脓毒症相关血小板减少症

• 本研究结果显示，血小板减少组与血小板正常组比较，M PV、PDW 及P-LCＲ 均显著升高，提示随着血小板计数 的减少，患者骨髓代偿增生能力增强，血小板更易聚集， 从而使血液处于高凝状态，形成微血栓甚至多脏器功能障 碍，这与许多关于血小板参数研究的结果相一致［14， 1 6-17］。结合众多的研究分析，血小板相关参数或许可代 表脓毒症患者炎症反应程度、血小板活性及骨髓代偿增生 程度，也可间接代表其病情严重程度［18-19］。本研究 通过观察血小板计数与其相关参数的关系发现MPV、PD W 及P-LCＲ随血小板计数的下降而升高，随血小板计数 的上升而减小，即MPV、PDW 及P-LCＲ 与血小板计数 呈负相关，而这些相关参数的变化往往优先于血小板计数 的变化。说明诊治脓毒症患者时，若其检验结果显示血小 板相关参数出现下降趋势，可能意味着血小板计数将会逐
• 结果提示血小板减少＜ 3×109/L、血小板持续减 • 少＞ 1 周、脓毒症休克与多器官衰竭是影响脓毒症 • 相关性血小板减少症患者预后的独立危险因素
• 2.3 血小板减少在脓毒症中的作用机制 • 血小板具有多种生物学特性，在脓毒症的发展和预后过程 中发挥重要作用，但血小板减少在脓毒症中的具体作用机 制目前尚不清楚。一方面，血小板减少可以导致机体凝血 功能异常，脓毒症继发血小板减少时，机体血管壁的完整 性也会受损，上述因素导致患者的出血事件发生率明显升 高，预后不佳[20-21]
Gunter OL Jr,Au BK,Isbell JM,et al. Optimizing outcomes in damage control resuscitation: identifying blood product ratios associated with improved survival. J Trauma,2008,65(3):527-534
脓毒性休克诊断标准
脓毒性休克是指脓毒症伴由其所致的低血压，虽经液体治疗 后仍无法逆转。
血小板减少症（Thrombocytopenia）概述
• 血小板减少症（Thrombocytopenia）是指血小板记数低 于正常范围所引起的病症 。 • 血小板减少症分类：继发性血小板减少症和特发性血小板 减少症。 • 血小板减少症的原因可能源于血小板产生不足，脾脏对血 小板的阻留，血小板破坏或利用增加以及被血液被稀释， 无论何种原因所致的严重血小板减少，都可引起典型的出 血。
王娴, 邓见玲. 严重脓毒症患儿血小板减少原因剖析及处理对策分析[J]. 黑 龙江医学, 2013, 37(8).
• Patients with thrombocytopenia had significantly hi gher serum creatinine, SOFA score, vasopressor requ irement, lower PaO2/FiO2 ratio and higher mortality than those without thrombocytopenia (P < 0.05). Hi gher SOFA score, low P(a)O2/FiO2 ratio and high vas opressor dose were independent risk factors for dev elopment of thrombocytopenia.
白介素-11(IL-11)
• 白介素-11(IL-11) 是临床上较早使用的具有升血小板作用 的细胞因子，可诱导巨核细胞成熟，刺激巨核细胞产生血 小板，从而升高血小板数量。lL-11 还具有调控非造血细 胞活性的作用，包括调节肠道上皮细胞生长、破骨细胞增 殖、刺激机体急性反应以及调控炎症因子的释放等[24]。 有研究指出，IL-11 可促进脓毒症继发血小板减少患者血 小板数量的恢复，抑制患者TNF-α 和IL-6 的表达，减轻 炎症反应，降低患者死亡率[25]。IL-11 还可以提高血液 肿瘤化疗后患者的血小板数量，可使该类患者血源性感染 的发生率从65% 降低至25%，明显改善患者预后[26]。 但IL-11 无法增加巨核细胞的数量，临床起效慢，短期内 很难发挥作用。此外，IL-11 不良反应较多，可能加重患 者的水钠潴留，导致水肿、呼吸困难、胸腔积液和心律失 常等不良反应的发生，在脓毒症患者中仍存在较多的应用
脓毒症相关血小板减少综合征
脓毒症
定义： 脓毒症是指明确或可疑的感染引起的全身炎症反应综合征。 严重脓毒症是指脓毒症伴由其导致的器官功能障碍和/或组 织灌注不足。
脓毒性休克是指脓毒症伴由其所致的低血压，虽经液体治疗 后仍无法逆转。
严重脓毒症诊断标准 严重脓毒症是脓毒症伴由其导致的器官功能障碍和/ 或组织 灌注不足（以下任意一项）： ①脓毒症所致低血压； ②乳酸水平超过实验室检测正常水平上限； ③即使给予足够的液体复苏，尿量仍＜0.5 ml/kg/h至少2 h ； ④非肺炎所致的急性肺损伤且氧合指数＜250 mm Hg； ⑤肺炎所致急性肺损伤且氧合指数＜200 mm Hg； ⑥血肌酐水平＞176.8 μ mol/L （2.0 mg/dl）； ⑦胆红素＞34.2 μ mol/L（2 mg/dl）； ⑧血小板计数＜100×109/L； ⑨凝血障碍（国际标准化比值＞1.5）。
已明确的脓毒症相关血小板减少症的病 理生理机制是
①感染直接损伤巨核细胞，使产生血小板减少，由于病毒或 细菌感染导致细菌内毒素及造血负调控因子直接抑制骨髓巨 核细胞功能 ②细菌及代谢产物通过免疫途径激活补体、破坏血小板，部 分患者体内出现抗自身血小板抗体，使血小板破坏增多； ③重症感染导致弥漫性血管内凝血引起血小板破坏和消耗增 多，通过损伤血管内皮细胞增加血小板在微循环附着，激活 凝血系统刺激纤溶酶原激活物抑制物１释放、抑制纤溶系统 ，激活血小板、促进聚集与释放、形成弥散性血管内凝血， 最终导致血小板的大量消耗； ④血小板向肺毛细血管和肝血窦迁移，少可以引起一系列症状， 如如鼻出血，牙龈出血，口腔粘 膜出血，胃肠道也可出血、还可 出现月经血量多、血尿等。皮肤 上可出现大小不等的出血点或淤 斑，多见于四肢，以下肢最常见， 称为“紫癜”。
• 研究表明35%-59%的脓毒症患者可发生血小板减少，血 培养阳性的患者血小板下降的发生率高达79.6%。 • 越来越多的研究证实，血小板是介导严重脓毒症患儿凝血 和炎症反应的关键因素，是联系内源性和获得性免疫应答 的桥梁，脓毒症发病过程中的多种因素促发血小板与内皮 细胞的相互作用。
发生重症感染时，促使炎症反应介质“瀑布式”的释放，从 而激活血小板，引起血小板粘附、聚集和释放等过程，即血 小板活化，使机体处于高凝状态；同时活化的血小板，通过 分泌和释放反应启动凝血级联反应，引起血管张力和血栓形 成，加重炎症反应，使病情进一步恶化，即炎性反应与高凝 状态互为因果，形成恶性循环。由于血小板活化后，平均体 积增大，功能发生改变，寿命缩短；同时随病情加重，血小 板活化程度增加，血小板过度活化，消耗亦增加；而且炎症 时存在凝血因子、细胞因子、内毒素对血小板的破坏及损伤 ，这些因素均可导致血小板计数减少。血小板计数的减少会 引起机体骨髓代偿性的增生，骨髓代偿性的产生更多的巨核 细胞，为了补偿血液中血小板较少，骨髓中大量未发育成熟 的血小板提前进入血循环中。而这些发育不良的血小板富含 人血小板因子，拥有较强的點附性和聚集力，造成凝血、出 血机制紊乱，引起微血管血栓形成及高血點滞综合征的发生 ，这种恶性循环引起病情进一步恶化，导致预后不良
治疗
• 输注血小板 • 输注血小板是临床上最常用的提高血小板的临床措施，该 方法理论上可较快纠正血小板减少，但仅提供外源性的临 时补充，仍存在许多临床问题[23]。一方面，血小板供源 十分稀缺，从申请到患者可使用之间的时间间隔不确定性 大，往往会造成使用不及时或浪费等情况；另一方面，输 注血小板存在发生输注相关感染和免疫性并发症的风险， 如输血相关感染、自身抗体产生、输血反应、输血相关肺 损伤及血小板输注无效等。输注外源性血小板在机体内的 持续时间较短，无法真正有效提高血小板数量。此外，针 对脓毒症患者血小板输注指征尚无统一标准，上述因素导 致血小板输入的临床应用受到一定限制。
• Wu 等[31] 的前瞻性研究也表明，外科手术后伴血小板减 少的患者接受rhTPO 治疗，76.32%的患者5 d 内血小板 计数恢复正常，明显高于对照组(17.5%)，与对照组相比 ，rhTPO 治疗组患者的血小板输注率(15.6% 对25.5%) 和死亡率(16.9% 对39.2%) 均显著降低，未见rhTPO 相 关的血栓栓塞等严重不良反应发生。rhTPO 可作用于血 小板生成阶段的多个环节，能够调节炎症介质释放，减轻 炎症反应，且具有起效快，安全性高等临床治疗优势，在 脓毒症继发血小板减少的治疗中具有较好的临床应用价值 。但rhTPO 价格较贵，一定程度上限制了其临床使用。
• 血小板减少在感染性疾病特别是脓毒症中越来越表现为一 个重要的、独立的与发病率和死亡率相关的指标。 • 多项研究显示，在ICU病人中血小板减少与多器官功能衰 竭及死亡率之间存在密切的关系，在这些患者中，血小板 减少提示存在严重的脓毒症且预后较差
ZHENYU LI，FANMUYI Y，STEVE D A．et al．Platelets as immune me diators：Their role in host defense responses and sepsis .ThrombasisR esearch.2011.127:184-188．
• 另一方面，血小板减少可促进炎症因子[ 如肿瘤坏死因子α (TNF-α )、白介素-6(IL-6) 等] 的释放，导致机体免疫调 节失衡，进而损害宿主的防御功能，加重脓毒症的进展[2 2]。此外，由于激活的血小板可与中性粒细胞和巨噬细胞 等相互作用，发挥清除病原菌的作用，血小板减少可导致 机体固有防御的下降，进而提高死亡率。由于血小板功能 的多样性，血小板减少在脓毒症中的作用机制可能涉及多 个方面，具体以哪种机制为主，或是否存在其他作用机制 ，仍需进一步的深入研究。
促血小板生成素(TPO)
• 促血小板生成素(TPO) 是高特异性的血小板刺激因子，可 直接作用于骨髓造血干细胞，对巨核细胞生成的各阶段均 有刺激作用，能特异性地升高血小板。TPO 还可以改善T 淋巴细胞功能，调节炎症介质释放，减轻内皮细胞损伤， 减少血小板的聚集和消耗[28]。而重组人促血小板生成素( rhTPO) 是由中国仓鼠卵巢细胞表达、经提纯制成的全长 糖基化rhTPO，具有与内源性TPO 相似的升血小板作用 ，可特异性地作用于巨核细胞血小板系统的造血调控因子 ，促进巨核细胞前体分化、生长、发育、成熟。研究发现 ，对于肿瘤化疗和免疫因素所致的血小板减少患者，rhTP O 能明显提高患者的血小板水平，使血小板水平尽快恢复 正常，并未见严重不良反应[29-30]。
ICU患者血小板减少的因素
感染患者血小板减少的机制
• ①细菌及代谢产物通过免疫途径激活补体、破坏血小板; • ②细菌内毒素对血管内皮细胞和血小板的直接损害作用,使 血小板破坏增多; • ③细菌内毒素及造血负调控因子对骨髓巨核细胞的抑制,使 血小板生成减少; • ④部分患者体内出现抗自身血小板抗体,使血小板破坏增多 ; • ⑤由于重症感染导致DIC引起血小板破坏增多; • ⑥合并噬血细胞综合征
• 严重脓毒症患者输注血小板的指征是血小板小于１０×１ ０９／Ｌ不伴有明显出血；血小板小于２０×１０９／Ｌ 伴有显著出血风险；手术或有创操作前血小板应大于５０ ×１０９／Ｌ
• 血小板计数与血小板相关参数关系分析Pearson 相关分析 显示血小板计数与 MPV、PDW 及P-LCＲ 均呈负相关 ( r = － 0． 756，P ＜ 0. 001; r =－ 0． 881，P ＜ 0. 001 ; r = － 0． 939，P ＜ 0. 001 ) ，见图1 ～ 3。