乳腺癌术后辅助治疗

• 蒽环类后序贯应用紫杉醇和多西紫杉醇的 治疗效果差别并不大，但多西紫杉醇三周 方案和紫杉醇每周方案比紫杉醇三周方案 疗效更好。所以蒽环类后序贯应用紫杉醇 三周方案已不再是标准推荐方案。
• NSABP B30研究中，AC→D（AC序贯多 西他赛）序贯方案的DFS和OS显著优于联 合方案AD（多柔比星+多西他赛）或DAC （多西他赛+多柔比星+环磷酰 胺）。
• 降低即刻乳房再造术后放疗乳腺放疗反应， 获得更好的美容效果。 • 急性放射性皮炎、湿性脱屑、疼痛较少， 改善生活质量 。
• 全乳腺大分割放射治疗：42.5GY/16f，要 求年龄>50岁，分期pT1-T2N0，无接受辅 助化疗。
• 加速部分乳腺照射（1～2周），要求年龄 >60岁，ER(-)，LN(-)，脉管(-)，病理切缘 阴性>2mm，无多中心病灶。
保乳术后放疗指征
• 保乳手术后均要放疗（浸润性癌、原位癌 早期浸润和原位癌）。但≥70岁（T1Ｎ 0M0）且ER+，可考虑术后单纯内分泌治 疗。 • 保乳术欧美等发达国家占50~60%，我国 10~25%，早期乳腺癌标准治疗：保乳+放 疗±化疗。
• 保乳手术后同侧乳腺复发摸式：90%瘤床 复发，10%乳腺其他部位。 • 保乳手术时瘤床放置银夹是放疗定位最简 单最可靠方法。
HER-2 状态预示肿瘤对治疗反映
• • • • 蒽环类：相对敏感 紫杉类：相对敏感 内分泌治疗：HER-2阳性相对耐药 CMF方案：HER-2阳性相对耐药
• 乳腺癌以手术为主综合治疗，不断的 从扩大根治，改良，保乳，重建，前 哨等等这样一个演变。
术后辅助化疗可降低8%～28%年死亡率
哪些病人术后需要辅助化疗？
Luminal B
• • • • • • HER-2（阴性） ER和（或）PR阳性 Ki-67高表达≥14% 内分泌治疗 ±细胞毒性治疗 预后较好 • • • • • • • • HER-2（阳性) ER和（或）PR阳性 HER-2过表达或增殖 Ki-67任何水平 细胞毒性治疗 +抗HER-2治疗 +内分泌治疗 预后较好
乳腺癌辅助化疗进展
CMF1
1960’s 1970’s 1980’s Dose5,6 1990’s Meta-analysis12 2000 CEF1207, 15 FEC1008 EC9 紫杉类药物
10,11,13
2002～ DI14 Sequene
手术
蒽环类药物
AC2, CAF3,FEC4
生物治疗
年龄（岁） <40 40-49 50-59 60-69 ≥70 P值 年减少率 复发（％） 37±7 34±5 22±4 18±4 资料不足 .00003 死亡（％） 27±8 27±5 14±4 8±4 资料不足 .00007
• • • • • •
术后辅助化疗√ 术后如何选择化疗方案 术后内分泌治疗 术后放疗 晚期乳腺癌化疗 化疗注意事项
乳腺癌亚型
• • • • •
Luminal （管腔或激素受体阳性）A Luminal （管腔或激素受体阳性）B HER-2 过表达型 Basal-like(基底样)型 正常乳腺样型(Normal breast-like)
Luminal A ER和(或)PR阳性 HER2阴性 Ki-67低表达(小于14%) 单纯内分泌治疗 一般不需要化疗，但要结合临床淋巴结状 况及其他危险因素综合而定 • 内分泌治疗敏感，化疗不敏感，不需要靶 向治疗，预后好 • • • • •
乳腺癌术后辅助治疗进展
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术后辅助化疗 术后如何选择化疗方案 术ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ放疗 术后内分泌治疗
全世界乳腺癌发病率呈上升趋势 2000年约100万 2005年约110万 2010年约140万
中国抗癌协会最新数据显示
我国每年乳腺癌发病人约20万
中国主要城市10年来乳腺癌发病率增长了37% 上海、北京、天津等大城市成为女性第1大癌 症，25～37人/10万
• 标准化疗方案包括标准的药物、剂量、 治疗间隙和治疗疗程。
• • • •
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可降低局部和区域淋巴结复发率
• 根治术或改良根治术后未放疗局部 和区域淋巴结复发率20~40%，多发 生在术后2~3年。
• 根治术或改良根治术后放疗局部和 区域淋巴结复发率降至6.7%，从而 提高总生存率5%。
• TEXT和SOFT试验是Ⅲ期随机试验，比较 依西美坦(E)+卵巢功能抑制(OFS)和 TAM(T)+OFS辅助治疗绝经前ER阳性早期 乳腺癌疗效。
• 两个试验共入组5738例绝经前期ER阳性的 早期乳腺癌患者，其中TEXT研究2672例， SOFT研究3066例。
• TEXT将术后12周内的患者随机分配到依西 美坦+卵巢功能抑制组或TAM+卵巢功能抑 制组，治疗5年（可以同时联合化疗）。
• 三维适行放疗（３Ｄ－ＣＲＴ） • 调强放疗（ＩＭＲＴ）
• 调强放疗作为一种精确放疗使高剂量区的 剂量分布形状在三维水平与靶区实际形状 一致，且靶区内剂量强度可调，从而在达 到相同靶区剂量的情况下减少正常组织照 射剂量，降低正常组织损伤。
调强放疗优点
• 剂量均匀，减少皮肤和腺体纤维化。 • 减少患测心肺及对侧乳腺照射，（左侧心 脏左前部分及冠状动脉和心包，右侧肝）。
• CMF方案是首个有效的辅助化疗方案 • 蒽环类仍然是乳腺癌化疗不可替代的基石
• 含蒽环类药物的方案常用的有CAF和CEF 方案，或AC和CE方案，目前并无严格比较 两种方案哪个更好。
• 含紫杉醇的联合或序贯方案提高了乳腺癌， 特别是受体阴性患者的疗效。
• 含多西他赛的联合或序贯方案提高了乳腺 癌，特别是1～3个淋巴结阳性患者的疗效。
呈低龄化、城市化特点，我国女性发病高 峰40～49岁，较西方女性提前10～15年， 白领女性高于普通女性。
我国大约30~40％的患者属于偏晚的 III、IV期，而在美国，大约只有15％。
降低乳腺癌患者死亡率 • 早发早诊早治 • 乳腺癌综合治疗
乳腺癌辅助检查
• 体格检查 • 胸部影像学、腹部B超 • 乳腺钼靶片、B超 • MRI 、 ECT • 乳腺肿物活检、溢液细胞学 • ER/PR、HER-2 、Ki67等
• • • •
术后辅助化疗√ 术后如何选择化疗方案√ 术后放疗√ 术后内分泌治疗
术后内分泌治疗指征 • ER或PR阳性，大多数要给予内分 泌治疗 • 以下情况可以不予任何治疗：肿块 直径≤ 1.0CM，分化好，淋巴结无 微转移
受体状态与内分泌治疗疗效 受体状态 ER＋，PR＋ ER＋，PR－ ER－，PR＋ ER－，PR－ 受体状态不明 有效率(％) 60～70 30～40 30～40 ＜10 20～35
内分泌治疗常用药物
雌激素：乙烯雌酚 孕激素：甲地孕酮、 甲孕酮 雄激素类：丙酸睾丸酮 抗雌激素：他莫昔芬、 托瑞米芬（法乐通） 、 曲洛昔芬、 Raloxifene • 芳香化酶抑制剂：氨鲁米特、 兰他隆、 瑞宁得、依西美坦、 来曲唑、 Atamestane 、 Vorozole（伏氯唑） • 黄体生成素释放激素类似物：戈舍瑞林、瑞林、 曲普瑞林 • • • •
• BCIRG 005研究中虽然AC→D方案的DFS 和OS与TAC相当，但血液学毒性显著低于 后者。
• 辅助治疗中蒽环类和紫杉类序贯应用，比 同时用效果可能更好（A-T>AT），所以AT 联合并不是辅助治疗的推荐方案。
• 吉西他滨、卡培他滨单药在晚期乳腺癌中 显示出良好的活性以及与紫杉类联合存在 一定协同作用。 • 目前吉西他滨和卡培他滨在辅助治疗中的 地位尚无确实证据。
HER-2过表达型
ER和PR缺失 HER-2过表达或增殖 细胞毒性治疗 +抗HER-2治疗 对非常低危（如pT1a和淋巴结阴性）患者 可能考虑不加用全身辅助治疗 • 预后较差 • • • • •
正常乳腺样型
• 无标志物，基因表达与正常乳腺组织表达同
• ER（-）、HER-2（-）及CK5/6、CK14、 CK17、EGFR（-）
• • • • • •
绝经期后ER或PR阳性的患者可以选择 三苯氧胺 依西美坦 来曲唑 瑞宁得 ？？？
2014年美国临床肿瘤学会(ASCO)
• 绝经前受体阳性早期乳腺癌的辅助内分泌 治疗 • 首选他莫昔芬。 • 卵巢去势推荐用于有高危复发风险，且化 疗后未导致闭经的患者，或不愿意接受辅 助化疗的中危复发风险患者，可单用或与 他莫昔芬(TAM)联合应用。
乳腺癌内分泌治疗历史
• • • • • • • • • • • • • • 1896年 Beatson用卵巢切除治疗乳癌肺转移 1939年 Urich用雄激素治疗乳腺癌 1940年 Haddow用雌激素治疗乳腺癌 1945年 Huggins用肾上腺切除治疗晚期乳腺癌 1966年 Jensen发现ER 1977年 FDA批准TAM上市 1981年 AG用于治疗乳腺癌 1984年 甲地孕酮用于治疗乳腺癌 1990年 雷诺得用于治疗晚期乳腺癌 1992年 兰他隆上市 1995年 瑞宁得上市 1998年 弗隆上市 1999年 依西美坦 2000年 氟维司群
• 化疗，预后较好
Basal-like (基底样)型
• • • • 三阴性（导管） ER和PR缺失 HER-2阴性 细胞毒性治疗
• 预后差
• “三阴性”和“基底样”患者有近80%重合，但 前者还包含一些特殊组织学类型如低危（典型） 髓样癌及腺样囊性癌
70岁以上患者辅助化疗疗效尚未确定
不同年龄乳腺癌术后辅助化疗疗效
1 Bonadonna 1976 2 B-15,B-23,1990,2000 3 SECSG 1994 4 Coombes 1996
13 TAC vs FAC 5 Bonadonna1995 9 Belgium 2001 10 CALGB 2000 14 CALGB 9741 6 Wood 1994 11 B-28 2000 15 MA.05 10 years! 7 MA-05 1998 12 EBCTCG 1998,2000 8 FASG 2001
根治术或改良根治术后 （1）T3/T4 （2）术后边缘残留 （3） 淋巴管或血管内癌栓形成 （4）>2病灶不在同一象限 （5）腋窝淋巴结转移≥4个或>20%，淋巴结 转移1-3但淋巴结检测不彻底
• 放疗部位为胸壁和锁骨上野（内乳、 腋窝根据具体情况定）
• 术后常规放疗标准方案为50Gy/25f (保乳原发灶追加10-20Gy)
NCCN指南
• • • • 腋下淋巴结阳性 乳腺肿块直径大于1.0cm LN(-):直径≦0.5cm不需化疗 LN(-):直径0.6～1cm如有血管或淋巴管浸润、 增殖活性高或分化差、 ER/PR、HER-2、 Ki67等
2011年StGallen共识根据基因分析或 者免疫组化结果乳腺癌分为5个亚型， 分子分型为肿瘤预后以及个体化治疗 提供了依据。
• SOFT试验将术后12周内（如果不打算化疗） 或完成（新）辅助化疗8个月内的患者随机 分配到依西美坦+卵巢功能抑制组、TAM+ 卵巢功能抑制组或TAM单药治疗组，同样 也冶疗5年。
• 主要研究终点是无病生存率(DFS)。因为事 件发生率低，于2011年对TEXT和SOFT试 验进行联合分析。截止到2013年，中位随 访5.7年。
• ECOG 1199研究比较了AC方案分别序贯紫 杉醇3周疗和多西他赛3周疗的疗效，发现 含紫杉醇和多西他赛方案的5年DFS和OS 无差别，其中以紫杉醇周疗方案的DFS和 OS为最优。
• 紫杉醇和多西他赛用于辅助治疗的疗效已 在大量临床研究中得到验证，但目前对两 者疗效直接进行比较的研究不多。目前仍 无更确切的证据证实哪种紫杉类药物疗效 更佳。
• 他莫昔芬治疗引起的阴道出血、阴道分泌 物增多、子宫内膜癌、脂肪、肝静脉血栓 及脑血管疾病的发生率较高。
• AIs治疗引起的肌肉骨骼系统症状（包括关 节炎、骨丢失及骨折）、潮热、阴道干燥 发生率显著升高。
• • • • • •
绝经期前ER或PR阳性的患者如何选择？ 他莫昔芬 诺雷得+他莫昔芬 诺雷得+瑞宁得 诺雷得+来曲唑 双侧卵巢切除±？