Toll样受体与皮肤病

ＤＯＩ：１０．３７６０１ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．０４１２—４０３０．２０１３．０２．０２８ 基金项目：国家自然科学基金（８１０００６９６） 作者单位：４０００３８重庆，第三军医大学西南医院皮肤科 通信作者：郝飞，Ｅｍａｉｌ：ｈａｏｆｅｉ６２＠ｍｅｄｍａｉｌ．ｃｏｍ．ｃｎ
万方数据
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原为螺旋体外层Ａ脂蛋白（ＯｓｐＡ）。ＯｓｐＡ必须通过活化 ＴＬＲ２、６激活ＮＦ—ＫＢ信号通路。近期研究显示，ＴＬＲ２／１异二 聚体是识别ＯｓｐＡ的必需受体，莱姆病患者外周血单一核细 胞中ＴＬＲｌ、２的表达明显升高，单核样树突细胞的ＴＬＲ２、４ 表达也显著上调［７］。 ５．紫外线损伤：紫外线照射是诱发皮肤损伤及肿瘤的重
ｐｒｏｔｅｉｎ，Ｔ０ｕＪＰ）多态性
与ＡＤ的病情严重度相关。ＴＬＲ遗传及功能上的缺陷导致其 对病原体的识别受损，机体易感性增强ｍ］。Ａｎｔｉｇａ等…１发现 ＡＤ皮损中ＴＬＲ！表达升高，ＴＬＲ２表达降低，使用他克莫司 治疗可下调ＴＬＲｌ的表达，恢复ＴＬＲ２的表达，ＴＬＲ４、９则不 受影响，说明ＴＬＲｌ、２在ＡＤ的发病中具有重要作用，钙调磷 酸酶抑制剂可通过调控ＴＬＲ表达而抑制ＡＤ炎症。ＵＶＢ及 ＵＶＡ照射也可通过诱导角质形成细胞分泌热休克蛋白 （ＨＳＰ），与调节性Ｔ细胞表面ＴＬＲ２、ＴＬＲ４作用促使白介素一 １０（ＩＬ—ｌＯ），肿瘤坏死因子Ｏｔ（ＴＮＦ—ｏ【）等抑制性细胞因子释 放，从而达到减弱ＡＤ皮损的炎症反应，改善局部免疫微环境 的作用。 ２．寻常痤疮：寻常痤疮常以非炎症性粉刺及炎症性丘 疹、脓疱、结节联合存在为临床表现。痤疮丙酸杆菌可通过活 化ＴＬＲ诱导细胞因子、趋化因子释放加重炎症。痤疮患者皮 损中，特别是在毛囊区域ＴＬＲ２表达显著增高，与疾病严重度 密切相关；痤疮丙酸杆菌可通过活化ＴＬＲ２诱导人单核细胞 释放ＩＬ一１２及ＩＬ一８［１２１；局部外用维Ａ酸可明显降低ＴＬＲ２表 达［１…，烟酰胺也可与角质形成细胞中ＴＬＲ２作用下调ＩＬ－８产 生【ｌ…，说明ＴＬＲ２是痤疮炎症反应中的关键因子。近期研究显 示，痤疮丙酸杆菌还可通过活化ＴＬＲ２、４促进人皮脂腺细胞 ＳＺ９５分泌炎症趋化因子、抗菌脂质和人１３防御素，起到监测
ＴＬＲ与ＰＡＭＰ识别后可活化细胞内特异性信号通路，启
动强大的特异性天然免疫应答，并激发后续获得性免疫反 应，诱发大量防御基因表达，起到诱导炎症、组织修复再生等 功能。ＴＬＲ信号主要通过骨髓分化因子８８（ｍｙｅｌｏｉｄ
ｔｉａｔｉｏｎ
ｄｉｆｆｅｒｅｎ—
ｆａｃｔｏｒ一８８，ＭｙＤ８８）依赖通路诱导炎症因子产生，以及
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２
・综述・ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
Ｔｏｌｌ样受体与皮肤病
罗娜郝飞
Ｔｏｕ样受体（Ｔｏｕ．１ｉｋｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ，ⅡＪＲ）是经过长期的进化 演变而保留下来的一组跨膜受体蛋白，可选择性地识别广泛 的微生物成分及组织损伤释放的内源性分子，是天然免疫及 适应性免疫应答中均起到关键作用的模式识别受体，其与炎 症、肿瘤及自身免疫性疾病的发病密切相关。 一、天然免疫与ＴＬＲ 近期研究发现，天然免疫系统也可通过病原相关的分子 识别模式（ｐａｔｈｏｇｅｎ．ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ
原体入侵。现今证实的天然免疫系统３种主要ＰＲＲ（Ｔｏｕ样、 Ｎｏｄ样及ＲＩＧ—Ｉ样受体）中，ＴＬＲ是迄今研究较早且重要的
ＰＲＲ。２０１
１年全世界诺贝尔生理学及医学奖即授予了３位在
ＴＬＲ的发现及功能研究中作出重大贡献的科学家，使其成为 当前医学研究的焦点㈨。 ＴＬＲ是天然免疫系统的第一感应器，也是连接天然免疫 与获得性免疫的重要桥梁。其由一大类跨膜糖蛋白受体组 成，目前已发现哺乳动物中其家族成员有１０余个，主要分布 于可启动初始免疫应答的２０多种细胞胞膜、质膜、内质网及 包涵体膜中。其外功能区的亮氨酸重复片段可介导ＰＡＭＰ选 择性识别各种病原体的脂质、脂蛋白、核酸以及机体自身异 常代谢产物，从而起到鉴别自我及非我的目的口］。
要危险因子。ＵＶＢ可使角质形成细胞热休克蛋白表达增高， 后者可活化树突细胞表面ＴＬＲ２、４，诱使ＩＬ一１０和ＴＮＦ一饯等
免疫抑制细胞因子表达，抑制免疫反应，促进肿瘤产生。 ６．黑素瘤及非黑素瘤皮肤癌：皮肤黑素细胞可表达多种 ＴＬＲ，其中ＴＬＲ４可与透明质酸碎片作用诱导金属蛋白酶及 细胞因子产生，促进黑素瘤发展。目前针对ＴＬＲ的靶向治疗 是黑素瘤治疗的重要选择。ＴＬＲ９激动剂已被应用于黑素瘤 疫苗的制备。１ｒＩ且７激动剂咪喹莫特也已运用于黑素瘤的治 疗，其可活化树突细胞诱导肿瘤特异性细胞毒性Ｔ细胞应 答，从而抑制黑素瘤的发展［１引。非黑素瘤皮肤癌主要包括基 底细胞癌和鳞状细胞癌两类，ＴＬＲ７、８常被用于诱导炎症因 子产生而抑制肿瘤发生。ＴＬＲ７激动剂咪喹莫特可作为局部 免疫调节剂，通过活化ＴＬＲ７诱导ＩＦＮ—ｄ和ＩＬ一２产生，从而 调节局部抗肿瘤免疫应答。 ７．ＳＬＥ：特征性表现为机体对广泛产生的自身抗原包括 ＤＮＡ及ＲＮＡ的免疫耐受打破，引起多器官、多组织小血管 炎症。凋亡诱导紊乱、具有免疫刺激效应的自体细胞碎片清 除障碍及Ｂ细胞受体的过度活化均是ＳＬＥ发生的促发因 素。大量研究已证实，抗ＤＮＡ、ＲＮＡ或染色体自身抗体与残 碎基因片段结合后形成免疫复合物，可通过ＴＬＲ活化树突 细胞，促使其表达高水平ＩＦＮ—Ｏｔ，导致病情不断恶化。同时， ＳＬＥ患者外周血单核细胞中ＴＬＲ的表达也明显上调，说明其 在ＳＬＥ的发生发展中具有重要作用“引。 三、ＴＬＲ相关制剂在皮肤病治疗中的应用 由于ＴＬＲ的活化可启动免疫应答，其活化过度可导致自 身免疫性炎症性疾病的发生，故对ＴＬＲ的激动剂或拮抗剂的 探索已成为药理学特应性靶标治疗多种皮肤病的研究热点。 １．ＴＬＲ激动剂：咪喹莫特是第一个被批准用于人体的 ＴＬＲ激动剂。咪喹莫特和瑞喹莫德（ｒｅｓｉｑｕｉｍｏｄ）可显著活化 免疫系统，具有潜在的抗病毒及抗肿瘤活性。咪喹莫特是 ｒ１１ＬＲ７配体，可促使巨噬细胞产生ＩＦＮ—Ｏｔ、１，ＴＮＦ—ｄ，ＩＬ一６、８、 １２等多种细胞因子，并刺激天然淋巴细胞（ｒ１１１１０）再生及向 Ｔｈｌ淋巴细胞分化，同时还可诱导朗格汉斯细胞迁移至淋巴 结而增强对Ｔ细胞的抗原递呈。因其有效的抗瘤活性，已先 后被批准用于生殖器疣、基底细胞癌及光线性角化病的治 疗。此外，其还可用于寻常疣、传染性软疣、ＨＳＶ感染、瘢痕疙 瘩、Ｂｏｗｅｎ病、鳞状细胞癌、恶性雀斑样痣、皮肤Ｔ细胞淋巴 瘤、Ｋａｐｏｓｉ肉瘤、Ｐａｇｅｔ病、斑秃及白癜风的治疗汹］。瑞喹莫德 的效果较咪喹莫特强百倍，主要用于光线性角化病及ＨＳＶ２ 生殖器感染的治疗。洛索立宾（１０ｘｏｒｉｂｉｎｅ）和溴匹立明 （ｂｒｏｐｉｒｉｍｉｎｅ）是目前可应用的新的ＴＬＲ７调节剂。洛索立宾 为鸟嘌呤核糖核苷，可增强ＩＦＮ的产生及ＮＫ和Ｂ细胞活
ｒｅｃｅｐｔｏｒ
Ｔｏｌｌ／ＩＬ—ｌ
ｄｏｍａｉｎ－ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ａｄａｐｔｏｒ ｉｎｄｕｃｉｎｇ
ＩＦＮ—
ｂｅｔａ（ＴＲＩＦ）通路诱导Ｉ型干扰素（ＩＦＮ）产生，二者生成的平衡 决定了人类炎症、肿瘤及自身免疫性疾病的发生趋势，因此， 对ＴＬＲ的激动或负性调控在诱导机体免疫应答防御外侵或 抑制过度及有害免疫损伤中均具有重要的生物学意义。 二、ＴＬＲ与皮肤病 目前已证实，ＴＬＲ可参与人类包括肿瘤、炎症、感染性及
ｍｏｌｅｃｕｌａｒ
自身免疫性疾病在内的多种疾病的发病Ｈ］。ＴＬＲ广泛表达于 单核细胞、巨噬细胞、树突细胞、颗粒细胞、ＮＫ细胞、Ｂ细胞、 Ｔ细胞、肥大细胞等免疫细胞以及角质形成细胞、成纤维细 胞、上皮细胞、微血管内皮细胞、脂肪细胞等非免疫细胞中陌］。 其表达及功能根据细胞类型的不同而不同。角质形成细胞可 表达ＴＬＲｌ、２、３、５、９、１０ ６］；朗格汉斯细胞主要表达ＴＬＲ２、３、 ４、８、１０；黑素细胞主要表达ＴＬＲ２、３、４、７、９。现今，已发现 ＴＬＲ在皮肤肿瘤、炎症及防御机制中均具有重要作用，包括 痤疮、酒渣鼻、银屑病、特应性皮炎等炎症性皮肤病，ＳＬＥ等 自身免疫性皮肤病，梅毒、麻风、念珠茵病、细菌及病毒感染 性皮肤病，蕈样肉芽肿、黑素瘤等肿瘤性皮肤病均与ＴＬＲ相 关…。近期研究发现，ＴＬＲ还可参与皮肤瘙痒、瘢痕形成、伤口 愈合及老龄化㈣］。 １．特应性皮炎和变应性接触性皮炎：特应性皮炎（ＡＤ） 是以皮肤干燥、瘙痒、湿疹样变为主要表现的慢性炎症性皮 肤病，影响全球２０％的儿童。金黄色葡萄球菌（简称金葡菌）、 念珠菌、单纯疱疹病毒（ＨＳＶ）在ＡＤ皮损中的寄居力显著增 强，导致皮损进行性恶化、复发率升高。研究表明，ＡＤ患者 ＴＬＲ及其信号分子基因存在明显多态性。部分人群中，ＴＬＲ２ 基因Ａ一１６９３４Ｔ启动子、ＴＬＲ９基因Ｃ一１２３Ｔ及抑制性衔接蛋 白Ｔｏｌｌ相互作用蛋白（ＴｏＵ
ｉｎｔｅｒａｃｔｉｖｅ
ｐａｔｔｅｒｎｓ，ＰＡＭＰ）靶位
特异地高效识别自我与非我物质，包括细菌、病毒、真菌、原 虫及不必要的白体代谢产物…。哺乳动物中这种ＰＡＭＰ识别 的受体称为模式识别受体（ｐａｔｔｅｒｎ
ＰＲＲ ｒｅｃｏｎｇｎｉｔｉｏｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ，
ｏ若此种ＰＡＭＰ识别失败，则可引起免疫应答延迟、病
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病原体及防治感染的作用。 ３．银屑病：银屑病是由Ｔ细胞介导的慢性炎症性疾病， Ｔｈｌ和Ｔｈｌ７细胞因子表达谱与皮损炎症相关。研究发现，银 屑病斑块中角质形成细胞可表达高水平ＴＬＲｌ、２．４、５、９，皮 损内也可产生高水平的抗菌肽对浅表病原体感染产生较强 的抵御能力。但ＴＬＲ活化在抵御病原体的同时，也可导致银 屑病疾病的恶化。抗菌肽自身ＤＮＡ分子被提呈给浆细胞样 树突细胞后，ＴＬＲ９明显活化、ＩＦＮ一仪产生增加，导致银屑病 自身免疫进程的发展。另一在银屑病中起重要作用的生长因 子为转化生长因子（ＴＧＦ）一ｄ，其可上调角质形成细胞中 ＴＬＲ５和ＴＬＲ９的表达及功能；热休克蛋白（如ＨＳＰ６０）也被 怀疑是银屑病表皮角质形成细胞中高表达的免疫源性蛋白， 其可活化ＴＬＲ２、４诱导角质形成细胞核因子（ＮＦ）一ｘＢ核转 移，促进ＴＮＦ—Ｏｔ及ＩＬ一８释放，加重皮损““。研究发现，局部 使用ＴＬＲ７激动剂咪喹莫特可引起银屑病斑块不断扩展，说 明ＴＬＲ７信号通路与银屑病的恶化相关“引。 ４．皮肤感染： （１）金葡菌皮肤感染：金黄色葡萄球菌是引起脓疱病、毛 囊炎、蜂窝织炎等皮肤感染性疾病的重要细菌。细菌中的脂 蛋白、肽聚糖和脂膜酸是ＴＬＲ２、６激动剂，机体免疫应答可 通过ＴＬＲ２的ＭｙＤ８８通路上调人Ｂ一防御素一３表达而抵御 金葡菌感染。在体研究证实，ＴＬＲ２缺陷小鼠易出现金葡菌皮 肤感染，充分说明ＴＬＲ２在宿主防御金葡菌皮肤感染中具有 重要作用［７］。近期有研究利用正常共生表皮葡萄球菌来活化 ＴＬＲ２信号，从而起到诱导抗菌肽产生、增强皮肤对病原体抵 抗力的作用。 （２）ＨＳＶ和水痘带状疱疹病毒（ＶＺＶ）：ＨＳＶ和ＶＺＶ感染 可引起皮肤典型的簇集性水疱形成。ＴＬＲ与二者感染免疫应 答密切相关。ＴＬＲ２可识别病毒胞膜及特异性ＨＳＶ糖蛋白脂 肽，也可在单核细胞ＶＺＶ感染后活化；浆细胞样树突细胞和 髓样树突细胞中的ＴＬＲ９也可识别ＨＳＶ启动细胞因子产 生［１６３；ＴＬＲ３缺陷个体易出现角质形成细胞到颅神经ＨＳＶ感 染的扩散，ＨＳＶ脑炎发生率增高［１８］。 （３）念珠菌病：免疫缺陷患者常可出现白念珠菌引起的 从皮肤黏膜到深部真菌感染。体外研究显示，ＴＬＲ２可识别白 念珠菌细胞壁磷脂甘露聚糖，ＴＬＲ４可识别其细胞壁的甘露 聚糖。白念珠菌活化ＴＬＲ后可诱导炎症细胞及化学趋化因 子释放，从而招募其他炎症分子聚集于感染灶周围。 （４）麻风：研究证实，ＴＬＲｌ、２在麻风的发病机制中起重 要作用。瘤型麻风患者ＴＬＲ２有明显多态性，导致其功能受 损、ＩＬ一１２分泌降低，对麻风分枝杆菌的易感性增强。Ｋｒｕｔｚｉｋ 等［１７１发现，结核型麻风患者皮损中ＴＬＲｌ、２表达显著高于瘤 型麻风。ＴＬＲ２也可诱导雪旺细胞凋亡，引发患者神经损伤。 （５）梅毒：苍白密螺旋体表面脂肽与树突细胞ＴＬＲ２结 合后，可通过Ｔ细胞活化及Ｔｈｌ细胞因子释放而促进获得 性免疫应答产生；其主要成分鞭毛蛋白聚合体也可与ＴＬＲ５ 结合促进炎症因子如ＴＮＦ一仅释放加重炎症。 （６）莱姆病：莱姆病是伯氏包柔疏螺旋体感染引起的以 游走性红斑为主要表现的皮肤病。可引起免疫应答的主要抗