7 天然产物的结构修饰

O O O O OCH3 12
CH2OH COOCH3
第三节 抗早老性痴呆药 石杉碱甲
早老性痴呆症（Alzheimer’s disease, AD）是发生于老年 人口中的一类智能缺损症，临床上主要表现为进行性认知功能 减退，并伴有行为障碍及情绪无常等。 AD分蛋白变性型、脑血管障碍型及二者兼有的混合型， 病因机制至今还没有完全搞清。其病理特征是β −淀 粉样蛋白 沉积脑内形成老年斑及神经细胞内的神经元纤维缠结，其发病 机制与乙酰胆碱（ACh）、兴奋氨基酸、5−羟 色胺、多巴胺 等多种神经递质紊乱有关，尤其胆碱能系统功能缺陷更为突 出。
H O O O O O O O O O O O OH O O O OH O HO
H3COC O
O
2
青蒿素（2）及其体内代谢转化产物
H O O O H O O R
H O O O O O O O O H O
H
H O O O H H O
H
H
H OCOCH2CH2COONa
O O O
O
R
4
H O O O H O O H H NaBH4 or KBH4/ MeOH
8
在五味子丙素类似物合成过程中，发现中间体联苯双酯 （９）有明显的抗肝毒作用，其合成路线是以没食子酸为原 料，反应物中尚有β −联 苯双酯（10）和 γ −联苯双酯 （11）。
O CH 3 O O O O O O CH 3 O O O CH 3 O O
3 3
O
COOCH COOCH
3 3
OH 3 C OH 3 C
以天然产物为先导化合物，结合结构与生物活性关 系和代谢研究进一步进行结构修饰和类似物合成，以提 高药效和降低毒性，往往从一个有效的天然先导化合物 可以衍生出一系列新药。这一过程已经成为新药创制的 重要途径，而且已经取得了丰硕的成果。 在当代竞争激烈的药物研究中，天然产物提供的分 子多样性和生物活性具其独特的性质，是创制新药不可 替代的源泉。
天然产物的结构修饰
天然产物长期以来被认为是有效治疗药物的重要来 源。 从1983~1994年间生产上市的520种新药中，39％是 天然产物或者衍生自天然产物（其中天然产物约占20 ％，而天然产物的衍生物约占80％），尤其60% ∼8 0％ 的抗菌和抗癌药来自天然产物。
从天然产物中寻找新药或先导化合物的研究是当前国 内外创制新药的重要研究方向和非常活跃的研究领域。 除了从天然产物直接研究开发成有效的治疗新药物 外，天然产物还是新药开发所依赖的新先导化合物取之不 尽的源泉。与天然产物相关的新的化学成分要远远多于其 他来源的化合物，已发表的、来自天然产物的40％化学结 构在合成化学成分中是没有的。
H2 C
SO2NHCH2
N
OH C H2 N
OMe
18
HO
CHO
+
NH3-H2O
H2/Raney Ni
HO
CH2NH2
MeO
SO2Cl
MeO
SO2NHCH2
OH
HCHO/HN
N H2SO4/H2O MeO
SO2ຫໍສະໝຸດ BaiduHCH2 OH
18
N
N MeO
SO2NHCH2 OH
. H SO . 3H O 2 4 2
OH O O O MeO OMe 20 OMe
4
原子中唯一存在碳氧的手性碳原子，许多
O
化学反应都易在此发生，并影响它的构 型，鬼臼毒素4-位碳氧是α-构型，若转为β构型，成表鬼臼毒素则毒性显著降低；反 式内酯环是抗肿瘤活性必须基团，任何改 变内酯环构型的鬼臼毒素类化合物均降低 或失去抗肿瘤活性；E-环中的C-4 ′ 酚羟基 若被烷基或酰基保护，活性显著下降。即 使以磷酸酯基封闭也如此，只有当C-4´酚 羟基上的取代基进入体内恢复酚羟基才可 能具有抗肿瘤活性。
多奈派齐（商品名Acricept）是美国辉瑞公司和日本卫 材公司共同研制开发的新一代乙酰胆碱酯酶抑制剂，并于 1997年在美、英等国上市，其疗效与毒性明显优于他克 林。
石杉碱甲（huperzine A, 13） 是我国科学家从中草药蛇足石杉 （俗称“千层塔”）中分离得到的新 生物碱，经药理试验证明它对乙酰 胆碱酯酶有高选择性抑制作用。 1986年首先应用于治疗重症肌无力 症，取得很好的效果，1995年应用 于脑血管硬化、血管性或早老性痴 呆记忆障碍均有改善作用。
第一节 抗疟药 青蒿素
蒿甲醚（artemether, 1）是我国首创的，为数极少的 进入国际药品主流市场的抗疟新药。
H O O H O OMe H O H
1
青蒿素是从中药黄花蒿中分离得到的新型带过氧基团的 倍半萜内酯化合物，20世纪70年代我国科技工作者发现了与 以往抗疟药结构完全不同的倍半萜内酯-青蒿素（ 2）打破了 以前抗疟药均是含氮环化合物的框架，在疟疾化疗史上是继 氯喹之后又一重大突破。
O N N 16 C H
2C
H O O CH
2
N H
常咯啉（17）对疟原虫红内期有杀灭作用，但有疟原 虫早期再现的缺点。在抗疟临床观察中，发现常咯啉有减 少心脏异位节律作用，经动物试验和临床验证，表明对各 种病因引起的室性早搏和阵发性心动过速有良好疗效，对 使用过其他抗心律失常药而无效的顽固性心律失常患者也 有良好效果。 目前，常咯啉已作为抗心律失常药应用于临床。
目前主要集中在4β–O–取代–4´–去甲基表鬼臼毒素 （21）结构修饰，其中代表性并已成为临床用药的是4´–去 甲表鬼臼毒素–4 β – 葡萄糖衍生物：依托泊苷（22）和特尼 泊苷（23)。
R O O O O
21 R= OH O HO Me O
OH OMe
22 R= O
O O OH S O O OH
C2H5 O N N O HO O 25 C2H5 HO O
CH3CHO
FeSO4-H2O2
C2H5 O N O
H2O2 HOAc
N N O O HO O
稀硫酸
N O
Cl
COCl2 Et3N
O O
O N N O HO
HO
hν
dioxane H2SO4
C2H5 O N N O HO O
N O N Cl
第二节 抗肝炎药 联苯双酯
五味子 [Schisandra chinensis]是一种常用的中药，临床 上用于治疗肝炎，药理实验表明具降血清转氨酶作用。从其 乙醇提取液中得到多个有药理活性的木脂素类化合物，其中 五味子丙素（８）对小鼠四氯化碳引起的肝损伤有明显的保 护作用。 O
O H M eO M eO H O O
O NH2 COOH + HCONH2 N NH POCl3 PCl5 H2 C HN
HO NH2
Cl N N N
OH HCHO N N H
HN N N C H2 17
OH N
N
常咯啉在临床应用发现有改变皮肤色泽的副作用，因此 结构改造工作继续进行。舒心啶（sulcadine, 18）是常咯啉 进一步结构改造的新化合物。
OMe
2.乙醛 Me O OH 22
OMe
O COCH2
二、喜树碱 喜树碱[ 20(S)-camptothecin, CPT, 25)是1966年由 Wall等从珙桐科植物喜树后又从Nothapodytes foetida、 Ervatamia heyneana、Pyrenacantha klaineana中分离得 到的吡咯[ 3,4-b] 喹啉生物碱，是重要的广谱抗癌活性天然 产物。
COOCH COOCH
COOCH COOCH
3 3
OH 3 C
O O
9
10
11
OCH3
将2-甲氧羰基改为羟甲基，即4， 4' −二 甲氧基 −5 ，6，5'，6'−双 （亚甲二 氧基−2 − 羟甲基 −2' −甲 氧羰基联苯，通 用名为双环醇（12），双环醇可以使 HBeAg和HBV-DNA持续转阴。
5
6
H O O O H O OH H H MeOH O O H O OMe H O H H
7
H O O H
+
HCl
O H O OMe H
2
3
α-artemether (2%)
β-artemether (98%)
青蒿素衍生物主要类型
二氢青蒿素分子中羟基为合成各种衍生物提供了基点， 以此为起始原料，半合成了一系列青蒿素衍生物，主要包括3 种类型：醚类（4）、酯类（5）和碳酸酯类（6），其中20多 个衍生物的抗疟效果比青蒿素强5~10倍。 经化学、药效、毒理、药代、临床试验后综合比较，蒿 甲醚和蒿酯钠（ 7）发展成抗疟新药，前者油溶性极好，易 制成油针剂，后者水溶性好，可制成粉针剂。
目前治疗策略的研究比较多集中在胆碱能替代疗法， 寻找新的中枢拟胆碱药，其中乙酰胆碱酯酶（AChE）抑 制剂是目前研究较多并广泛用于临床的一类新药。
1993年第一个治疗AD的乙酰胆碱酯 酶抑制剂新药−他 克林（tacrine, THA； 商品名Lognex）在美国上市，1999年其 销售额达5亿美元，但该药存在严重的肝 脏毒副作用，占临床服药者29％以上。
NH2 13 H N O
H N R'' NYR 13
O
石杉碱甲经与相应取代醛或与相应取代酰氯 或酸酐在无水溶剂中进行缩合。
希普林（ 14）是5-Cl-o-vanillin（15）与石杉碱甲 缩合后制得，其结构具有席夫碱的特性，由于该类化 合物在酸、碱和水介质中均不稳定，故其制备方法一 般是由芳香醛与氨基化合物在乙醇溶液中反应而得。 希普林已进入临床试验。
O 23 R= O HO
OH O O O O O
HO H O
溴化氢 水 －丙 酮
O O
Me O OMe 20
O O
OMe
Me O OH 24
OMe
O O
O O
COCH2 H O
HO H
O
O O OH
O O
2,3,4,6-四乙酰基 -β -D-葡萄糖
1. 氢解脱除苄氧羰基和乙酰基
O
BF3-Et2O Me O
1985年Hsiang等发现喜树碱能够抑制参与DNA 复制和转录的拓扑异构酶I，它通过与topo I-DNA的 可裂解复合物可逆结合形成三元复合物而抑制DNA 的解旋，导致磷酸二酯键的断裂，产生细胞毒作 用，再次激起人们对喜树碱的兴趣。 喜树碱的结构修饰主要集中在水溶性喜树碱衍 生物半合成。 其中之一是喜树碱氧化得10-羟基喜树碱，随后 经Mannich反应产生N-取代9-(二乙基胺)-10-羟基喜 树碱类或Mannich反应后继续修饰。
O
N
NH
N
in pyridine
N O
O
C2H5 O N N O HO 27 O
三、 长春碱 长春碱（vinblastine, VLB, 28）和长春新碱 （vincristine, VCR, 29）均是从夹竹桃科植物长春花中分 离得到的双分子吲哚生物碱，它们均有抗白血病作用。
OH N N H CH3OOC CH3O N R C2H5 28 R=CH3 29 R=CHO
O N N O HO O 25 1. HOAc ,H2/PtO2,1atm 2. Pb(OAc)4, HOAc 3. HOAc, H2O
HO N N
O
O HO O
N HCHO, Me2NH HOAc, EtOH HO N N O HO O 26 O
另一条路线是喜树碱先转化为7–乙基喜树碱，再氧 化成7–乙基–10–羟基喜树碱，10位酚羟基通过羧酸酯 转化为10-二胺基类边链，其中7–乙基–10–(哌啶基– 1–哌啶基)羰氧喜树碱，又称CPT–11(27)，商品名为伊 诺替康(irinotecan)。 CPT–11对转移性结肠直肠癌有效，对经5–Fu治疗过 的结肠直肠癌病人也有效。1996年得到FDA批准。CPT– 11每周使用1次作为转移性结肠直肠癌的二线治疗药物， 这是5–Fu发现以来，第一个用于治疗转移性结肠直肠癌 的新型药物。
N 19
第五节 抗 肿 瘤 药
一 、鬼臼毒素 鬼臼毒素（podophyllotoxin, 20）是众所周知的具有抗癌 活性的天然产物，存在于小檗科，包括八角莲属，鬼臼（足叶 草）属和山荷叶属三属10多种植物中。 虽然其具有强的抗肿瘤活性，但又具有强的毒性，限制 了它的临床应用。
鬼臼毒素C4位是一个母核上4个手性碳
H O OH H
O H OH N
SO 2Cl 2
OCH 3 Cl
石杉碱甲
OCH 3
N CH OH Cl OCH 3
O
无水酒精
15 14
第四节 心血管药 常咯啉
常山（Dichroa febrifuga Lour.）用于治疗疟疾 已有两千多年历史，早年已证明其有效成分之一为 常山乙素（16），是带喹唑酮环的生物碱，因其有 强烈催吐作用，阻止了其临床应用。因此，对其结 构进行各种改造，保留其喹唑环，合成了一系列化 合物。