伊马替尼的生产工艺设计
抗癌药物伊马替尼
抗癌药物伊马替尼（imatinib）碱的合成研究论文编码908324专业有机化学摘要：甲磺酸伊马替尼属于2-苯氨基嘧啶的衍生物。
用于治疗慢性脊髓性白血病，具有独特的疗效以及特殊的分子靶向性。
本文以3-乙酰吡啶为起始原料，经过十步反应合成出伊马替尼碱，总产率达到45.4％。
对烯胺酮衍生物的合成反应条件进行了优化实验，通过观察溶剂、反应时间和反应温度对产率的影响，得出最佳反应条件。
以二甲苯为溶剂，在回流温度反应24小时，乙酰芳环化合物与Ⅳ，Ⅳ．二甲基甲酰胺二甲基缩醛(DMF -DMA)的配比为1：1．2(物质的量比)，反应产率可达到92％以上。
并合成了七种衍生物，用元素分析、IR、HNMR和GC-MS进行了表征。
通过对芳香杂环胺的C-N偶联反应的催化剂、配体、碱、溶剂、温度和反应时间的深入研究，确定了反应的最佳条件为：催化剂：CuI；配体：N,N-二甲基乙二胺(DMEDA)；反应溶剂：1，4-二氧六环；催化剂及配体用量：1mol芳香杂环胺用CuI和DMEDA各0.25mol；用K关键字：甲磺酸伊马替尼烯胺酮嘧啶胺偶联反应芳香杂环胺芳基卤化物抗癌药物伊马替尼碱抗癌药物伊马替尼 imatinib 合成路线生物活性设计空间结构酪氨酸激酶环境污染成本后处理操作还原体系水合肼还原反应化合物中间体硝基合成过程实验现象反应过程论文章节文摘英文文摘第一章总论1.1选题背景1.2目标化合物的设计1.3合成路线的设计1.4本文主要研究内容参考文献第二章实验部分2.1实验仪器与试剂2.1.1实验仪器2.1.2试剂2.2目标产物的合成方法2.2.1烯胺酮衍生物的合成2.2.2嘧啶氨衍生物的合成2.2.3 2-溴-4-硝基甲苯的合成2.2.4苯基嘧啶氨衍生物的合成2.2.5苯胺衍生物的合成2.2.6对氯甲基苯甲酰氯的合成2.2.7酰氨衍生物的合成2.2.8伊马替尼碱及其衍生物的合成第三章结果与讨论3.1实验结果3.1.1烯胺酮衍生物3.1.2嘧啶氨衍生物3.1.3 2-溴-4-硝基甲苯3.1.4苯基嘧啶氨衍生物及铜催化的c-n偶联产物3.1.5苯胺衍生物3.1.6对氯甲基苯甲酰氯3.1.7酰氨衍生物3.1.8伊马替尼碱及其衍生物3.2讨论3.2.1烯胺酮衍生物的合成研究3.2.2硝基还原方法的选择3.2.3铜催化的芳香杂环胺与芳基卤代物的c-n偶联反应参考文献第四章结论及创新点附图。
伊马替尼工艺描述
伊马替尼工艺介绍一、 路线介绍HN NNN HONNNHN NNNH 2NHN NNN HONClIM-3Mol. Wt.: 429.90IMMol. Wt.: 493.60IM-2Mol. Wt.: 277.32O ClCl O HOCl O ClCl IM-2AMol. Wt.: 189.04IM-1Mol. Wt.: 170.59IM-2AMol. Wt.: 189.04HN NHNNNN HONN NIM-MSA Mol. Wt.: 589.70·CH 3SO 3H本工艺以对氯甲基苯甲酸（IM-1）和中间体伊马替尼胺（IM-2）为起始原料，经酰化、两次缩合、制成甲磺酸盐四步反应得到目标产物 伊马替尼甲磺酸盐。
二、 工艺介绍2.1 第一步 制备酰氯在反应瓶中，加入对氯甲基苯甲酸和氯仿（二氯甲烷亦可），冰水浴下冷却至5℃左右，一滴DMF,,,滴加草酰氯的二氯甲烷溶液；滴完后，自然升温至室温，搅拌反应2-3小时，TLC 确认原料点基本不再减少； 减压浓缩（旋蒸）至干，得 棕黄油状物残渣 ， 记为IM-2A ；此步最大投料50克，结晶后收率95%左右，小试直接投向下一步；2.2第二步缩合反应将伊马替尼胺（IM-2）与四氢呋喃在瓶中搅拌均匀，加入三乙胺，放置于冰浴下降温，滴加对氯甲基苯甲酰氯的四氢呋喃溶液，控制内温不超过15℃；体系逐渐析出固体并粘稠；滴完，撤去冰浴，升温并搅拌2小时，TLC确认伊马替尼胺原料点基本消失；抽滤，用少量四氢呋喃淋洗滤饼；滤饼抽干后，转移到瓶中，加入水，充分搅拌1-2小时，抽滤，收集抽干后的滤饼；滤饼用丙酮回流打浆1小时，冷却到室温后，抽滤，并用少量丙酮荡洗；收集滤饼用真空干燥，得到淡黄色粉末，TLC为1个点；记为IM-3 4此步最大投料65克，收率85%；2.3第三步缩合反应将N-甲基哌嗪（10eq）加入瓶中，加热到内温65℃左右，分批加入IM-3固体，得到棕色浆液，继续加热0.5-1小时左右，TLC确认原料点消失；快速滴加水淬灭反应，并降温搅拌至室温；抽滤得到粗品固体，用少量水淋洗；收集滤饼，用丙酮回流打浆1小时；冷却后抽滤，丙酮淋洗，真空干燥，可得到浅黄或类白色固体，TLC为1个点，记为IM；此步最大投料100克，收率83%；2.4第四步制备甲磺酸盐α晶型：将IM用异丙醇在瓶中搅拌均匀，滴加甲烷磺酸的异丙醇溶液；升温到内温65-70℃，保温1小时左右；再缓慢降温到室温，约3-4小时，静置过夜；抽滤，异丙醇淋洗，真空干燥，得到类白色固体，为甲磺酸盐粗品；记为IM-MSA；精制：用异丙醇做溶剂，回流打浆，过程与以上一致；此步最大投料100克，收率90%以上；打浆收率95%；三、工艺总结四步收率约59%，终产品甲磺酸盐成本为1570元；若进行二次打浆，则成本为1680元；。
甲磺酸伊马替尼合成路线工艺
合成路线一：以 4-甲基—3—硝基苯胺为起始原料，经过缩合、还原、环合等反应制得抗肿瘤药物甲磺酸伊马替尼。
并分别讨论了采用无水碳酸钾代替二异丙基乙胺、水合肼和普通催化剂代替铂炭催化剂以及采用异戊醇作为溶剂的优点. 最终反应总收率超过 50％，用高效液相色谱分析产品纯度在 99.5％以上。
合成路线二：用 3—乙酰吡啶 (2) 和 N，N—二甲基甲酰胺二甲缩醛 (3) 反应得 3—二甲胺基 -1-（3- 吡啶基 )-2—丙烯 -1- 酮 (4)，4 与2—甲基 -5—硝基苯基胍硝酸盐 (6) 经成环、还原、由 4- 氯甲基苯甲酰氯酰化后与 N- 甲基哌嗪反应，所得伊马替尼再成盐即得甲磺酸伊马替尼,总收率约 58％。
合成路线：为研究和改进甲磺酸伊马替尼的合成工艺,以２－甲基－５－硝基苯胺为原料，先后经历加成、环合、还原、酰化等反应制备甲磺酸伊马替尼，并对其中的加成、环合、还原、酰化等反应与工艺过程进行了改进。
采用经改进的工艺制备甲磺酸伊马替尼，反应总收率为４１．９%,产品纯度可达９９．７５％(高效液相色谱法）.合成路线三：以 3-乙酰吡啶、 2-甲基-5-硝基苯胺等为原料, 经缩合、成环、氢化、酰化, 进而与甲磺酸成盐得到甲磺酸伊马替尼。
结果中间体及目标化合物经质谱、核磁共振氢谱、红外光谱等确证, 总收率 27.0％。
本路线操作简单，成本较低, 适合工业化生产。
合成路线四:改进甲磺酸伊马替尼的合成工艺。
方法以 4-[（ 4-甲基哌嗪—1-基）甲基]苯甲酰氯二盐酸盐与 4-甲基—N3 -[4—（ 3-吡啶基）嘧啶-2-基］-1，3 苯二胺为起始原料，进行水相缩合反应得到伊马替尼游离碱,再与甲磺酸成盐，两步反应合成新型酪氨酸酶抑制剂类抗肿瘤药物伊马替尼。
结果优化后的工艺成本低廉、后处理简便、产品纯度高、收率高,并且对环境污染小.纯度可达 99.7％ ,且单一杂质＜ 0。
1％。
结论新工艺的总收率达 81。
5% ,可工业化生产,前景广阔.方法五：以3—硝基苯基甲基胍和3—二甲氨基— 1—( 3—吡啶基）—2—丙烯1-酮为起始原料，经关环、还原、缩合得到伊马替尼( 图1) 。
伊马替尼的生产工艺设计
目录一、伊马替尼的概述 (1)二、伊马替尼已有合成路线简介 (2)三、伊马替尼已有合成路线优劣分析 (4)四、伊马替尼新合成路线设计 (5)五、伊马替尼工艺流程设计及工艺流程操作简述 (6)六、总结 (8)参考文献 (9)一目标化合物的概述伊马替尼(Imatinib，1)，化学名为4- (4-甲基哌嗪基．1-甲基)- N-[4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-氨基]苯基]-苯甲酰胺，中文别名：伊马替尼中间体;伊玛替尼；4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-N-[4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]苯甲酰胺英文名称：Imatinib英文别名：IMA-3; IMATINIB-D3; AKOS 91378; Imatinib Base;4-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]-N-(4-methyl-3-{[4-(pyridin-3-yl)pyrimidin-2-yl]a mino}phenyl)benzamide;4-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]-N-(4-methyl-3-{[4-(pyridin-3-yl)pyrimidin-2-yl]a mino}phenyl)benzamide methanesulfonate (1:1)商品名为格列卫(Gleevec) 。
分子式：C29H31N7O分子量：493.60外观：淡黄色或类白固体。
该药是由瑞士诺华公司研制的一种小分子酪氨酸激酶抑制剂类抗肿瘤药物。
由于具有突破性的抗肿瘤作用机制，伊马替尼于2001年获得美国FDA 特快审批，用于α-干扰素给药失败的胚细胞危象病期、慢性病期、加速病期的粒细胞白血病[3] (CML，Chronic Myelogenous Leukemia)的治疗。
伊马替尼可靶向3种酪氨酸激酶受体，即BCR—ABL(癌基因产物)、C-kit(原癌基因蛋白)和PDGF[1.2](血小板衍生生长因子)受体，因此也广泛应用于其他受体有关的肿瘤疾病的治疗。
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目录一、伊马替尼的概述 (1)二、伊马替尼已有合成路线简介 (2)三、伊马替尼已有合成路线优劣分析 (4)四、伊马替尼新合成路线设计 (5)五、伊马替尼工艺流程设计及工艺流程操作简述 (6)六、总结 (8)参考文献 (9)一目标化合物的概述伊马替尼(Imatinib，1)，化学名为4- (4-甲基哌嗪基．1-甲基)- N-[4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-氨基]苯基]-苯甲酰胺，中文别名：伊马替尼中间体;伊玛替尼；4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-N-[4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]苯甲酰胺英文名称：Imatinib英文别名：IMA-3; IMATINIB-D3; AKOS 91378; Imatinib Base;4-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]-N-(4-methyl-3-{[4-(pyridin-3-yl)pyrimidin-2-yl]a mino}phenyl)benzamide;4-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]-N-(4-methyl-3-{[4-(pyridin-3-yl)pyrimidin-2-yl]a mino}phenyl)benzamide methanesulfonate (1:1)商品名为格列卫(Gleevec) 。
分子式：C29H31N7O分子量：493.60外观：淡黄色或类白固体。
该药是由瑞士诺华公司研制的一种小分子酪氨酸激酶抑制剂类抗肿瘤药物。
由于具有突破性的抗肿瘤作用机制，伊马替尼于2001年获得美国FDA 特快审批，用于α-干扰素给药失败的胚细胞危象病期、慢性病期、加速病期的粒细胞白血病[3] (CML，Chronic Myelogenous Leukemia)的治疗。
伊马替尼可靶向3种酪氨酸激酶受体，即BCR—ABL(癌基因产物)、C-kit(原癌基因蛋白)和PDGF[1.2](血小板衍生生长因子)受体，因此也广泛应用于其他受体有关的肿瘤疾病的治疗。
2002年，美国FDA批准本品用于胃肠道问质细胞瘤(Gastro．Intestinal Stromal Tumors)[6]的治疗。
此外，伊马替尼在临床上还用于转移胃肠道基质瘤及一些妇科肿瘤的治疗[4]二、目标化合物已有合成线路简介1．以6-甲基-3-硝基苯胺为起始原料，先与单氰胺反应生成胍，然后与3．二甲氨基-1-(3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮(3)进行环合反应，再将硝基还原成氨基，接着再与4-(4- 甲基哌嗪基)苯甲酰氯反应，制得伊马替尼[5]。
O 2NNH 2O 2N NHNHNH 3+NO 3-34NNN NHNO 2NN NNHNH 2CN CNBrCNNN5678NNCOOHNN NHNNHHONN9102．先合成中间体4-(3-吡啶基)-2-氨基-嘧啶和4-[(4-甲基-1-哌嗪基甲基)-N-苯甲酰胺(2-溴-4-甲基苯基)-苯甲酰胺，二者再反应得到产物伊马替尼[7]3．首先，同路线1得到中间体N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-哌啶胺(6)，接着依次与对氯甲基苯甲酰氯和N-甲基哌嗪发生缩合反应，得到伊马替尼[8]NNN NH 2+Br NHONNCH 3imatinibNNNHNNH 2+COClClNNNHNNHClNNCH 3imatinib4．对甲基苯甲酸酯化得到对甲基苯甲酸甲酯，再与N-甲基哌嗪反应得到4-(4-甲 基哌嗪基)苯甲酸甲酯，与同路线一得到的中间体N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-啶 基)-2-哌啶胺反应得到伊马替尼[7]三、目标化合物已有合成线路优劣分析1．各路线的对比研究得出各路线的区别的主要在于嘧啶环成环先后顺序不同和酰胺的合成方法不同。
2．采用最后环合的方法主要是因为之前开发的中间体3-甲氨基-1(3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮产率很低，为了降低总合成成本而选择最后环合。
H 3CCOOHH 3CCOOCH 3NNH 3CNNH 3CCHCOOCH 3+NNNH NNH 2imatinib3．酰胺官能团既可以用酰氯与胺反应也可以用对应的酯与胺反应，但由于N-甲基哌嗪反应得到4-(4-甲基哌嗪基) 苯甲酸甲酯制备复杂且需要昂贵的Pa／C催化剂，故采用酰氯与对应的胺反应制备酰胺四、目标化合物新合成线路设计以4-甲基-3-硝基苯胺为起始原料,先依次与对氯甲基苯甲酰氯和N -甲基哌嗪进行缩合反应,然后将硝基还原成氨基,再与单氰胺反应生成胍,接着与3-二甲氨基-1-(3-吡啶基) -2-丙烯-1-酮进行环合反应,制得伊马替尼[6]CH3NO 2NH2CH2ClClOCH3NO2HNOCH2ClCH3NO2HNOCH2ClNNH CH3CH3NO2HNONN 234CH 3NO2HNONNCH3NH2HNONN5五、XX 步骤工艺流程设计及工艺流程操作简述1、工艺流程设计本设计的生产工艺的操作方式采用的是间歇操作， 整个工艺总体上包括缩合、还原、环合五个单元反应，和搅拌、抽滤、回流、干燥、结晶、溶剂回收等一系列单元过程。
以方框表示单元过程及单元反应，以箭头表示物料和载能介质流向，该设计的生产工艺流程方框图如下所示：2、工艺流程操作简述抽滤浓缩结晶抽滤浓缩结晶抽滤减压烘干CH 3NH 2H N O N N CH 3HNH NONNNH 2NH2imatinb 67K2 CO3THF化合物2对氯甲基苯甲N -甲基哌嗪反应瓶化合物4异丙醇 水合肼和催化剂 反应瓶化合物5异丙醇浓盐酸单氰胺溶液 氢氧化钠反应瓶化合物63-二甲氨基-1-( 3-吡啶基) -2-丙烯-1-酮抽滤烘干3. 1 制备N -( 4-甲基-3-硝基苯基) -4-( 4-甲基-哌嗪-1-甲基)苯酰胺〔4〕将无水K2 CO3 ( 10g) 、THF ( 60mL )和化合物2(4g)投入反应瓶中,室温搅拌下滴加对氯甲基苯甲酰氯(7.8g) ,滴完后搅拌反应1h,然后加入N -甲基哌嗪(15g) ,于相同条件下搅拌保温至化合物2 反应完全( TLC) 。
抽滤掉体系中的固体,滤液减压浓缩至干,在剧烈搅拌下加入水(50mL) ,室温搅拌结晶1h 。
抽滤、烘干得米黄色固体913g,为化合物4, 收率95.9% ,纯度(HPLC)3. 2 制备N -( 3-氨基-4-甲基苯基) -4-( 4-甲基-哌嗪-1-甲基)苯酰胺〔5〕将化合物4 ( 10g) 、异丙醇( 100mL ) 、水合肼(20g)和催化剂(0.5g)投入反应瓶中,加热至回流, 保持回流至化合物4反应完全( TLC) 。
抽滤掉催化剂,滤液减压浓缩至干(可以不浓缩而直接应用)，得粘稠浓缩物10.3g,为化合物5,收率> 100% ,纯度(HPLC) 94.6% ,不需纯化,直接应用3. 3 制备N -( 3-胍基-4-甲基苯基) -4-( 4-甲基-哌嗪-1-甲基)苯酰胺〔6〕化合物5 ( 10g) 、异丙醇( 100mL )投入反应瓶中,加热至回流,用浓盐酸将体系的pH 调到1.5～2.0,然后加入50%单氰胺溶液(6.5g) ,保持体系的pH 在1.5～2.0之间回流反应30h 。
保温结束后减压浓缩至干,加入水(60mL)溶解浓缩物,然后在冰水浴冷却下用氢氧化钠溶液将pH 调到13,并继续在冰水浴下搅拌结晶4h 以上。
抽滤、减压烘干,得类白色至浅黄色固体7.8g, 为化合物6, 收率69.4% ,纯度(HPLC) 98.5%。
异戊醇 醋酸丁酯反应瓶化合物7伊马替尼3. 4 制备伊马替尼〔7〕将化合物6 ( 39g)和3-二甲氨基-1-( 3-吡啶基) -2-丙烯-1-酮、( 23.4g)和异戊醇(390mL)投入反应瓶中,氮气保护下加热至回流,进行回流分水反应30h以上。
反应结束后稍冷却,然后在回流下加入醋酸丁酯,室温搅拌结晶4h。
抽滤、烘干,得米黄色固体47.3g,为伊马替尼,收率93.5% ,纯度(HPLC) 98.3%。
精制后为类白色固体,纯度99.7%。
五、总结在制备化合物4时,采用无水碳酸钾代替文献中采用的二异丙基乙基胺为催化剂,降低了原料成本,同时降低了废水中的氮含量。
在制备化合物5时,以水合肼和普通催化剂对硝基进行还原,从而避免使用氢气和昂贵的铂(或钯)炭催化剂,极大地降低了原料成本,同时减少了生产中的不安全因素.本次课程设计是关于伊马替尼的合成研究，通过合成出来的伊马替尼不仅可以降低其成本，缓解其供应危机，还可以通过合成研究获得有关构效关系的信息，以寻求活性更高、毒副作用更小，更为广阔的格列卫类药物。
通过这次课程设计使我对伊马替尼的制备方法有了更深一步的了解，对伊马替尼的应用方面有了更多的了解，同时加强了自己对实验操作能力，对一些基本操作进一步的巩固参考文献[1] 戈升荣，安富荣，祝德秋．伊马替尼的药理作用与临床应用[J]．中国医院用药评价与分析，2002，2(5)：297-299.[2] 郑斌，危晴岚，刘茂柏．甲磺酸伊马替尼临床研究概况[J]．海峡药学杂志，2006，18(6)：78—80．[3] Liu Yifong，Bai Yajun，Zhang Juan，et a1．Optimization ofthe conditions forcopper--mediated N-arylation of het··eroarylamines[J]．Eur J Org Chem，2007：6084-6088．[4] loiseleur O，Kaufmann D，Abel S，et a1．N-phenyl-2·PY—rimidine-aminederivatives[P]．WO：03066613，2002-02[5]Kun-Eek Kil，Yu·Shin Ding．Synthesis and positron emission tomography studiesof carbon一1 1一labeledimatinib(Gleevec)．Nuclear Medicine and Biology,2007，34：153-163[6] 陈敖，黄荷香，宋帅娟，陈小琴．甲磺酸伊马替尼的合成．精细与专用化学，2007；1 5：23--,25[7] Olivier L，Daniel 14,Stephan A，et a1．N·phenyl-2-pyrimidine·amine derivatives．W020********，2003[8] Szakacs Z，B6ni Sz，Varga Z，Orfi L，K&i Gy．NoszM B．Acid-base profiling ofimatinib(gleevec)and its fragments．J Med Chem．2005，48(1)，249～255[9] Liu WH，Makrigiorgos．GMSensitive and quantitative detection of mutationsassociated with clinical resistance to STI一571．Leuk Res，2003，27(1 1)：979-982 [10] Kun-Eek Kil，Yu·Shin Ding．Synthesis and positron emission tomography studiesof carbon一1 1一labeledimatinib(Gleevec)．Nuclear Medicine and Biology,2007，34：153-163[11] Cortes JE，Talpaz M，Giles F，et a1．Prognostic si—ificence of eytogenetie clonalevolution in patients with chronic myelogenous leukemia on mesylate therapy．Blood，2003，101(10)：3794-3800。