伊马替尼的生产工艺设计

目录
一、伊马替尼的概述 (1)
二、伊马替尼已有合成路线简介 (2)
三、伊马替尼已有合成路线优劣分析 (4)
四、伊马替尼新合成路线设计 (5)
五、伊马替尼工艺流程设计及工艺流程操作简述 (6)
六、总结 (8)
参考文献 (9)
一目标化合物的概述
伊马替尼(Imatinib，1)，化学名为4- (4-甲基哌嗪基．1-甲基)- N-[4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-氨基]苯基]-苯甲酰胺，中文别名：伊马替尼中间体;伊玛替尼；4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-N-[4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]苯甲酰胺英文名称：Imatinib英文别名：IMA-3; IMATINIB-D3; AKOS 91378; Imatinib Base;
4-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]-N-(4-methyl-3-{[4-(pyridin-3-yl)pyrimidin-2-yl]a mino}phenyl)benzamide;
4-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]-N-(4-methyl-3-{[4-(pyridin-3-yl)pyrimidin-2-yl]a mino}phenyl)benzamide methanesulfonate (1:1)
商品名为格列卫(Gleevec) 。

分子式：C29H31N7O分子量：493.60外观：淡黄色或类白固体。

该药是由瑞士诺华公司研制的一种小分子酪氨酸激酶抑制剂类抗肿瘤药物。

由于具有突破性的抗肿瘤作用机制，伊马替尼于2001年获得美国FDA 特快审批，用于α-干扰素给药失败的胚细胞危象病期、慢性病期、加速病期的粒细胞白血病[3] (CML，Chronic Myelogenous Leukemia)的治疗。

伊马替尼可靶向3种酪氨酸激酶受体，即BCR—ABL(癌基因产物)、C-kit(原癌基因蛋白)和PDGF[1.2](血小板衍生生长因子)受体，因此也广泛应用于其他受体有关的肿瘤疾病的治疗。

2002年，美国FDA批准本品用于胃肠道问质细胞瘤(Gastro．Intestinal Stromal Tumors)[6]的治疗。

此外，伊马替尼在临床上还用于转移胃肠道基质瘤及一些妇科肿瘤的治疗[4]
二、目标化合物已有合成线路简介
1．以6-甲基-3-硝基苯胺为起始原料，先与单氰胺反应生成胍，然后与3．二甲
氨基
-1-(3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮(3)进行环合反应，再将硝基还原成氨基，接着再与4-(4- 甲基哌嗪基)苯甲酰氯反应，制得伊马替尼[5]。

O 2N
NH 2
O 2N NH
NH
NH 3+NO 3-3
4
N
N
N NH
NO 2
N
N N
NH
NH 2
CN CN
Br
CN
N
N
5
6
7
8
N
N
COOH
N
N N
HN
NH
HO
N
N
9
10
2．先合成中间体4-(3-吡啶基)-2-氨基-嘧啶和4-[(4-甲基-1-哌嗪基甲基)-N-苯甲酰
胺(2-溴-4-甲基苯基)-苯甲酰胺，二者再反应得到产物伊马替尼[7]
3．首先，同路线1得到中间体N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-哌啶胺(6)，
接着依次与对氯甲基苯甲酰氯和N-甲基哌嗪发生缩合反应，得到伊马替尼[8]
N
N
N NH 2
+
Br NH
O
N
N
CH 3
imatinib
N
N
N
HN
NH 2
+
COCl
Cl
N
N
N
HN
NH
Cl
N
N
CH 3
imatinib
4．对甲基苯甲酸酯化得到对甲基苯甲酸甲酯，再与N-甲基哌嗪反应得到4-(4-甲 基哌嗪基)苯甲酸甲酯，与同路线一得到的中间体N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-啶 基)-2-哌啶胺反应得到伊马替尼[7]
三、目标化合物已有合成线路优劣分析
1．各路线的对比研究得出各路线的区别的主要在于嘧啶环成环先后顺序不同和酰胺的合成方法不同。

2．采用最后环合的方法主要是因为之前开发的中间体3-甲氨基-1(3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮产率很低，为了降低总合成成本而选择最后环合。

H 3C
COOH
H 3C
COOCH 3
N
N
H 3C
N
N
H 3C
CH
COOCH 3
+
N
N
N
H N
NH 2
imatinib
3．酰胺官能团既可以用酰氯与胺反应也可以用对应的酯与胺反应，但由于N-甲基哌嗪反应得到4-(4-甲基哌嗪基) 苯甲酸甲酯制备复杂且需要昂贵的Pa／C催化剂，故采用酰氯与对应的胺反应制备酰胺
四、目标化合物新合成线路设计
以4-甲基-3-硝基苯胺为起始原料,先依次与对氯甲基苯甲酰氯和N -甲基哌嗪进行缩合反
应,然后将硝基还原成氨基,再与单氰胺反应生成胍,接着与3-二甲氨基-1-(3-吡啶基) -2-丙烯-1-酮进行环合反应,制得伊马替尼[6]
CH3
NO 2NH2
CH2Cl
Cl
O
CH3
NO2
H
N
O
CH2Cl
CH3
NO2
H
N
O
CH2Cl
N
NH CH3
CH3
NO2
H
N
O
N
N 23
4
CH 3
NO2H
N
O
N
N
CH3
NH2
H
N
O
N
N
5
五、XX 步骤工艺流程设计及工艺流程操作简述
1、工艺流程设计
本设计的生产工艺的操作方式采用的是间歇操作， 整个工艺总体上包括缩合、还原、环合五个单元反应，和搅拌、抽滤、回流、干燥、结晶、溶剂回收等一系列单元过程。

以方框表示单元过程及单元反应，以箭头表示物料和载能介质流向，该设计的生产工艺流程方框图如下所示：
2、工艺流程操作简述
抽滤浓缩结晶
抽滤浓缩
结晶抽滤减压烘干
CH 3NH 2H N O N N CH 3
HN
H N
O
N
N
NH 2NH
2
imatinb 67
K2 CO3
THF
化合物2
对氯甲基苯甲N -甲基哌嗪
反应瓶
化合物4
异丙醇 水合肼和催化剂 反应瓶
化合物5
异丙醇
浓盐酸
单氰胺溶液 氢氧化钠
反应瓶
化合物6
3-二甲氨基-1-( 3-吡啶基) -2-丙烯-1-酮
抽滤烘干
3. 1 制备N -( 4-甲基-3-硝基苯基) -4-( 4-甲基-哌嗪-1-甲基)苯酰胺〔4〕
将无水K2 CO3 ( 10g) 、THF ( 60mL )和化合物2(4g)投入反应瓶中,室温搅拌下滴加对氯甲基苯甲酰氯(7.8g) ,滴完后搅拌反应1h,然后加入N -甲基哌嗪(15g) ,于相同条件下搅拌保温至化合物2 反应完全( TLC) 。

抽滤掉体系中的固体,滤液减压浓缩至干,在剧烈搅拌下加入水(50mL) ,室温搅拌结晶1h 。

抽滤、烘干得米黄色固体913g,为化合物4, 收率95.9% ,纯度(HPLC)
3. 2 制备N -( 3-氨基-4-甲基苯基) -4-( 4-甲基-哌嗪-1-甲基)苯酰胺〔5〕
将化合物4 ( 10g) 、异丙醇( 100mL ) 、水合肼(20g)和催化剂(0.5g)投入反应瓶中,加热至回流, 保持回流至化合物4反应完全( TLC) 。

抽滤掉催化剂,滤液减压浓缩至干(可以不浓缩而直接应用)，得粘稠浓缩物10.3g,为化合物5,收率> 100% ,纯度(HPLC) 94.6% ,不需纯化,直接应用
3. 3 制备N -( 3-胍基-4-甲基苯基) -4-( 4-甲基-哌嗪-1-甲基)苯酰胺〔6〕
化合物5 ( 10g) 、异丙醇( 100mL )投入反应瓶中,加热至回流,用浓盐酸将体系的pH 调到1.5～2.0,然后加入50%单氰胺溶液(6.5g) ,保持体系的pH 在1.5～2.0之间回流反应30h 。

保温结束后减压浓缩至干,加入水(60mL)溶解浓缩物,然后在冰水浴冷却下用氢氧化钠溶液将pH 调到13,并继续在冰水浴下搅拌结晶4h 以上。

抽滤、减压烘干,得类白色至浅黄色固体7.8g, 为化合物6, 收率69.4% ,纯度(HPLC) 98.5%。

异戊醇 醋酸丁酯
反应瓶
化合物7伊马替尼
3. 4 制备伊马替尼〔7〕
将化合物6 ( 39g)和3-二甲氨基-1-( 3-吡啶基) -2-丙烯-1-酮、( 23.4g)和异戊醇(390mL)投入反应瓶中,氮气保护下加热至回流,进行回流分水反应30h以上。

反应结束后稍冷却,然后在回流下加入醋酸丁酯,室温搅拌结晶4h。

抽滤、烘干,得米黄色固体47.3g,为伊马替尼,收率93.5% ,纯度(HPLC) 98.3%。

精制后为类白色固体,纯度99.7%。

五、总结
在制备化合物4时,采用无水碳酸钾代替文献中采用的二异丙基乙基胺为催化剂,降低了原料成本,同时降低了废水中的氮含量。

在制备化合物5时,以水合肼和普通催化剂对硝基进行还原,从而避免使用氢气和昂贵的铂(或钯)炭催化剂,极大地降
低了原料成本,同时减少了生产中的不安全因素.本次课程设计是关于伊马替尼的
合成研究，通过合成出来的伊马替尼不仅可以降低其成本，缓解其供应危机，还可以通过合成研究获得有关构效关系的信息，以寻求活性更高、毒副作用更小，更为广阔的格列卫类药物。

通过这次课程设计使我对伊马替尼的制备方法有了更深一步的了解，对伊马替尼的应用方面有了更多的了解，同时加强了自己对实验操作能力，对一些基本操作进一步的巩固
参考文献
[1] 戈升荣，安富荣，祝德秋．伊马替尼的药理作用与临床应用[J]．中国医院用药评价
与分析，2002，2(5)：297-299.
[2] 郑斌，危晴岚，刘茂柏．甲磺酸伊马替尼临床研究概况[J]．海峡药学杂志，2006，18(6)：
78—80．
[3] Liu Yifong，Bai Yajun，Zhang Juan，et a1．Optimization ofthe conditions for
copper--mediated N-arylation of het··eroarylamines[J]．Eur J Org Chem，2007：
6084-6088．
[4] loiseleur O，Kaufmann D，Abel S，et a1．N-phenyl-2·PY—rimidine-amine
derivatives[P]．WO：03066613，2002-02
[5]Kun-Eek Kil，Yu·Shin Ding．Synthesis and positron emission tomography studies
of carbon一1 1一labeledimatinib(Gleevec)．Nuclear Medicine and Biology,2007，
34：153-163
[6] 陈敖，黄荷香，宋帅娟，陈小琴．甲磺酸伊马替尼的合成．精细与专用化学，
2007；1 5：23--,25
[7] Olivier L，Daniel 14,Stephan A，et a1．N·phenyl-2-pyrimidine·amine derivatives．
W020********，2003
[8] Szakacs Z，B6ni Sz，Varga Z，Orfi L，K&i Gy．NoszM B．Acid-base profiling of
imatinib(gleevec)and its fragments．J Med Chem．2005，48(1)，249～255
[9] Liu WH，Makrigiorgos．GMSensitive and quantitative detection of mutations
associated with clinical resistance to STI一571．Leuk Res，2003，27(1 1)：979-982 [10] Kun-Eek Kil，Yu·Shin Ding．Synthesis and positron emission tomography studies
of carbon一1 1一labeledimatinib(Gleevec)．Nuclear Medicine and Biology,2007，
34：153-163
[11] Cortes JE，Talpaz M，Giles F，et a1．Prognostic si—ificence of eytogenetie clonal
evolution in patients with chronic myelogenous leukemia on mesylate therapy．Blood，
2003，101(10)：3794-3800。