胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤的临床研究

中华消化病与影像杂志（电子版）２０１２年 ６月 第 ２卷 第 ３期 ＣｈｉｎＪＤｉｇｅｓｔＭｅｄＩｍａｇｅｏｌ（ＥｌｅｃｔｒｏｎｉｃＥｄｉｔｉｏｎ），Ｊｕｎｅ２０１２，Ｖｏｌ２，Ｎｏ．３ · １９９·
·述评·
胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤的临床研究
吴云林 朱燕华
胃 黏 膜 相 关 淋 巴 组 织 （ｍｕｃｏｓａａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｌｙｍｐｈｏｉｄｔｉｓｓｕｅ，ＭＡＬＴ）淋 巴 瘤 是 非 霍 奇 金 淋 巴 瘤 （ｎｏｎｈｏｄｇｋｉｎｌｙｍｐｈｏｍａ，ＮＨＬ）的 一 种 特 殊 类 型，具 有独特的病因学、组织学特点及临床生物学特征，与 幽门螺杆菌（ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒｐｙｌｏｒｉ，Ｈｐ）感染密切相关。 胃 ＭＡＬＴ淋巴瘤在临床上并非罕见，其检出主要依 赖于内镜识别及活组织病理检查。因其临床症状及 内镜下形态表现缺乏特异性，亦不乏漏诊。近年来 胃 ＭＡＬＴ淋巴瘤的发病机制逐渐明朗，治疗方式亦 从传统手术治疗为主转变为 Ｈｐ根除治疗、化疗及 放疗等综合治疗，但对于最佳治疗方式的选择仍存 有争议。
超声内镜是惟一能够显示胃壁不同层次及周围 淋巴结情况的检查方法，对胃 ＭＡＬＴ淋巴瘤的临床 分期有重 要 作 用，可 明 显 提 高 其 术 前 诊 断 的 正 确 率［７］。超 声 内 镜 引 导 下 细 针 穿 刺 （ｆｉｎｅ ｎｅｅｄｌｅ ａｓｐｉｒａｔｉｏｎ，ＦＮＡ）活检对胃 ＭＡＬＴ淋巴瘤的诊断价值 临床上 尚 有 争 议，美 国 国 家 综 合 癌 症 网 （Ｎａｔｉｏｎａｌ ＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅＣａｎｃｅｒＮｅｔｗｏｒｋ，ＮＣＣＮ）最 新 的 ＮＨＬ 诊疗指南提出：胃 ＭＡＬＴ淋巴瘤的诊断需要病理活 检，而 ＦＮＡ则不足以作为诊断依据［８］。此外，随着 胃 ＭＡＬＴ淋巴瘤的治疗方式由手术治疗向保守治疗 转变，超声内镜对疗效随访的价值逐渐为人们所关 注，目前认为其有助于低度恶性 ＭＡＬＴ淋巴瘤复发 的早期监测 。 ［７，１１］
· ２００· 中华消化病与影像杂志（电子版）２０１２年 ６月 第 ２卷 第 ３期 ＣｈｉｎＪＤｉｇｅｓｔＭｅｄＩｍａｇｅｏｌ（ＥｌｅｃｔｒｏｎｉｃＥｄｉｔｉｏｎ），Ｊｕｎｅ２０１２，Ｖｏｌ２，Ｎｏ．３
表 １ 常见胃 ＭＡＬＴ淋巴瘤分期系统比较
分期
胃肠道淋巴瘤的 Ｌｕｇａｎｏ分期系统
适用于胃淋巴瘤的 ＴＭＮ分期系统
胃 ＭＡＬＴ淋巴瘤中最常见的再现性细胞遗传学 异常为 ｔ（１１；１８）（ｑ２１；ｑ２１）、ｔ（１；１４）（ｐ２２；ｑ３２）及 ｔ（１４；１８）（ｑ３２；ｑ２１），均影响相同的信号通路，引起 核转录因子 κＢ通路的激活［１４］。ｔ（１１；１８）（ｑ２１；ｑ２１） 仅见于 ＭＡＬＴ淋巴瘤中，是最常见的胃 ＭＡＬＴ淋巴 瘤染色体组型异常，出现在 ３０％ ～４０％的患者中， 其作用与细胞毒相关基因 Ａ阳性的 Ｈｐ感染相关。 如 Ｈｐ染 色 为 阳 性，则 行 ＰＣＲ 或 荧 光 原 位 杂 交 （ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ ｉｎ ｓｉｔｕ ｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ，ＦＩＳＨ）检 测 ｔ（１１；１８），该转位阳性者对消除 Ｈｐ治疗不敏感且 更 易 出 现 局 部 进 展，但 较 少 进 展 成 高 度 恶 性 的 ＤＬＢＣＬ［８］。ｔ（１；１４）（ｐ２２；ｑ３２）主要作用于 ＢＣＬ１０ 的表达，在胃淋巴瘤中的发生率约为 ５％。研究发 现 ＢＣＬ１０或转录因子 κＢ的核表达能有效预测胃 ＭＡＬＴ淋巴瘤的非 Ｈｐ依赖，且在常规病理实验室即 可用免疫组化方法检测，对是否选择根除 Ｈｐ的一 线治疗方案很有帮助［１５１６］。
１９８３年 Ｉｓａａｃｓｏｎ和 Ｗｒｉｇｈｔ［１］报道了 ２例胃肠道 淋巴瘤患者，其肿瘤组织学特征更接近于 ＭＡＬＴ而 非淋巴结来源，并就此提出 ＭＡＬＴ淋巴瘤的概念。 １９９４年修订 的 欧 美 淋 巴 瘤 分 类 （ＲＥＡＬ分 型 ）［２］首 次将 ＭＡＬＴ淋巴瘤作为一种独立疾病归类于 ＮＨＬ。 ２００８年修订的 ＷＨＯ淋巴瘤分类［３］将 ＮＨＬ中边缘 带淋巴瘤（ｍａｒｇｉｎａｌｚｏｎｅｌｙｍｐｈｏｍａｓ，ＭＺＬ）分为结外 ＭＺＬ、淋 巴 结 ＭＺＬ和 脾 ＭＺＬ，其 中 结 外 ＭＺＬ即 ＭＡＬＴ淋巴瘤，其 组 织 病 理 学 定 义 为 发 生 于 黏 膜 和 腺体等组织、具有边缘区 Ｂ细胞分化和表型的低度 恶性的结外淋巴瘤。
改良 ＡｎｎＡｒｂｏｒ 分期系统
肿瘤范围
Ⅰ期
局限于胃肠道（单个原发病灶或 多个非连续性病灶）
Ⅱ期
ⅡＥ 期 Ⅲ ～Ⅳ期
扩散到腹腔 Ⅱ１：局部淋巴结受累 Ⅱ２：远处淋巴结受累 突破浆膜层累及邻近器官或组织 弥漫性结外受累或伴有横隔上 淋巴结受累
Ｔ１Ｎ０Ｍ０ Ｔ２Ｎ０Ｍ０ Ｔ３Ｎ０Ｍ０
Ｔ１～３Ｎ１Ｍ０ Ｔ１～３Ｎ２Ｍ０ Ｔ４Ｎ０Ｍ０ Ｔ１～４Ｎ３Ｍ０ Ｔ１～４Ｎ０～３Ｍ１
胃镜下依靠直视观察诊断胃 ＭＡＬＴ淋巴瘤的特 异度 较 差，确 立 诊 断 主 要 依 靠 活 检 病 理 学 检 查。 ＥＧＩＬＳ最新的胃 ＭＡＬＴ淋巴瘤共识意见中建议活检 取材不少于 １０块，且需包括肉眼无明显病变的周围 区域［７］。内镜下多点多方向活检、深凿活检及利用 圈套大活检获取包括黏膜下层在内的大块胃黏膜 （内镜黏膜活检）可提高胃 ＭＡＬＴ淋巴瘤的诊断率。 日本学者 Ｏｎｏ等［１２］认为利用放大内镜观察病灶表 面，发现胃黏膜无结构区及异常血管袢处并进行靶 向活检，有助于胃 ＭＡＬＴ淋巴瘤的诊断及疗效评估。
ＤＯＩ：１０．３８７７／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．２０９５２０１５．２０１２．０３．００１ 作者单位：２０００２５ 上海交通大学医学院附属瑞金医院消化内科
伴有 ＭＡＬＴ淋巴瘤表现。存在浆细胞分化是其区别 于结内淋巴瘤的主要依据。此外，胃 ＭＡＬＴ淋巴瘤 病灶由多少不等的反应性淋巴滤泡和滤泡周围弥漫 浸润的淋巴细胞构成，受损上皮出现如肿胀、嗜红性 变等退行性改变，形成特征性淋巴上皮病变，据此可 与反应性 淋 巴 增 生 相 鉴 别［６］。 瘤 细 胞 具 有 亲 上 皮 性，此类淋巴瘤细胞进入血液循环后又可回到黏膜 上皮部位局部，这种特征 称 为 “返 家 现 象”［３］。胃 ＭＡＬＴ淋巴瘤 病 程 长，进 展 缓 慢，可 数 年 保 持 局 限 性，预后相对较好，但部分病灶可进展为高度恶性的 ＤＬＢＣＬ［４］。
三、胃 ＭＡＬＴ淋巴瘤的免疫组化及分子遗传学 检查
胃镜活检病理检查中见弥漫性淋巴细胞或成堆 小淋巴细胞增生者，应及时行免疫组化染色，以提高 胃镜活检对胃 ＭＡＬＴ淋巴瘤的诊断率。胃 ＭＡＬＴ淋
巴瘤目前缺乏特异性免疫组化标记，肿瘤细胞表达 正常边缘区 Ｂ细胞的表型，通常表达免疫球蛋白 Ｍ （ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎ Ｍ，ＩｇＭ） 而 免 疫 球 蛋 白 Ａ （ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎ Ａ， ＩｇＡ）、 免 疫 球 蛋 白 Ｇ （ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎＧ，ＩｇＧ）少 见，ＣＤ２０、ＣＤ７９ａ、ＣＤ２、 ＣＤ３５阳性，ＣＤ５、ＣＤ２３和 ＣＤ１０、ｃｙｃｌｉｎＤ１、ＢＣＬ２ 阴性［３，８］。检测免疫球蛋白 Ｈ链基因重排及 Ｌ链限 制性表达可确定细胞单克隆性，但在小块的活组织 检查中很难证实 。 ［１３］ 角蛋白染色有助于淋巴上皮 病的识别［３］。
四、胃 ＭＡＬＴ淋巴瘤的影像学检查 胃肠道钡餐造影及腹部 ＣＴ广泛应用于胃恶性 肿瘤的诊断及分期。胃肠道钡餐造影除可观察黏膜 表面结构改变，还能显示胃壁运动情况，对于内镜下 未见明显病灶的患者有较好的补充诊断价值。典型 的胃 ＭＡＬＴ淋巴瘤的胃内各类病灶如溃疡灶等，经 胃肠道钡餐造影检查都能发现，但要作出胃 ＭＡＬＴ 淋巴瘤的诊断尚待积累临床经验。ＣＴ则可提示胃 周淋巴结及邻近器官受累情况，有助于胃 ＭＡＬＴ淋 巴瘤分期及疗效评价。Ｃｈｏｉ等 随 ［１７］ 访了 １２２例 ＩＥ １期经抗Ｈｐ治疗后达到完全缓解的胃 ＭＡＬＴ淋巴 瘤患者，随访 １７个月后 ７例患者出现复发，病灶均 局限于黏膜层内，认为 ＩＥ１期患者完全缓解后重点 进行内镜随访复查。 Ｈｉｒｏｓｅ等［１８］将 １２例 胃 ＭＡＬＴ淋 巴 瘤 患 者 的 ＰＥＴ图像和大体分型相关联，与正常对照组进行比 较，发现１８Ｆ氟脱氧葡萄糖发射断层扫描对于隆起型 的胃 ＭＡＬＴ淋巴瘤敏感度较高（１００％），但对于凹 陷型及胃炎型的病灶则较低（４０％、５０％）。由于样 本量较小，其实际临床意义仍有待进一步研究。他 们建议无论是弥漫性或是局限性的高代谢病灶，都 应引起临床医师的重视，即使前次胃镜检查未见明 显病灶或活检病理未见异常，也应复查胃镜并在高 代谢部位重复活检取材。 五、胃 ＭＡＬＴ淋巴瘤的治疗及预后 １．Ｈｐ根除治疗：由于近 １０年来对 Ｈｐ研究的 不断深入，Ｈｐ感染可以引发胃 ＭＡＬＴ淋巴瘤的观点 也取得了共识［１９］。在胃 ＭＡＬＴ淋巴瘤中，Ｈｐ的检 出率与胃良性病变有显著差异。Ａｓｅｎｊｏ等 通 ［２０］ 过 ＰｕｂＭｅｄ回顾 ３８项研究共 １８４４例胃 ＭＡＬＴ淋巴瘤
Ⅰ１Ｅ Ⅰ２Ｅ Ⅰ２Ｅ
Ⅱ１Ｅ Ⅱ２Ｅ Ⅰ２Ｅ ⅢＥ Ⅳ
黏ຫໍສະໝຸດ Baidu、黏膜下层肌层、浆膜 下浆膜层
胃周淋巴结 腹腔内远处淋巴结 侵及邻近结构 腹腔外淋巴结远处或胃肠 道外器官弥漫浸润或播散
Ｂ１
Ⅳ
骨髓
注： ＭＡＬＴ淋巴瘤中的多个结外部位受累，在生物学上不同于其他淋巴瘤中的多个结外部位受累，前者可通过切除或放射治疗每个结外受累 部位。而有弥漫淋巴结受累的 ＭＡＬＴ淋巴瘤的生物学行为更像淋巴结 ＭＺＬ
ＭＡＬＴ淋巴瘤可发生于胃肠道、肺、甲状腺等部 位，其 中 以 胃 肠 道 最 常 见。胃 ＭＡＬＴ淋 巴 瘤 约 占 ＮＨＬ的 ８％、ＭＡＬＴ淋巴瘤的 ７０％、原发性胃淋巴瘤 的 ５０％ 及 所 有 胃 肿 瘤 的 ２．５％，其 年 发 病 率 约 为０．８／１０万［４］。
胃 ＭＡＬＴ淋巴瘤的病理学特点为中心细胞样细 胞、浆细胞分化及淋巴上皮病变［５］。显微镜下主要 表现为小 Ｂ细胞包括边缘细胞（中心细胞样细胞）、 类似单核细胞或小的成熟淋巴细胞。可见散在免疫 母细胞和中心母细胞样细胞，但是当这些转化的大 细胞形成实性或片状区域时应诊断为弥漫性大 Ｂ 细胞淋巴 瘤 （ｄｉｆｆｕｓｅｌａｒｇｅＢ ｃｅｌｌｌｙｍｐｈｏｍａ，ＤＬＢＣＬ）
一、ＭＡＬＴ淋巴瘤临床分期 胃 ＭＡＬＴ淋巴瘤目前仍缺乏统一的分期系统。 超声内镜检查的开展使修改后肿瘤分期（ｔｕｍｏｒｎｏｄｅ ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ，ＴＮＭ）系统得以运用，欧洲胃肠淋巴瘤学 会 （Ｅｕｒｏｐｅａｎ ＧａｓｔｒｏＩｎｔｅｓｔｉｎａｌ Ｌｙｍｐｈｏｍａ Ｓｔｕｄｙ， ＥＧＩＬＳ）提 出 改 良 的 ＴＭＮ 分 期 即 巴 黎 分 期 系 统 （ＴＭＮＢ），涵盖了胃肠淋巴瘤最重要的 ３个特征即 浸润深度、淋巴结转移及肿瘤播散情况［７］。常见胃 ＭＡＬＴ淋巴瘤分期系统比较见表 １。 二、胃 ＭＡＬＴ淋巴瘤的内镜检查 胃 ＭＡＬＴ淋巴瘤的临床表现类似慢性胃炎、消 化性溃疡或功能性消化不良等，常为上腹部隐痛或 不适、反酸、腹胀、黑便、恶心等。胃镜检查时，病灶 部位以胃窦、胃体多见，其次为胃底和贲门部。胃镜 下表现包括黏膜粗糙、水肿、浅表糜烂、溃疡形成或 胃壁弥漫性增厚等多种形态［８９］。由于内镜下形态 不典型，常易误判为胃癌、肥厚性胃炎或胃溃疡。胃 镜下胃 ＭＡＬＴ淋巴瘤与胃癌及胃溃疡的主要区别点 包括：（１）胃 ＭＡＬＴ淋 巴 瘤 病 变 累 及 范 围 广、部 位 多、形态多样或弥漫浸润。（２）病变常呈多形性，可 表现为糜烂、溃疡、肿块、结节、黏膜增厚或脓样苔附 着。（３）溃疡以多发浅表溃疡为多见，形态不规则， 相互间不融合，溃疡间黏膜粗糙、僵硬。（４）病变部 位纤维组织增生较少，胃壁仍有一定的伸展性。而 胃癌则往 往 僵 硬、伸 展 性 差。 （５）部 分 病 灶 可 表 现 为黏膜下肿瘤的特征［１０］。
临床胃镜检查中经常出现这样的情况：胃镜下
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疑似 ＭＡＬＴ淋巴瘤，多块活检病理报告为慢性胃炎， 但如进一步行免疫组化及分子遗传学检查就可能作 出胃 ＭＡＬＴ淋巴瘤的病理诊断。由此可见为病理检 查提供相关病史和内镜检查报告以及 ＭＡＬＴ淋巴瘤 的倾向性诊断是十分重要的。此外，内镜操作者应 该坚持自己的判断，病理诊断不符合时应该在不间 断的治疗和内镜随访复查中，再行多块多方向的大 块活检病理学诊断，往往能作出明确诊断。少数病 例具有确切病灶，多次活检及其他检查仍未能明确 诊断时，征得患者同意后可施行剖腹探查，最终均可 获得正确诊断。另外在临床工作中，少数内镜活检 提示胃癌或上皮内瘤变者，外科手术病理证实为胃 ＭＡＬＴ淋巴瘤，这应引起消化病内科、外科和病理科 临床工作者的高度重视。