癌基因与抑癌基因PPT课件

2 生长因子受体类 e.g., EGF receptor (erbB)
Cyclin Cdk 3
4 细胞周期调控蛋白 e.g., Cyclin D (bcl1)
Src (src)
Ras (ras)
蛋白激酶类
5 细胞凋亡调控蛋白 e.g., Bcl2 (bcl2)
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转录因子 e.g., Myc (myc)
癌基因包括病毒癌基因和细胞癌基因
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A.病毒癌基因（virus oncogene, v-onc）
首先鸡肉瘤病毒中发现：1911 年Rous 发现鸡肉瘤无细胞滤 液能诱发鸡新的肉瘤。之后Rous 肉瘤病毒（Rous Sarcoma Virus, RSV）被发现 ，1970年，第一个癌基因 src 的发现。肉 瘤病毒基因组是单链 RNA，6~9kb。基因组结构见图。
Raf (raf)
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癌基因主要激活方式
1、突变引起蛋白结构和功能的变化 2、基因扩增导致拷贝数增加 3、染色体易位使癌基因转录水平升高或其表达蛋白结构异 常 4、病毒基因插入诱导癌基因转录 5、DNA的去甲基化提高基因的转录水平
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突变引起蛋白结构和功能的变化
基因突变是癌基因激活的一种主要方式；包括点突变和缺失 突变，结果是导致其编码的蛋白功能改变。 点突变：基因的核苷酸序列发生变化； 缺失突变：基因的核苷酸发生丢失； H-ras基因，点突变使基因编码的第十二位甘氨酸残基变成缬 氨酸残基。
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• 30%左右的各种类型来源的肿瘤细胞都带RAS基因的点突 变
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（表皮生长因子受体EGFR）
• 多种肿瘤中存在EGFR基因变异，包括第21号外显子区域的 点突变（L858R)及第19号外显子的缺失突变
• 突变造成EGFR激酶活性的升高及下游信号通路的激活，进 而促进细胞的增殖与转移。
第三章 癌基因与抑癌基因
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肿瘤的发生是由于细胞增殖和分化失常所导致的恶性生长现 象。在正常情况下，细胞的增殖受到多种因素的调控，调控 失衡可能引起异常的增殖和持续的分裂。
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• 癌症发生与发展过程中涉及的两类基因：癌基因，抑癌基 因；
• 两类基因产生的效应相互拮抗，维持平衡，对正常细胞的 生长、增殖和衰亡进行精确调控。这些基因发生突变或表 达变化引起细胞增殖失控导致肿瘤的发生。
• 目前发现的病毒癌基因有30多种，而且认为他们最初来自 细胞癌基因。
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• 逆转录病毒基因组结构简图 正常的非转化病毒
LTR
gag
(pro)
蛋白酶
pol env LTR
外膜糖蛋白SU和跨膜蛋白 逆转录酶和整T合M酶
基质蛋白，衣壳蛋白，核酸结合蛋白
长末端重复序列 Src基因表达p60src蛋白，使多个靶蛋白磷酸化
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原癌基因表达的特点： 正常细胞中原癌基因的表达水平一般 较低，而且是受生长调节的，其表达具有时相和空间性 主要有三个特点：
①具有分化阶段特异性； ②细胞类型特异性； ③细胞周期特异性。
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• 癌基因：当细胞受到各种生物、理化等因素的作用，原癌 基因通过突变、重组等发生结构改变或表达水平的异常， 成为促进细胞转化的癌基因，引起肿瘤发生。
• 癌基因特点：可以通过其表达产物在体外引起正常细胞转 换，在体内引起肿瘤，也称为转化基因。
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பைடு நூலகம்
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癌基因表达产物的特点
与细胞原癌基因正常表达产物相似，产生相同或相似、但却 具有更强的效应，导致细胞恶性转化；
某些重要的调控元件缺失，其作用不受正常调控系统的控制； 发挥作用不依赖于生长因子或其他信号分子。
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基因扩增
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基因扩增导致拷贝数增加
• Myc是一种常见的癌基因，拷贝数增加引起表达水平的升高 是myc功能异常的重要原因。
• 针对相关突变的酪氨酸激酶抑制剂如吉非替尼，厄洛替尼 已成临床重要的靶向药物，针对含此突变的肿瘤尤其是非 小细胞肺癌的治疗中，收到了较好效果。
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基因扩增导致拷贝数增加（gene amplification）
• 原癌基因是单拷贝基因，可通过特殊的复制方式增加基因 的拷贝数几十至几百倍。从而使基因的表达增加几十至几 百倍。
变异的转化病毒
LTR gag (pro) pol env src
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病毒癌基因 10
B 细胞癌基因（cellular oncogene, c-onc）：100多 种
通过分子杂交和细胞转染实验等技术发现细胞癌 基因。
目前发现的细胞癌基因有100多种，其中部分在病 毒中存在。
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生长因1 子类 e.g., PDGF (sis)
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癌基因
• 原癌基因：与细胞增殖分化相关的正常基因，表达产物参 与细胞增殖、分化等重要的生理调节过程的细胞中重要基 因。在正常情况下这些基因处于静止或低表达状态。
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• 特点 • 广泛存在于自然界，在进化上高度保守 • 是调节细胞生长、发育和分化的重要蛋白 • 在结构上与病毒癌基因相近 • 正常情况下表达水平很低 • 在一定条件下可被激活成癌基因
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Ras基因
• Ras 编码的蛋白是一个小分子G蛋白，具有GTP酶活性，在 多种信号通路中具有分子开关作用；
• Ras癌蛋白的三个突变位点（第12,13,61位氨基酸残基）都 位于Ras蛋白的GTP酶活性区域，他们的突变使Ras蛋白的 GTP酶活性降低或丧失。
• Ras蛋白是一种很重要的信号转导蛋白，点突变后使其可 以持续地传递生长信号，导致细胞恶性生长和癌变。
• 在某些造血系统恶性肿瘤中，癌基因扩增是一个极常见的 特征，如前髓细胞性白血病细胞系和这类病人的白血病细 胞中，c-myc扩增8~32倍。
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基因扩增后可形成双微体或均染区 双微体（DMS）和均染区（HSR）在肿瘤细胞中出现的频率 比正常细胞高1000倍；
① 双微体（double minutes DMS），无着丝粒，成对分布于 细胞中的微小染色体； ② 整合到线性染色体DNA内形成均匀染色区(homogenously stained region，HSR)；在具有DMS或HSR的直肠癌患者中cmyc mRNA含量是正常人的30倍。