指一种化学物 质只对某种生物产生损害作用，而对其他种类生物 无害；或只对机体内某一组织器官发挥毒性，而对 其他组织器官不具毒作用。
毒物及其分类
按毒物用途和分布范围分为： 工业化学品：如生产原料、辅料、中间体等； 食品中的有害物质：如食用色素、香精、防腐剂等； 日常化学品：化妆品、洗涤用品等； 农用化学品：如化肥、杀虫剂等； 医用化学品：如药物、消杀剂等； 环境污染物：如废水、废气、废渣中的各种学物质等； 生物毒素：如动物毒素、植物毒素等； 军事毒物：如芥子气等战争毒素； 放射性物质：如放射性核素、天然放射性元素等。
的靶器官。 许多化学物质有特定的靶器官，另有一些则作用于同 一个或同几个靶器官。 在同一靶器官产生相同毒效应的化学物质，其作用机 制可能不同。 某个特定的器官成为毒物的靶器官可能有多种原因。
靶器官
毒理学的基本概念与原理
暴露途径：吸入、皮肤接触、 食入等
暴露频率：每天、每周、每 月等
暴露人群：成人、儿童、孕 妇等
暴露环境：室内、室外、工 作场所等
05
毒理学研究方法
体内研究方法
动物实验：通过给动物注射或喂食有毒物质，观察其反应和症状
细胞培养：将细胞置于有毒环境中，观察其变化和反应 基因编辑：通过基因编辑技术，改变生物的基因，使其对有毒物质产生抗 性 生物信息学：通过分析生物信息，了解有毒物质对生物的影响和作用机制
体外研究方法
细胞培养：将细 胞在体外培养， 观察其对毒物的 反应
动物实验：在动 物身上进行实验， 观察毒物对动物 的影响
生物化学分析： 分析毒物在生物 体内的代谢和作 用机制
毒理学模型：建 立数学模型，模 拟毒物在生物体 内的分布和作用
计算毒理学方法
计算模型：建立数学模型来描 述毒理学过程
模拟实验：通过计算机模拟实 验来预测毒性
毒理学是医学、生物学、化学等多学科交叉的领域，对于推动科学 研究和技术创新具有重要作用。
02
毒物的分类与毒性
毒物的分类
按照毒性作用方式分类：神 经毒物、血液毒物、呼吸毒 物等
按照化学结构分类：有机毒 物、无机毒物、金属毒物等
按照来源分类：天然毒物、 人工合成毒物等
按照毒性大小分类：剧毒、 高毒、中等毒、低毒等
数据分析：利用统计学方法分 析毒理学数据
机器学习：使用机器学习算法 预测毒性和毒理学机制
06
毒理学在环境保护和公共卫生领 域的应用
毒理学在环境保护中的应用
环境污染物的毒性 评估：评估各种环 境污染物的毒性， 为制定环境保护政 策提供科学依据。
环境污染治理：利 用毒理学原理和方 法，研究和开发环 境污染治理技术， 如废水处理、废气 净化等。
毒理学基本概念和现代研究进展
毒理学基本概念和现代研究进展毒理学是研究各种化学物质或物理因素对生物体产生的有害效应的多学科综合科学。
毒理学由体外毒理学和体内毒理学两部分组成。
体外毒理学是从药效学、化学物质毒性、生态毒理学等方面研究毒物的作用机制、致毒机理等。
体内毒理学则研究毒物在生物体内的吸收、转运、代谢、毒性作用等。
毒理学的发展历程可以追溯到古代。
在中国传统药学中就曾存在对毒物的认识。
古人在治疗中使用有毒药物时，会总结毒物症状和治疗方法。
例如古代著名的毒药“三仙散”中使用的的三种毒物分别为雄黄、砒霜和葶苈子。
到了现代，毒理学已成为一门成熟的学科，其在人类健康和环境保护方面起到重要作用。
毒物的作用形式主要有急性毒性和慢性毒性。
急性毒性是指毒物急速进入机体后在短期内产生强烈的毒性反应，甚至导致死亡。
如有毒气体中毒、药物过量等。
而慢性毒性则表现为毒物长时间、低剂量的暴露导致的慢性损伤，可能在生物体内积累，通过多次作用最终导致疾病或器官受损。
例如长期接触化学污染物会导致肺癌、胃癌等恶性肿瘤的发生。
随着化学物质广泛地应用于各行各业，毒物的种类也越来越多，毒理学在现代社会中依然发挥着重要作用。
许多科学家通过经典理论和最新技术对毒物进行研究，使毒理学取得了很多进展。
现代毒理学从分子、细胞、组织、器官到个体和群体各层次，综合运用分子、生物学、生化学、免疫学等多个学科，对毒物产生的有害生物效应进行全面分析，提供有益的信息，为人类健康和安全提供支持。
毒理学的发展离不开先进的技术手段。
先进的高通量筛选技术可以快速、有效地分析化学物质的毒性和效应，从而识别化合物中存在的毒素成分，寻找潜在的毒性作用靶点。
计算毒理学则进一步通过模拟软件，为毒物的毒性安全预测提供新手段。
此外，毒理学还可以通过肝细胞工程技术等生物学技术应用，模拟人体内化学物质、药物等物质的生物反应，确定毒物的热力学特性和毒性。
”大数据“和AI技术的出现也让毒理学研究更加高效、精准。
全球联合毒理学数据资源（ToxicityOutlook）平台，集成了各种毒理学研究成果，构建起全球可视化数据资源，可为毒素风险评估和立法提供依据。
毒理学 第二章 毒理学基本概念
速分解，当某些病人该酶基因中的个别 单核苷酸发生改变，缺乏分解该药物的 能力。呈现持续性肌肉松弛甚至窒息。 先天缺乏NADH-细胞色素b5还原酶活力的 患者，对亚硝酸盐类等可致高铁血红蛋 白血症的化学物质异常敏感。因127密码 子发生了突变，使原丝氨酸为脯氨酸所 取代，丧失活性。
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四、损害作用与非损害作用
剂量标志可以反映机体中特定化学
物质及其代谢物的含量，即内剂量
或靶剂量。
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生物效应剂量标志可以反映 化学物质及其代谢产物与某些组 织细胞或靶分子相互作用所形成 的反应产物含量。生物效应剂量
标志的使用有助于准确的建立剂
量-反应关系。
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2. 效应生物学标志
（biomarker of effect）
8
医用化学品：如各种剂型的药物、消杀 剂、造影剂等。 环境污染物：如存在于废水、废气、废 渣中的各种化学物质。 生物毒素：如动物毒素、植物毒素、细 菌毒素、霉菌毒素等。 军事毒物：如芥子气等战争毒剂。 放射性物质：如放射性同位素、天然放 射性元素等。
9
中毒(poisoning)
是指生物体受到 毒物作用而引起功能 性或器质性改变后 出现的疾病状态。
11
二、毒性及其分级
危险度(risk)
也称为危险性或风险度，是指在特 定的接触条件下终生接 触某环境因 素引起个体或群体产生有害效应(损
伤、疾病或死亡)的预期频率。
12
危害性(hazard)
是指定性表示外源化学物对人群健康引起 的有害作用。
安全性(safety)
是指无危险或危险度，可为社会接受(即危 险度可忽略)，即笼统地指在通常条件下接 触化学物对人体和人群健康不会引起有害 作用。 13
毒理学基本概念
需要注意的是，正如在健康和疾病之间没有一个决然的分界，还存在亚健康状态和亚疾病状态一样，有时也难以判断化学物引起的到底是损害作用还是非损害作用。
1
2
指影响机体行为的生物学改变、病理损伤、功能紊乱，或者降低对外界环境的反应能力。 特点： 所致的机体生物学改变是持久和不可逆的； 造成机体功能的各项指标改变； 对额外应激状态的代偿能力降低； 维持体内稳态的能力下降； 对其它环境有害因素的易感性增高； 使机体正常形态和生长发育过程受到影响，寿命缩短。
毒性与其结构有关
功能团与毒性的关系 : 卤素有强烈的吸电子效应，在化合物结构中增加卤素就会使分子的极化程度增加，更容易与酶系统结合，使毒性增强。 基团的电荷性与毒性的关系:电负性基团如硝基(-NO2)、苯基(-C6H5)、氰基(-CN)、醛基(-CHO)、酮基(-COR)、酯基(-COOR)、乙烯基(-CH＝CH2)、乙炔基(-C≡CH)、三氟甲基(-CF3)等，均可与机体中带正电荷的基团相互吸收，从而使毒性增强。 光学异构与毒性的关系:动物体内的酶对光学异构体有高度的特异性。当外源化学物为不对称分子时，酶只能作用于一种光学异构体。
如有下列情况之一者，即为损害作用：
与对照组比较，差异有统计学意义（p＜0.05），且数值不在正常值范围内。 与对照组比较，差异有统计学意义（p＜0.05），但数值仍在正常值范围内，可是在停止接触受试物后，这种差异在一段时间内仍继续存在。 与对照组相比，差异有统计学意义（p＜0.05），数值虽仍在正常值范围内，但是在机体处于功能或生化应激状态下时，这种差异更为明显。
医用化学品：如药物、消杀剂等；
添加标题
日常化学品：化妆品、洗涤用品等；
添加标题
环境污染物：如废水、废气、废渣中的各种学物质等；
毒理学《基本概念(预防)》课件
• 蓄积作用是发生慢性毒作用的基础，又称为蓄积毒性。 • 物质蓄积（material ～）
功能蓄积（functional ～ ）损伤蓄积（damage ～ ） • 储存库（depot） 血浆蛋白、脂肪、肝肾骨骼
小鼠 小鼠 大鼠 大鼠 大鼠 大鼠 大鼠 大鼠 大鼠 大鼠 大鼠 豚鼠 大鼠
经口 腹腔 经口 经口 经口 经口 皮下 腹腔 静脉 静脉 静脉 静脉 静脉
LD50
毒性分级
（mg/kg） （WHO，2003）
10000
微毒
4000
低毒
1500
低毒
900
低毒
150
中等毒
100
中等毒
5
高毒
2
剧毒
1
剧毒
0.5
剧毒
0.1
剧毒
0.001
剧毒
0.00001
剧毒
Relationship between Animal LD50 Values and the Quantity of Chemical for Human Lethality
1 U.S. tablespoon = 14.8 mL = 3 teaspoons
• 生物因素 各类感染和毒素
外源化学物
• 外源化学物（xenobiotics）是存在于人类环境中、可 能与机体接触并进入机体，在体内呈现一定的生物学 效应的一些化学物质，又称为“外源生物活性物质”。
(Gr. Xenos meaning “strange”)
毒理学基本概念-药理学
03
毒理学实验设计
实验动物选择
动物种类
选择与人类生理机制相近的动物种类，如大鼠、小 鼠、兔子等。
年龄与性别
根据实验需求选择不同年龄和性别的动物。
健康状况
确保动物处于良好健康状态，无感染或疾病。
实验设计原则
80%
随机化
确保实验组和对照组动物随机分 配。
100%
对照原则
设置对照组以比较实验组的变化 。
研究内容包括药物不良反应监 测、诊断和治疗，以及化学治 疗药物的剂量调整和个体化治 疗。
临床毒理学为临床医生和药师 提供指导，确保患者用药安全 有效。
05
毒理学展望
毒理学发展趋势
跨学科合作
毒理学与生物学、化学、医学等学科的交叉融合将进一步加强， 推动毒理学研究向更深入、更广泛的方向发展。
转化毒理学
80%
重复原则
确保实验结果可重复性，通常至 少进行3次重复实验。
实验方法
给药途径
选择适当的给药途径，如口服 、注射等。
给药剂量
设置不同剂量的药物处理，以 观察剂量反应关系。
观察指标
确定实验过程中需要观察的指 标，如生理指标、生化指标等 。
实验数据处理
01
02
03
04
数据收集
准确记录实验数据，包括实验 组和对照组的数据。
暴露科学的发展
暴露科学涉及到个体在不同环境因素下的暴露程度 和方式，如何准确测量和评估暴露水平是毒理学研 究的难点。
跨物种毒性比较
不同物种对同一物质的反应可能存在差异， 如何进行跨物种的毒性比较和外推是毒理学 研究的难题。
毒理学未来发展方向
加强国际合作与交流
01
毒理学的原理和应用
毒理学的原理和应用一、毒理学的基本概念毒理学是研究毒物对生物体产生的有害效应以及毒物的性质、作用机制和防治措施的科学。
它涉及毒物的检测、评估、管理和治疗等方面的内容。
毒理学的主要原理包括以下几个方面：1.剂量效应关系：剂量是毒物进入生物体内部的数量和速度，而效应则是毒物对生物体产生的影响。
剂量越高，毒物的效应越大。
2.有害作用：毒物对生物体的作用可通过多种途径产生有害效应，如破坏细胞结构、抑制特定酶的活性、干扰细胞信号传导等。
3.暴露途径：毒物可以通过呼吸、消化和皮肤接触等途径进入生物体内部，不同的暴露途径对毒物的吸收和分布有着重要影响。
4.毒物代谢：毒物在生物体内发生代谢反应，形成代谢产物。
有些代谢产物具有更强的毒性，导致毒物的作用进一步加剧。
二、毒理学的应用领域毒理学在许多领域中都具有重要的应用价值。
以下是毒理学的几个主要应用领域：1. 药物安全性评估毒理学可以帮助评估新药物的安全性，确定其对人体是否具有不良反应的风险。
通过对药物在动物体内的毒性实验，可以预测药物在人体内的潜在毒性。
•通过动物实验确定药物的最大耐受剂量。
•分析药物的代谢途径和代谢产物，评估其可能的毒性作用。
•研究药物与其他药物的相互作用，预测可能的药物不良反应。
2. 环境毒理学环境毒理学研究物质对环境中的生物体的毒性效应，以及对生态系统的影响。
毒理学在环境评估、监测和管理中起着重要的作用。
•评估环境中的化学物质对生态系统的潜在风险。
•研究特定物质对某些物种的毒性效应，推断其他生物体可能面临的风险。
•开发环境友好型化学物质，降低其对环境的影响。
3. 职业健康与安全毒理学可以帮助评估工作环境中化学物质对工人健康的潜在危害。
通过分析工作场所中的化学物质的毒性和暴露水平，制定相应的防护措施。
•研究工作环境中化学物质的毒性特性和有效浓度。
•分析工人对化学物质的暴露水平，评估其健康风险。
•设计和推广预防措施，减少工人接触有害化学物质的机会。
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第二章毒理学基本概念第一节毒物、毒性和毒效应一、毒物外源化学物（xenobiotics）：在人类生活的外界环境中存在、可能与机体接触并进入机体，在体内呈现一定的生物学作用的一些化学物质，又称为“外源生物活性物质”。
内源化学物：机体内已经存在的和代谢过程中形成的产物或中间产物。
毒物（t o x i c s u b s t a n c e,toxicant，poison）在一定条件下以较小的剂量进入机体，能干扰正常的生理功能或生化过程，引起暂时或永久性的病理改变，甚至危及生命的物质称为毒物。
All substances are poisons; There is none that is not a poison. The right dose differentiates a poison and remedy.——Paracelsus(1493-1541)毒物与非毒物之间没有绝对的界限任何化学物质都有引起机体损伤的潜力⏹例如，药物在其治疗剂量范围内发挥疗效，而超出该范围达到中毒剂量时，则成为毒物。
⏹另一方面，人体内经常有痕量的铅、汞等重金属存在，但是这并不意味着发生了重金属中毒。
⏹由此可见，毒物与非毒物之间并没有绝对的界限，使二者之间发生互变的重要条件是剂量.二、毒性与毒效应毒性（toxicity）指化学物能够引起机体损害作用的固有的能力。
选择性毒性（selective toxicity）指一种化学物只对某种生物、某个靶器官组织或者某些高危人群产生毒性作用，而对其它种类生物、其它器官组织或者其他人群无害.☐反应停对人类和兔子有明显的致畸作用，但对大鼠和小鼠则无此作用。
☐脑是甲基汞的靶器官，肾是镉的靶器官。
☐先天性葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏者，易发生溶血性贫血。
☐维生素A长期摄入不足，机体易发生肺癌。
☐肝炎伴肝硬化患者并发肝癌的危险性高。
化学物出现选择毒性的原因☐1、物种和细胞学差异⏹如细菌有细胞壁，而人体细胞没有细胞壁，利用这些差异研制出来的各种抗菌药物，可以杀死致病菌而对人体细胞无害。
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第一章毒理学的基本概念
一、术语：
1、毒理学：研究外源性化学物质对生物机体损害作用及二者之间相互作用的科学。
Toxicology=Toxikon(毒物)+Logols(描述)
2、食品毒理学：从毒理学角度出发，研究食品中可能含有外源性化学物质对动物的毒作用机理，检验评价食品、畜产品的安全性，确保人类安全
动物毒理学：研究外源性化学物质与动物机体间相互作用的科学。
3、毒物poison or toxicant
在一定条件下，对生物体产生损害或者使机体出现异常反应的外源性化学物质。
①毒物是个相对概念
马杜霉素5mg/kg 6 mg/kg 10 mg/kg
F是必须微量元素，过多抑制骨磷酸化酶，在骨骼中形成CaF2导致低钙血症，氟斑牙。
②毒物分类：世界登记的化学物有500万种，人类接触的有6~7万种。
工业化学品：生产原料中间，副产品，废弃物。
食品中有毒物质：添加剂，防腐剂，着色（苏丹红）
环境污染物：工业三废（汞，砷）（水侯病）
日用化学品：化妆品，杀虫剂，洗涤剂（含磷的洗衣粉→赤潮）
农用化学品：化肥，农药，除草剂，保鲜剂军事毒物：芥子气（伊拉克战争起源）
4、毒素（toxin）是一类特殊毒物，由活机体产生，其化学结构不清楚。
5、中毒（tocication）机体受到毒物的作用而引起功能性或器官性病变，根据病变发生快慢分为急性，亚慢性，慢性中毒。
二、毒理学的发展简史
（一）中国
1、最早记录毒物学知识见于《周礼》，《山海经》，《尔雅》，《诗经》。
2、汉朝，刘安撰写《淮南子，修务训》记载“神农乃始教民，尝百草之滋味，一日遇七十毒。
3、汉末《神农本草经》记载有毒植物广泛存在于自然界中。
4、明朝《本草纲目》收载多种毒物，如：砒霜，乌头，蓖麻，涉及毒物吸收及人体中毒症状。
（二）国外
1、欧洲文艺复兴时期，瑞士药理学家、毒理学家Paracelusus(1493-1541)提出毒物剂量概念，指出所有物质都有毒，提出环境毒理学，职业中毒。
2、西班牙学者Orfila（1787-1853）为近代毒理学创始人，提出化学分析鉴定中毒个体的重要性，为近代法医毒理学奠定基础。
（三）近代毒理学发展
1、20世纪两次世界大战，化学毒剂出现，萌发了军事毒理学。
2、20世纪60年代，工业化发展，环境污染，危害人类健康，由于分子生物学发展，推动毒理学发展，宏观方面，生态调整，流行病调查，微观方面，中毒机理研究。
3、20世纪70年代，毒理学研究以化学物的安全评价为重点。
以保障人类安全为
目的。
4、目前，动物性食品安全引起各国观注。
5、介绍20世纪全球重大毒性灾害及历史教训。
三、毒理学的研究内容（7个）
1、化学结构与毒性作用的关系。
要搞清楚毒物的来源，化学结构，理化性质。
毒物间的差异是由毒物分子的化学结构决定的。
2、毒物动力学
毒物的吸收，分布，转化，排泄，达到靶器官的量及过程。
3、中毒机理，中毒诊断治疗
①从器官，细胞，亚细胞，分子，基因水平研究中毒机理。
②探索早期中毒指标
③寻找解毒方法，开发高效的解毒药。
4、化学物质的安全毒理性评价及卫生标准的制定。
微观方面：化学物的三致（畸，癌，突变）仍是毒理学研究重点。
活性自由基使嘧啶，嘌呤配对错位，导致的移码突变。
宏观方面：机体与毒物相互作用关系。
卫生标准的制定：人体安全接触剂量时毒理学研究内容。
5、毒物对遗传、胚胎发育、行为产生的影响。
（胎盘屏障）孕妇慎用。
6、化学物在动物食品中的最高残留限量和休药期的标准，建立药物残留检测方法与标准。
7、生态毒性的研究与评估。
化学物质在环境中的转移，障碍对非哺乳动物，陆生植物，土壤微生物影响。
四、毒性，危险性及安全性
1、毒性（toxicity）外源化学物质对机体易感部位损害程度。
损害程度与毒性成正比。
有毒无毒是相对，CH4不致癌，CH3I致癌。
只要达到一定剂量所有化学物质都有毒。
机体接触毒物的剂量是影响化学毒物关键因素。
①染毒途径静脉注射>灌注>肌注>口>皮肤
②染毒时间动物机体生物钟
③染毒频率药物有效疗程，一次剂量中毒，三次轻微，十次不起作用毒反应。
2、选择毒性
外源性化学物质对特定的生物，特定的器官产生毒性。
石英灯对人致畸性，对实验动物不致畸形。
与下列因素有关：
①物种细胞学差异：植物细胞无神经细胞，有细胞壁，青霉素的作用。
②化学毒物生物转化差异SD作用
③组织器官亲和力差异I治疗甲亢
④组织器官修复能力差异组织中存在酶不同，N-甲基-N-硝基脲致脑肿瘤，肝脏酶可将肿瘤中RNA，DNA分子中O6-烷基-鸟嘌呤降解。
3、危险性risk
外源化学物质相对机体引起毒害可能性大小，
对机体损害的定量估计，统计学含义
毒性很大，接触机会很多少，危险性就很小
4、安全性safety
危险性可达到忽略程度，有危害但危害程度或损害作用达到社会可接受的危险性就是安全。
五、毒性参数
（一）致死量(lethal dose) LD
引起动物机体死亡的剂量。
1、绝对LD（LD100）受试动物全部死亡的最大剂量。
2、最下LD（LD01）个别动物出现死亡的剂量。
3、LD50受试动物一次或24小时多次染毒，引起一半动物死亡的剂量。
毒性越大，LD50越小
最大耐受量
半数耐受量：评价水产用药，水中受试化学物在规定时间内半数生物存活的浓度，单位mg/h.
（二）阈剂量和无作用剂量
阈剂量：对机体产生不良反应的最低剂量。
又叫最小作用剂量（MEL）
无作用剂量：为观察到对机体产生不良反应的最高剂量。
日允许量（ADI）：人类终生每日摄入对健康不引起任何可观测到损害的剂量
，一直做修正。
（三）毒作用带
表示外源性化学毒物作用特点和危险性评价的参数。
1、急性毒作用带：LD50与急性阈剂量的比值，比值越小，危险性越大。
2、慢性毒作用带：急性阈剂量与慢性阈剂量比值，比值越大，慢性中毒危险性越大，轻微毒效应到明显毒效应难于观察。
六、毒作用及其分类：
动物反应毒作用指标两类：
1、特异性指标：在有机P中毒出现症状
2、死亡指标
毒性作用toxic effect
1、速发作用：即刻毒效应
迟发作用：多次接触，经过一定时间才出现毒效应。
2、局部作用：气体致呼吸道粘膜损伤
全身作用：CO中毒
3、可逆作用：停止接触可修复
不可逆作用：损伤不复原，SiO2所致肺癌是不可逆。
4、过敏反应：许多外源化学物质为半抗原，进入机体与内源蛋白结合生成抗原，
激发机体抗体产生，当再次与该化学物质接触即可引起抗原抗体反应，产生变态反应症状。
5、高敏感性与高耐受性：接触低剂量，少部分动物出现中毒症状；少数动物对某些化学物质特别不敏感。
6、特异体质反应：机体先天缺乏这种酶，不能将该物质分解。
七、剂量-效量关系
1、剂量：化学毒物进入机体必须达到一定剂量，才引起毒作用，小剂量引起毒效应，表示毒性大。
2、效应
剂量效应：观察结果可以用数字表示，氯霉素引起贫血，有机P使抑制E 计数效应：全或是，阴性，阳性。
剂量效应关系：外源性化学物质的剂量在群体或者个体中引起某种量效应（计量，指标）变化关系。
如：空气中CO浓度升高，导致红细胞碳氧血红蛋白随之升高。
CCl4→引起谷丙转氨酶升高
八、毒理学研究的几个热点
一、外源性化学的毒作用机制
导致细胞损害的机制：脂质过氧化，大分子共价结合，钙稳态失调
①细胞与外源性化学物质的生化反应机制及生物结构功能变化。
②毒物靶器官，靶组织，靶细胞，靶蛋白的机制
靶蛋白与外源性化学物质共价结合→损伤或修复。
③肾毒作用分子机制，近远曲小管，阴阳离子转运。
④细胞凋亡的形成机制：包括：细胞发生、发展，核浓缩，DNA分裂，基因水平的信息学与生理水平的功能学结合起来。
二、毒物低水平接触的生物效应
适应性反应：低水平接触化学物质，能维持自稳状态。
毒阈下的诱发反应：剂量反应模型建立。
三、生物标志物的研究。
DNA加合物，蛋白质加合物，外来化学物引起基因变化指标，DNA价复得指标。
如：烷化剂，多环芳烃，芳香胺类，黄曲霉毒素导致机体加合物形成。
加合物的检测。
1014个碱基中有1个加合物形成。
四、毒物的混合接触效应
环境中化学物影响内分泌系统，干扰体内天然激素的产生，释放，转运，代谢，结合，作用，调节，清除，丘脑-垂体介导生物效应改变。
如机体癌变等。
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