拉米夫定与恩替卡韦治疗乙型肝炎的研究进展

拉米夫定与恩替卡韦治疗乙型肝炎的研究进展慢性肝炎的治疗采用抗病毒、免疫调节、改善肝功能和抗纤维化等治疗措施，病因治疗是关键。

现主要就拉米夫定及恩替卡韦在作用机理、临床疗效、耐药性及安全性作一综述。

1 作用机理拉米夫定(Lamivudine，LVD)为核苷类似物，在细胞内转化为LVD磷酸盐(L-TP)，并以环腺苷磷酸形式通过HBV多聚酶嵌入到病毒DNA中，导致DNA 链合成终止，达到抗病毒作用。

恩替卡韦（Entecavir，ETV）为鸟嘌呤核苷类似物，具有高度特异性，能够通过磷酸化成为具有活性的三磷酸盐，通过与HBV 多聚酶的天然底物三磷酸脱氧鸟嘌呤核苷竞争，抑制病毒多聚酶（逆转录酶）的所有3种活性：（1）HBV多聚酶的启动；（2）前基因组mRNA逆转录负链的形成；（3）HBV DNA正链的合成。

2 临床疗效2．1 LVD：HBeAg阳性的患者在治疗l2个月末，HBV DNA阴转率为79％，ALT复常率为72％，治疗前HBeAg阳性，ALT异常的患者中HBeAg阴转率为22％，血清转换率为18％。

其中治疗前ALT水平高于正常值上限2倍的患者HBeAg阴转率为24％，HBeAg血清转换率为20％[1]。

说明治疗前ALT异常的患者，其获得HBeAg血清转换的机会更大。

133例肝穿病例中，大部分患者无论治疗前HBeAg是否阳性，均见组织学改善。

治疗前ALT异常的患者较ALT 正常的患者组织学改善更显著，实现HBeAg血清转换的患者，肝脏组织学改善尤为明显。

生活质量评估结果显示，治疗l2个月后患者的躯体健康和精神健康均得到改善，改善最明显的是精神健康测评指标。

有研究[2]随机选择82例为LVD 治疗组，17例为对照组，治疗组血清cccDNA基线水平（3.0×106 拷贝/毫升），24周后降至（33,476 拷贝/毫升），52周时为（48,694 拷贝/毫升），P0.05)。

其中单项评分以碎屑坏死改善最明显(P2 log10)分别为86％和93％，而安慰剂组仅为3％(P<0.01)，病毒载量的下降分别为2．51、2．73和0.12 log10，即应用ETV后血液内病毒载量下降超过100倍以上[8]。

证明了ETV能快速强效抑制病毒活性，实现ALT复常。

研究报道：296例接受ETV治疗的HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者中，208例有组织学改善(70％)[9]。

在ETVⅢ期临床研究中，基线时肝组织活检被证实为中重度肝纤维化或肝硬化的患者（Ishak评分4～6）接受ETV治疗48周后，57％HbeAg阳性患者和59％HbeAg阴性患者Ishak评分获得改善。

2．3 ETV在抑制病毒复制、ALT复常率和组织学改善方面均优于LVD：ETV 抑制HBV的50％有效药物浓度(EC50)为3.75 nM，而LVD的EC50为116.26 nM,可见，ETV对于2.2.15细胞系中HBV的抑制作用较LVD更有优势。

Lai通过为期24周的双盲、随机、多中心II期临床试验指出:与LVD相比，口服ETV0.1 mg/d 能够多降低HBV DNA 0.97 log l0，0.5 mg/d能够多降低1.28 logl0(P<0.0001)。

ETV 具有明确的剂量-效应关系，高剂量时抑制病毒的效果显著较好。

在剂量为0.1 mg/d和0.5 mg/d时具有良好的抗HBV活性。

采用双盲法将648例初治的HBeAg 阴性慢性乙型肝炎患者随机分配进入ETV治疗组或LVD治疗组，治疗48周后，296例接受ETV治疗的患者中，208例有组织学改善(70％)；287例接受LVD治疗的患者中，174例有组织学改善(61％)，两组相比差异有显著性(P=0.01)。

根据PCR检测结果，ETV治疗的患者的血清HBV DNA不可检测率(90％)显著高于LVD治疗的患者(72％)(P<0.001)。

ETV治疗的患者的血清ALT正常化率(78％)显著高于LVD治疗的患者(7l％)(P=0.045)。

ETV治疗的患者的平均血清HBV DNA降低幅度(5.0 log10 拷贝/毫升)显著高于LVD治疗的患者(4.5 log10 拷贝/毫升)(P<0.001)[9]。

在对未接受干扰素和已接受干扰素治疗患者的研究中,ETV对其组织学改善分别为71％、78％，LVD分别为62％、62％，ETV组获得组织学改善的患者比例均高于LVD组。

3 耐药性YMDD是LVD的主要作用位点，YMDD变异与LVD的耐药性相关。

YMDD 变异株一般在LVD治疗6个月以上出现，治疗前HBV DNA高水平、肝活检组织学活动指数(HAI)积分较高、体重较高、存前C区变异株的患者更易出现HBV 变异。

临床检测发现，用药时间越长，YMDD变异率越高，YMDD变异株复制能力及致病力明显较野毒株弱，对LVD的敏感性明显低于野毒株，但LVD仍能发挥一定的抑制复制能力。

LVD治疗的患者在24，48，104，168和208周，HBV发生YMDD变异率分别为0，12.1％，49.7％，70.5％和67.0％。

大多数发生YMDD变异的患者，虽然血清HBV DNA水平继续受到抑制，其血清HBV DNA的中位数轻度升高，未变异组患者的血清HBV DNA 中位值仍低于最低检测水平。

治疗后发生变异的患者，仍继续有HBeAg阴转和血清转换，非变异患者1，2，3，4 a的HBeAg 阴转率分别为23％(18/77)，51％(34/67)，54％(40/74)和55％(38/69)，变异患者则分别为4.5 ％(8/176)，10.5 ％(16/153)，14.5％(25/172)(P<0.05)。

另有一研究表明，非变异患者血清转换率在1，2，3，4 a分别为19％(15/77)，31％(21/76)，45％(33/73)和53％(36/68)；变异组患者则分别为3．4％(6/176)，6.2％(12/195)，12.4％(21/170)和15.5％(27/174)(P<0.01)[10]。

由此认为，发生了YMDD变异的患者，应尽早换用其他抗病毒药物。

ETV耐药一般发生在LVD耐药者中，对已发生YMDD乙肝病毒变异患者治疗1年时的耐药发生率为5.8％。

其对初治患者治疗1年的耐药发生率为0(国外临床实验证实ETV治疗2年的耐药率也为0)。

对发生YMDD乙肝病毒变异者，建议将ETV剂量提高1倍，以有效抑制HBV DNA复制。

将89例出现LVD耐药患者分为治疗组（继续LVD治疗）与对照组（保肝药物），治疗24周及48周时，出现病毒学应答的比率在治疗组中分别为37.2％、34.9％，在对照组中分别为17.4％、15.2％，有统计学意义。

治疗组病毒学应答疗效优于对照组。

治疗组与对照组HBeAg转阴和血清转换率在24周和48周均未能显示出统计学意义的差异来。

24周及48周时，出现ALT复常者比率在治疗组分别为39.5％、32.6％，对照组该比率分别为60.9％、69.6％，两组比较有统计学意义。

对照组优于治疗组[11]。

可见，对于出现LVD耐药的患者，继续服用LVD仍能出现病毒学应答，如果同时给予保肝药物，也能实现ALT的复常。

4 安全性LVD常见的不良事件多为非特异性或肝病相关的症状，包括乏力、疲倦、腹胀、腹痛、腹部不适、发热、恶心、呕吐、呼吸道感染等。

ETV耐受性良好，不良反应大多为轻至中度且时间短暂。

在临床试验中最常见的不良反应有头痛、乏力、眩晕及恶心。

ETV引起50％的2．2.15细胞毒性浓度为30 μm，大约是其有效药物浓度的8 000倍。

在2 200例患者应用LVD 12个月的治疗过程中，出现1种或1种以上不良事件的患者共364例（17％），共报道561例次不良事件)。

仅有6例(1％)患者7项不良事件经研究者判断肯定与研究药物有关，这主要是：口干，全身猩红热样皮疹，磷酸肌酸激酶升高和血小板下降，血小板下降各1例，总胆红素升高2例[1]。

对要求用LVD的53例4～11岁慢性乙型肝炎患儿给予LVD 3 mg/（kg·d）口服，随访1年，评价疗效和身高体重。

结果：4例轻度不良反应退出,49例完成治疗的患儿身高体重在第一、二、三年与对照组比较差异无显著性。

肝功能在治疗结束后正常率89.8％,半年持续正常率73.5％。

1、2年内HBeAg阴转率分别为12.2％和28.5％,血清学转率12.2％。

2例HBsAg阴转。

用药3个月46例HBV DNA明显下降,1年、2年时耐药率分别为12.2％、26.5％。

显示LVD用于我国12岁以下儿童慢性乙型肝炎患儿抗病毒治疗是安全的,能够有效改善肝功能、抑制乙肝病毒复制，促进乙肝血清转换,甚至使HBsAg阴转。

但不足之处是停药后的18例(54.5％)，HBV DNA定量反跳至106以上。

ETV与LVD治疗的总体安全性相似，因不良事件而停药的比例均较低，在初治患者中分别为1％和3％，LVD失效患者中为2％和7％。

参考文献：[1] 姚光弼，崔振宇，姚集鲁.国产LVD治疗2 200例慢性乙型肝炎的Ⅳ期临床试验[J].中华肝脏病杂志，2003，11（2）：103.[2] Yuen MF，Wong DK，Sum SS.Effect of lamivudine therapy on the serumcovalently closed-circular (ccc) DNA of chronic hepatitis B infection[J].Am J Gastroenterol，2005，100(5):1099.[3] 姚光弼，Alison TM，黄瑛.LVD治疗慢性乙肝炎生存质量评价[J].肝脏，2003，8(4):3.[4] 周元平，陆玮伦.LVD对慢性乙型肝炎疗效的组织病理学分析[J].中华传染病杂志，2000，18（4）：244.[5] 刘宇琼，韩伟，王长嘉.LVD治疗儿童慢性乙型肝炎的临床观察[J].中国妇幼保健，2006，21（10）：1366.[6] Colonno RJ，Genovesi EV，Medina I，et al.Long-term entecavir treat-ment result in sustained antiviral efficacy and prolonged life span in the woodchuck model of chronic hepatitis infection[J].The Journal of Infections Diseases，2001，184:1236.[7] 姚光弼，任红，王宝恩. ETV治疗LVD失效的慢性乙型肝炎患者多中心随机双盲对照临床研究[J]，肝脏，2005，10（1）：2.[8] 姚光弼，张定凤，王宝恩.ETV抗乙型肝炎病毒剂量和疗效的研究[J].中华肝脏病杂志，2005.13（7）：484.[9] Lai CL，Shouval D，Lok AS，et a1．Entecavir versus lamivudine for pat-ients with HBeAg-negative chronic hepatitis B[J].N Engl J Med，2006，354(10)：1011.[10] 姚光弼，崔振宇，王宝恩.LVD治疗慢性乙型肝炎4年的长期疗效[J].中国新药与临床杂志，2003，22（10）：587.[10]陆德云，赵连三，王甦. LVD耐药的乙肝患者继续使用LVD治疗的临床疗效[J].世界华人消化杂志，2005，13（12）：1475.收稿日期：2007-07-26。