巨噬细胞程序性坏死在肝脏免疫应答中的作用 周思敏

在刀豆蛋白（Ａ ｃｏｎｃａｎａｖａｌｉｎ Ａ，ＣｏｎＡ）诱导的免疫性肝损伤 中，腹腔巨噬细胞活性减弱为导致炎症反应持续存在的重要原
１ 巨噬细胞在肝脏免疫稳态中的作用
巨噬细胞在肝脏免疫稳态中的重要作用已得到越来越广
泛的关注。Ｋｕｐｆｆｅｒ 细胞是定居在肝脏的巨噬细胞，排列于肝血
窦上皮之间构成巨噬细胞屏障，在免疫耐受的形成和维持中具
体产生过多ＲＯＳ，导致线粒体膜通透性改变，进而使细胞谷氨 同触发生长因子，以持续性地放大炎症效应［２４］。ＲＩＰ３ 敲除的
酸、谷氨酰胺、葡萄糖代谢增强［１８］。
小鼠，细胞质中的ＤＡＭＰ 明显降低，均表明程序性坏死有促炎
混合谱系激酶结构域样蛋白（ｍｉｘｅｄ － ｌｉｎｅａｇｅ ｋｉｎａｓｅ ｄｏｍａｉｎ
： ； ； ； ； Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ ｌｉｖｅｒ ｄｉｓｅａｓｅｓ ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ ｎｅｃｒｏｓｉｓ ｉｍｍｕｎｅ ｓｙｓｔｅｍ ｐｈｅｎｏｍｅｎａ
肝脏巨噬细胞在维持免疫稳态中具有重要作用，巨噬细胞 胞浸润［８］，巨噬细胞持续浸润与肝脏慢性炎症的发生甚至纤维
胞的氧化应激增强，且发生程序性坏死的巨噬细胞增多［１６］，提 内容物ＤＮＡ 片段、ＡＴＰ、促炎因子等损伤相关模式分子（ｄａｍａｇｅ
示ＭＩＦ 可能在调控程序性坏死过程中发挥重要作用。Ｙａｎｇ ， ）会被模式识别受体 ａｓｓｏｃｉａｔｅ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｐａｔｔｅｒｎ ｍｏｌｅｃｕｌｅ ＤＡＭＰ
等［１７］对脑皮质缺血的研究指出，通过对髓样分化因子８８（ｍｙｅ （ｐａｔｔｅｒｎ ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＰＲＲ）识别，从而激活周围细胞的免
醇和心肌磷脂，使整个复合体从胞质转移到胞膜或细胞器膜 能诱导程序性坏死和凋亡的因素非常多，目前研究最广泛的模
上，并形成通透性孔道，最终细胞膜发生破裂［２０］。ＭＬＫＬ 还可 式是由ＴＮＦＲ１介导的细胞死亡（图１）。ＴＮＦα与细胞膜上的
注：Ａ，当抑制去泛素化酶ＣＹＬＤ 活性时，ｃＩＡＰ１ ／２ 及ＬＵＢＡＣ 可以将Ｕｂ 链偶联到ＲＩＰ１ 上，促进ＲＩＰ１ 的泛素化进而调控ＩＫＫ 复合物的活化，激活ＮＦ － κＢ 通路促进细胞生存。ＩＫＫ 复合物可以直接磷酸化ＲＩＰ１，进而抑制ＲＩＰ１ 的活性及ＲＩＰ１ 介导的程序性坏死及凋亡。此外，Ｆａｓ 凋亡抑制分子３ 也可以 调控ＲＩＰ１ 的泛素化；Ｂ，当在ＩＫＫ 复合物下游抑制ＮＦ － κＢ 通路的活性时（ＩκＢα － 、 ＳＲ Ａｃｔ． 、Ｄ ＣＨＸ 等），ＲＩＰＫ１ 泛素化完成，有活性的ＩＫＫ 复合物仍然抑 制ＲＩＰ１ 的活性，复合体Ⅱａ 活化，此过程为不依赖于ＲＩＰ１ 的凋亡过程；Ｃ，ｃＩＡＰ１／２ 及ＬＵＢＡＣ 缺失既可以导致依赖ＲＩＰ１ 激酶活性的凋亡，又可以诱导依 赖ＲＩＰ１ 激酶活性的程序性坏死。当在ＩＫＫ 复合物上游抑制ＮＦ － κＢ 通路的活性时（如ｃＩＡＰ１／２ 及ＬＵＢＡＣ 缺失时），ＲＩＰ１ 泛素化被抑制，ＩＫＫ 复合物活 性被抑制，ＩＫＫ 复合物对ＲＩＰ１ 的抑制被解除。活化的ＲＩＰ１ 促进复合体Ⅱｂ 的形成，此即为依赖ＲＩＰ１ 的凋亡过程；如果Ｃａｓｐａｓｅ － ８ 被抑制或者ＲＩＰ３、 ＭＬＫＬ 表达被上调，则形成坏死复合物，细胞通过依赖ＲＩＰ１ 的程序性坏死过程死亡。ＣＹＬＤ，头帕肿瘤综合征蛋白；ｃＩＡＰ，细胞凋亡抑制蛋白；ＬＵＢＡＣ，线
Ｓｅｒ３５８ 位点，促进程序性坏死的发生，而这两个位点的突变能 ３． １ 细胞死亡通路的启动 复合体Ⅰ的形成：程序性坏死通
阻止ＭＬＫＬ 与ＲＩＰ３ 的结合，进而阻断程序性坏死进程［１９］。磷 常在凋亡被抑制的情况下发生，当细胞凋亡不能正常发生而细
酸化的ＭＬＫＬ 由单体状态向寡聚体状态转化，从而结合磷酸肌 胞必须死亡时，程序性坏死作为凋亡的替补形式被激活［２６］。
阐述了 ＩＫＫ 复合物的活性在程序性坏死和凋亡通路交互调控中的重要作用。 程序性坏死在肝脏巨噬细胞对肝外抗原的应答中的
作用仍然有待阐明。
关键词：肝疾病； 巨噬细胞； 凋亡； 程序性坏死； 免疫系统现象
中图分类号： ； 文献标志码： 文章编号： （ ） Ｒ３９２． ３２ Ｒ５７５
Ａ
： Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｌｉｖｅｒ ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ ａｒｅ ｉｎ ａ ｄｙｎａｍｉｃ ｅｑｕｉｌｉｂｒｉｕｍ ｏｆ ｉｍｍｕｎｅ ｔｏｌｅｒａｎｃｅ ａｎｄ ｉｍｍｕｎｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ａｆｔｅｒ ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ ａｎｔｉｇｅｎ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ．
Ｔｈｅ ｉｍｍｕｎｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｏｆ ｌｉｖｅｒ ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ ｔｏ ｅｘｔｅｒｎａｌ ａｎｔｉｇｅｎ ｉｓ ｃｌｏｓｅｌｙ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｔｈｅ ｉｍｍｕｎｅ ｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ ｏｆ ｔｈｅ ｌｉｖｅｒ． Ｔｈｉｓ ａｒｔｉｃｌｅ ｒｅ ｖｉｅｗｓ ｔｈｅ ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｂｅｔｗｅｅｎ ｔｈｅ ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ ｎｅｃｒｏｓｉｓ ｐａｔｈｗａｙ ａｎｄ ｔｈｅ ａｐｏｐｔｏｔｉｃ ｐａｔｈｗａｙ ａｎｄ ｅｌａｂｏｒａｔｅｓ ｏｎ ｔｈｅ ｉｍｐｏｒｔａｎｔ ｒｏｌｅ ｏｆ ｔｈｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ＩＫＫ ｃｏｍｐｌｅｘ ｉｎ ｔｈｅ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｖｅ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ ｎｅｃｒｏｓｉｓ ａｎｄ ａｐｏｐｔｏｔｉｃ ｐａｔｈｗａｙｓ． Ｆｕｒｔｈｅｒ ｓｔｕｄｉｅｓ ａｒｅ ｎｅｅｄｅｄ ｔｏ ｃｌａｒｉｆｙ ｔｈｅ ｒｏｌｅ ｏｆ ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ ｎｅｃｒｏｓｉｓ ｉｎ ｔｈｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｏｆ ｌｉｖｅｒ ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ ｔｏ ｅｘｔｒａｈｅｐａｔｉｃ ａｎｔｉｇｅｎｓ．
４５２
临床肝胆病杂志第 卷第期 年月 ， ， ３６ ２ ２０２０ ２ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｈｅｐａｔｏｌ Ｖｏｌ．３６ Ｎｏ．２ Ｆｅｂ．２０２０
不依赖ＮＦ － κＢ 活性的程序性坏死［１３］。ＬＰＳ 刺激巨噬细胞后 以促进线粒体分裂因子磷酸甘油酸变位酶５（ｐｈｏｓｐｈｏｇｌｙｃｅｒａｔｅ
ＩＬ － ３３ 的释放明显增加，应用Ｎｅｃ － １ 后则可明显抑制ＩＬ － ３３ ｍｕｔａｓｅ ｆａｍｉｌｙ ｍｅｍｂｅｒ ５，ＰＧＡＭ５）募集到坏死复合体上，进而募
的程序性坏死过程与其免疫功能密切相关。受体相互作用蛋 化的发生有十分密切的关系［９］。Ｚｈａｎｇ 等［１０］研究指出ＡＩＨ 患
白（ｒｅｃｅｐｔｏｒ － ｉｎｔｅｒａｃｔｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ，ＲＩＰ）家族为程序性坏死通路中 者肝组织大量浸润的巨噬细胞高表达ＲＩＰ３，ＲＩＰ３ 信号通路可
的关键蛋白。其中，ＲＩＰ１ 的泛素化状态是决定传递巨噬细胞存 以调控多种细胞因子的产生进而介导炎性反应，尤其对ＩΒιβλιοθήκη Baidu － ６
， ）的募集， 随 ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ａｄａｐｔｅｒ ｉｎｄｕｃｉｎｇ ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ － β ＴＲＩＦ
ＴＲＩＦ
即与 及 通过 同型结构域（ ＲＩＰ１ ＲＩＰ３
ＲＩＰ
ＲＩＰ ｈｏｍｏｔｙｐｉｃ ｉｎｔｅｒａｃ
ｔｉｏｎ
， ）相互作用。在 ｍｏｔｉｆ ＲＨＩＭ
Ｃａｓｐａｓｅ
相关分子被抑制的情
况下，ＴＲＩＦ／ ＲＩＰ３ 可以导致下游活性氧（ＲＯＳ）的异常积累，引起
周思敏，等． 巨噬细胞程序性坏死在肝脏免疫应答中的作用
４５１
巨噬细胞程序性坏死在肝脏免疫应答中的作用
周思敏，郭丽萍，张 君，周 璐，王邦茂
天津医科大学总医院消化科，天津３０００５２
摘要：肝脏巨噬细胞持续接受抗原的刺激，处于免疫耐受及免疫应答的动态平衡状态。 肝脏巨噬细胞对肝外抗原的免疫应答
与肝脏的免疫稳态密切相关，程序性坏死通路是调控其功能和存亡的关键通路。 回顾了程序性坏死通路与凋亡通路的关系，具体
巨噬细胞在肝脏免疫稳态的维持中具有重要作用，而程序 性坏死通路为调控巨噬细胞功能和死亡的关键通路。当外界 抗原如脂多糖（ｌｉｐｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅｓ，ＬＰＳ）刺激巨噬细胞表面的
ＴＬＲ３ 或者ＴＬＲ４ 时，可引起ＴＩＲ 结构域转接蛋白（ＴＩＲ ｄｏｍａｉｎ
ｄ收基作通ｏｉ稿金者信：１日 项 简 作０．期 目 介 者３９：：：：６２国 周 周９０／１家 思 璐ｊ９． ｉ，自 敏ｓ－电ｓ０ｎ（然７．子１１科９－０信９０２２学１９箱－；基－修：）５ｚ金，２ｈ回女５ｏ地ｕ６日，＿．区主２ｌ期ｕ０基＠要２：０２金１从．０２０１６项事２９．．目ｃ－消０ｏ４０ｍ（化８９８。１－内８１６科７０。１基０９础）及临床研究。
有重要作用［４］。定居在肝脏的Ｋｕｐｆｆｅｒ 细胞表面表达多个Ｔｏｌｌ
样受体（ｔｏｌｌ
－
ｌｉｋｅ
， ），在调控 ｒｅｃｅｐｔｏｒ ＴＬＲ
Ｋｕｐｆｆｅｒ
细胞相关细胞
因子的比例中具有重要作用［５］。当这些细胞因子比例失调时，
自身反应性Ｔ、Ｂ 淋巴细胞活化，在自身免疫性肝炎（ＡＩＨ）发病
中发挥重要作用［６］。ＡＩＨ 是由于机体对自身肝细胞产生免疫
ｌｏｉｄ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ ｆａｃｔｏｒ ８８，Ｍｙｄ８８）信号通路的调控，ＲＩＰ３ 的剔 疫应答，清除死亡细胞［２２］。程序性坏死发生后，大量细胞内容
除可以使巨噬细胞由Ｍ１ 型向Ｍ２ 型转化。ＲＩＰ３ 可与单核－ 巨 物溢出，是导致炎症发生的重要原因，而ＲＩＰ３ 或者ＭＬＫＬ 的缺
噬细胞能量代谢通路中的多种酶作用并增加其活性，促进线粒 失能阻止细胞的死亡和炎症反应的发生［２３］。ＤＡＭＰ 还可以协
作用 。 ［２４］ Ｎｉ
等 指出， ［２５］
ＣｏｎＡ
诱导的细胞死亡主要为程序性坏
－ ｌｉｋｅ ｐｒｏｔｅｉｎ，ＭＬＫＬ）是程序性坏死的执行者，是存在激酶结构 死，而不是细胞凋亡，因此程序性坏死在免疫性肝损伤中扮演
域但缺乏激酶活性的假激酶，是目前发现的程序性坏死最重要 了重要作用。
的下游效应器。激活的ＲＩＰ３ 可磷酸化ＭＬＫＬ 的Ｔｈｒ３５７ 和 ３ ＩＫＫ 复合物调控程序性坏死和凋亡通路的转换
１００１ － ５２５６ ２０２０ ０２ － ０４５１ － ０５
Ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ ｎｅｃｒｏｓｉｓ ｏｆ ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ ｐｌａｙｓ ａｎ ｉｍｐｏｒｔａｎｔ ｒｏｌｅ ｉｎ ｌｉｖｅｒ ｉｍｍｕｎｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅ
， ， ， （ ， ， ＺＨＯＵ Ｓｉｍｉｎ ＧＵＯ Ｌｉｐｉｎｇ ＺＨＡＮＧ Ｊｕｎ ｅｔ ａｌ． Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ Ｔｉａｎｊｉｎ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｇｅｎｅｒａｌ Ｈｏｓｐｉｔａｌ Ｔｉａｎｊｉｎ ， ） ３０００５２ Ｃｈｉｎａ
的释放［１４］，提示了ＬＰＳ 刺激巨噬细胞后细胞因子的分泌过程 集线粒体分裂因子１ （ｄｙｎａｍｉｎ － ｒｅｌａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ，１ Ｄｒｐ１ ）。
由程序性坏死介导［１５］。巨噬细胞迁移抑制因子（ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ ＰＧＡＭ５ 通过促进Ｄｒｐ１ 的６７３ 位点丝氨酸去磷酸化激活Ｄｒｐ１
， ）表达缺失的小鼠表现为巨噬细 ｍｉｇｒａｔｉｏｎ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ ｆａｃｔｏｒ ＭＩＦ 的ＧＴＰａｓｅ 活性，最终导致线粒体碎片化［２１］。坏死细胞释放的
反应，进而介导的慢性进行性肝脏炎性疾病。ＡＩＨ 患者单核－
巨噬细胞系统处于过度活化状态［７］，肝组织可见大量的巨噬细
因［１１］，选择性抑制程序性坏死可显著缓解ＣｏｎＡ 造成的肝损 伤，其作用与巨噬细胞产生的ＩＬ －１β 等细胞因子减少有关［１２］。 固有免疫是导致自身免疫性肝损伤发病的重要因素，单核－ 巨 噬细胞功能在固有免疫中的作用已经成为研究热点。ＡＩＨ 小 鼠腹腔巨噬细胞表面抗原递呈分子及其协同刺激分子表达减 低，小鼠腹腔巨噬细胞抗原递呈功能减低，可能是发病中的重 要一环［１１］。 ２ 程序性坏死参与巨噬细胞免疫功能的调节
活或死亡信号的关键［１］，ＲＩＰ３ 为决定巨噬细胞走向程序性坏死 的调控作用最为显著，进一步支持了巨噬细胞程序性坏死在
或凋亡的转换器，是介导细胞发生程序性坏死的关键分子［２］。 ＡＩＨ 致病过程中的重要作用。
抑制程序性坏死对免疫性肝损伤有保护作用［３］，程序性坏死信 号通路或为免疫性肝损伤的潜在治疗靶点。