药物性肾损害的诊断与治疗

v =通讯作者简介>丁小强(1965-),男,安徽人,教授,博士,博士生导师,

上海市肾脏病学会副主任委员,从事肾内科临床及研究工作。

药物性肾损害的诊断与治疗

傅辰生,丁小强

v

(复旦大学附属中山医院肾内科,上海200032)

=摘要> 多种药物可以通过一种或者多种不同的机制造成肾脏急、慢性损害,本文回顾了导致肾损害的常见药物及其机制,药物性肾损害的诊断以及预防和治疗的措施。

=关键词> 药物性肾损害;诊断;治疗

=中图分类号>R 692 =文献标识码>A =文章编号>1672-6170(2008)04-0016-03

Diagnosis and treat m ent of drug -induced renal i m pair m ent

FU Chen-sheng ,D IN G X i ao -qiang (De-

part m en t of N ephrology ,Zhongshan H osp it a l o f F udan Universit y,Shanghai 200032,Ch ina)

=A bstrac t > V a ri ous drugs can i nduce acute or ch ronic kidney dam age by one or mo re m echanis m s 1W e rev i ew the m ost preva l ent drugs i nduc i ng k i dney i n j ury ,as w e ll as the m echan is m s ,diagnosis and preventi on of drug -i nduced ki dney da m age 1=K ey word s > D rug -i nduced rena l damage ;D iagnosis ;T reat m ent

肾脏血流非常丰富,不但具有重要的排泄功能,也是药物代谢的重要场所,所以非常容易受到药物的损害。1 引起肾损害的常用药物及其机制

111 抗感染药物 几乎所有类别的抗感染药物都有可能造成肾损害,而且几乎所有类别的抗感染药物都有导

致急性间质性肾炎的报道,但最常见的导致急性间质性肾炎的药物还是B 内酰胺类,其它包括头孢类、抗结核药异菸肼和利福平等。抗感染药所致肾损害还可以表现为急性肾小管坏死,代表药物有氨基糖甙类、万古霉素、抗真菌药物两性霉素等。值得一提的是,抗乙肝病毒药阿德福韦

[1]

、抗巨细胞病毒药西多福韦

[2]

、抗H I V

药替诺福韦[3]

,都有致急性肾小管坏死和范科尼(Fanco -n i)综合征的报道。磺胺的乙酰化代谢产物可能堵塞肾小管,造成急性肾衰竭,同样机制致病的还有抗病毒药物无环鸟苷、茚地那韦等。这种结晶堵塞肾小管所致的肾病多发生在容量不足、有肾脏基础病变、药物过量或特定

的尿p H 值情况下。抗感染药物还可引起肾小球疾病,如青霉素可以引起肾小球轻微病变、局灶增生或新月体肾炎,利福平也可能引起新月体肾炎。两性霉素还可以通过收缩肾小球入球及出球小动脉,引起肾血流量及肾小球滤过率(GFR)下降,导致急或慢性肾功能衰竭。112 非甾体类抗炎药 非甾体类抗炎药可以通过多种方式造成肾损害,如减弱前列腺素介导的舒血管反应、

减少肾灌注、缺血性急性肾小管坏死、过敏性急性间质性肾炎、肾小球微小病变、急性肾乳头坏死、肾乳头硬化

等。其中非甾体类抗炎药引起的过敏性间质性肾炎与B 内酰胺类抗生素所致者大不相同,用药时间和潜伏期往往较长,全身过敏表现常不明显,病理上炎性浸润不明显,这可能和此类药物本身的抗炎作用有关。近年来新型非甾体类抗炎药COX-2抑制剂虽然胃肠道不良反应较传统药物减少,但是因为COX-2在肾脏应激时可以促进舒血管的前列腺素合成,所以COX-2抑制剂并

没有减少肾脏损害的发生[4]

。

113 降尿酸药 别嘌呤醇可能诱发过敏性间质性肾炎,苯溴马隆等促尿酸排泄药可能因为尿酸盐结晶肾内沉积而间接导致肾损害。

114 抗肿瘤化疗药 抗肿瘤化疗药物如顺铂、甲氨蝶呤、丝裂霉素、长春新碱、博来霉素、阿霉素、亚硝基脲、白介素-2等都有肾毒性。顺铂通过直接肾毒作用导致肾小管间质病变,单次剂量或累积剂量越大,肾损害越严重,可以从急性肾功能衰竭演变为不可逆的慢性肾功能不全。甲氨蝶呤及其代谢物可以以结晶形式沉积在肾小管,造成肾内阻塞性肾病、肾小管坏死、急性肾功能不全。丝裂霉素可以引起临床、病理上类似膜增殖性肾小球肾炎的表现,部分患者还可以表现为溶血尿毒综合征。115 免疫抑制剂 引起肾损害的免疫抑制剂主要有神经钙蛋白抑制剂环孢素A 、他克莫司(FK506)以及雷帕霉素靶点抑制剂。环孢素A 、FK506肾损害的机制包括收缩入球小动脉及对肾间质血管的损伤,其发病与药物血浓度有关,临床表现为血肌酐进行性升高,也有报道

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伴有肾小管损害,少数可以发生溶血尿毒综合征。雷帕霉素1999年用于临床,最初认为其没有肾毒性,但是近年来也出现蛋白尿、血尿、肾小管坏死及急性肾功能衰竭的报道[5]。

116血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素受体拮抗剂这两大类药物除了可能引起急性过敏性间质性肾炎以外,还有可能通过减少肾脏灌注造成肾功能下降。后者在双侧肾动脉狭窄、孤立肾或移植肾肾动脉狭窄、同时使用利尿剂、非甾体类抗炎药、心功能不全、血容量不足的患者更容易发生。

117利尿剂利尿剂引起的肾损害也是多方面的:¹可能因为有效循环血量不足造成肾前性氮质血症、缺血性肾小管坏死等;º噻嗪类利尿剂、袢利尿剂、保钾利尿剂均可以因为过敏导致急性间质性肾炎;»利尿剂还可能通过高尿酸血症、低钾血症间接损害肾脏;¼大剂量(>0125mg/kg#h或>200g/d)甘露醇可导致渗透性肾病,严重时导致急性肾衰竭。

118造影剂造影剂肾病主要由含碘的造影剂引起,在老年人、原有肾脏疾病患者、糖尿病患者易出现。造影剂通过收缩肾血管、直接肾毒性、渗透性肾病导致急性肾小管坏死,临床表现为造影后2天内血清肌酐迅速升高,比造影前升高4412L m o l/L(015m g/d l)或升高\25%,即可诊断[6]。

119扩容剂右旋糖酐、羟乙基淀粉等可以导致渗透性肾病,表现为近端小管上皮细胞严重肿胀、空泡化,肾小管堵塞造成急性肾功能衰竭。渗透性肾病还见于静脉大剂量输注甘露醇、造影剂和以蔗糖作稳定剂的免疫球蛋白时[7]。

1110中草药中草药肾损害的机制主要为毒性反应,尤其未按药典规定超大剂量服药时更易造成。中草药肾损害最著名的当属马兜铃酸肾病。含有马兜铃酸的药物有350多种,我国主要有关木通、广(粉)防己、青木香、马兜铃、天仙藤、寻骨风、朱砂莲、威灵仙、大风藤及细辛等。成药龙胆泻肝丸、甘露消毒丸、妇科分清丸、分清五淋丸、排石冲剂、冠心苏合丸、耳聋丸、复方珍珠暗疮片、当归四逆汤、玄珠狠疮丸等制剂己有引起肾损害报道。马兜铃酸肾病可以表现为小管间质病变、急性肾衰或慢性肾衰,甚至尿毒症。除此而外,下列药物也能引起毒性肾损害:朱砂、轻粉、砒霜、雄黄、胆矾等矿物性中草药;雷公藤、乌头、马钱子、苍耳子、巴豆、益母草、丽江山慈姑等植物性中草药;斑蟊、蜈蚣、海马等动物性中草药。另外,也有过敏直接引起肾损害(天麻),或诱发溶血、休克引起肾损害(葛根)的报道。

2药物性肾损害的诊断

药物性肾损害的诊断根据以下两点:¹可能产生药物性肾损害的药物应用史,包括特定的药物种类、药物应用的剂量、疗程、用药与肾损害发生的间隔时间、停药后肾损害的恢复情况等;º相应的肾脏受损表现,包括尿检异常、肾功能减退、肾脏影像学异常、肾脏病理学异常。血清肌酐反映早期肾功能减退很不敏感,内生肌酐清除率、血清cystati n C以及某些代表肾脏受损的基因学或蛋白组学标志物,如NAG、肾脏损伤分子-1(k i d ney i n j u ry m o lecu le-1,K I M-1)等异常[8],可以帮助更早地确诊药物性肾损害。

3药物性肾损害的预防和治疗

311避免和纠正各种危险因素应该尽可能避免可能产生药物性肾损害的各种危险因素,如老龄、基础肾脏疾病、糖尿病、各种可能引起肾灌注不足的情况等。其次,因为肾毒性反应、结晶性肾病、渗透性肾病等肾损害的发生大多与用药剂量相关,所以应根据患者肾功能状况及其他危险因素合并存在的情况,确定合适的药物剂量、给药时间及给药途径。过敏反应致肾损害与用药剂量多无关系,应用前详细询问既往药物过敏史可以避免此类肾损害。但青霉素所致急性间质性肾炎可能与剂量有关,故临床上应该避免盲目大剂量使用青霉素。312尽量选用肾毒性小或无肾毒性药物避免两种或两种以上肾毒性药物同时或短时间内相继应用,尽量选用对肾脏损害可能性较小的药物,如选用非离子性、低渗性造影剂或不含碘的造影剂可以减少造影剂肾病的发生[6],选用低分子量的羟乙基淀粉、麦芽糖作稳定剂的免疫球蛋白可以减少渗透性肾病的发生[7]。应该尽量避免几种肾损害药物合用或在短时间内相继使用。如氨基糖甙类抗生素所致肾毒性在停药后3周以上才能明显恢复,如在短时间内重复使用或应用其它肾毒性药物,则肾毒性会显著增加。

313密切观察尿量和肾损伤指标密切监测各种肾损害指标,密切观察尿量的变化,以期早期发现肾损害,尽早减量或停药,减少或减轻肾损害的不良后果。

314水化和碱化尿液充分的水化可以预防造影剂、顺铂、氨甲喋呤、苯溴马隆、磺胺等药物性肾损害,静脉水化似乎优于口服水化。但这多来自于观察性研究,对于用于水化的溶液、水化的剂量以及水化的时间均存在争议[9]。碱化尿液对减轻苯溴马隆、磺胺等药物性肾损害有益。

315其它预防药物使用钙拮抗剂可能可以减少神经钙蛋白抑制剂、两性霉素、造影剂等缩血管药物的肾脏不良反应。有报道小剂量活性维生素D3也可以减少神经钙蛋白抑制剂的肾毒性。N-乙酰半胱氨酸有利于预防造影剂肾病[10]。硫代硫酸钠和还原型谷胱苷肽用

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