伊马替尼的生产工艺设计

目录

一、伊马替尼的概述 (1)

二、伊马替尼已有合成路线简介 (2)

三、伊马替尼已有合成路线优劣分析 (4)

四、伊马替尼新合成路线设计 (5)

五、伊马替尼工艺流程设计及工艺流程操作简述 (6)

六、总结 (8)

参考文献 (9)

一目标化合物的概述

伊马替尼(Imatinib，1)，化学名为4- (4-甲基哌嗪基．1-甲基)- N-[4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-氨基]苯基]-苯甲酰胺，中文别名：伊马替尼中间体;伊玛替尼；4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-N-[4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]苯甲酰胺英文名称：Imatinib英文别名：IMA-3; IMATINIB-D3; AKOS 91378; Imatinib Base;

4-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]-N-(4-methyl-3-{[4-(pyridin-3-yl)pyrimidin-2-yl]a mino}phenyl)benzamide;

4-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]-N-(4-methyl-3-{[4-(pyridin-3-yl)pyrimidin-2-yl]a mino}phenyl)benzamide methanesulfonate (1:1)

商品名为格列卫(Gleevec) 。分子式：C29H31N7O分子量：493.60外观：淡黄色或类白固体。该药是由瑞士诺华公司研制的一种小分子酪氨酸激酶抑制剂类抗肿瘤药物。由于具有突破性的抗肿瘤作用机制，伊马替尼于2001年获得美国FDA 特快审批，用于α-干扰素给药失败的胚细胞危象病期、慢性病期、加速病期的粒细胞白血病[3] (CML，Chronic Myelogenous Leukemia)的治疗。伊马替尼可靶向3种酪氨酸激酶受体，即BCR—ABL(癌基因产物)、C-kit(原癌基因蛋白)和PDGF[1.2](血小板衍生生长因子)受体，因此也广泛应用于其他受体有关的肿瘤疾病的治疗。2002年，美国FDA批准本品用于胃肠道问质细胞瘤(Gastro．Intestinal Stromal Tumors)[6]的治疗。此外，伊马替尼在临床上还用于转移胃肠道基质瘤及一些妇科肿瘤的治疗[4]

二、目标化合物已有合成线路简介

1．以6-甲基-3-硝基苯胺为起始原料，先与单氰胺反应生成胍，然后与3．二甲

氨基

-1-(3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮(3)进行环合反应，再将硝基还原成氨基，接着再与4-(4- 甲基哌嗪基)苯甲酰氯反应，制得伊马替尼[5]。

O 2N

NH 2

O 2N NH

NH

NH 3+NO 3-3

4

N

N

N NH

NO 2

N

N N

NH

NH 2

CN CN

Br

CN

N

N

5

6

7

8

N

N

COOH

N

N N

HN

NH

HO

N

N

9

10

2．先合成中间体4-(3-吡啶基)-2-氨基-嘧啶和4-[(4-甲基-1-哌嗪基甲基)-N-苯甲酰

胺(2-溴-4-甲基苯基)-苯甲酰胺，二者再反应得到产物伊马替尼[7]

3．首先，同路线1得到中间体N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-哌啶胺(6)，

接着依次与对氯甲基苯甲酰氯和N-甲基哌嗪发生缩合反应，得到伊马替尼[8]

N

N

N NH 2

+

Br NH

O

N

N

CH 3

imatinib

N

N

N

HN

NH 2

+

COCl

Cl

N

N

N

HN

NH

Cl

N

N

CH 3

imatinib

4．对甲基苯甲酸酯化得到对甲基苯甲酸甲酯，再与N-甲基哌嗪反应得到4-(4-甲 基哌嗪基)苯甲酸甲酯，与同路线一得到的中间体N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-啶 基)-2-哌啶胺反应得到伊马替尼[7]

三、目标化合物已有合成线路优劣分析

1．各路线的对比研究得出各路线的区别的主要在于嘧啶环成环先后顺序不同和酰胺的合成方法不同。

2．采用最后环合的方法主要是因为之前开发的中间体3-甲氨基-1(3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮产率很低，为了降低总合成成本而选择最后环合。

H 3C

COOH

H 3C

COOCH 3

N

N

H 3C

N

N

H 3C

CH

COOCH 3

+

N

N

N

H N

NH 2

imatinib

3．酰胺官能团既可以用酰氯与胺反应也可以用对应的酯与胺反应，但由于N-甲基哌嗪反应得到4-(4-甲基哌嗪基) 苯甲酸甲酯制备复杂且需要昂贵的Pa／C催化剂，故采用酰氯与对应的胺反应制备酰胺

四、目标化合物新合成线路设计

以4-甲基-3-硝基苯胺为起始原料,先依次与对氯甲基苯甲酰氯和N -甲基哌嗪进行缩合反

应,然后将硝基还原成氨基,再与单氰胺反应生成胍,接着与3-二甲氨基-1-(3-吡啶基) -2-丙烯-1-酮进行环合反应,制得伊马替尼[6]

CH3

NO 2NH2

CH2Cl

Cl

O

CH3

NO2

H

N

O

CH2Cl

CH3

NO2

H

N

O

CH2Cl

N

NH CH3

CH3

NO2

H

N

O

N

N 23

4

CH 3

NO2H

N

O

N

N

CH3

NH2

H

N

O

N

N

5