喹诺酮类抗生素

药理学特点
• 环丙沙星：对除大肠埃希菌以外的肠杆菌科细菌，不动 杆菌属，铜绿假单胞菌具有良好的抗菌作用，对葡萄球 菌属，链球菌属亦具抗菌活性，首选用于炭疽的一线预 防。 • 左氧氟沙星：对葡萄球菌和链球菌的抗菌活性通常是环 丙沙星的2-4倍，对厌氧菌的抗菌活性为环丙沙星的4倍， 对肠杆菌科细菌的抗菌活性与环丙沙星相当。 • 莫西沙星：抗肺炎链球菌抗菌活性是环丙沙星的64倍， 对其他G+菌的活性是环丙沙星的4--64倍，对厌氧菌活性 明显优于环丙沙星,对肺炎衣原体的活性是环丙沙星的 17--33倍.对结核分枝杆菌有较强活性，与利福平相当或 略强。
肝毒性和血糖紊乱
肝毒性
• 一过性肝酶升高：格帕沙星（12%~16%）其他（＜3%） • 严重肝毒性：曲伐沙星（0.006%，140例/18个月），莫西沙星（8例/10年）
血糖紊乱
• 低血糖：加替沙星（1.7%），克林沙星（4%），左氧氟沙星（1.9%）， 莫西沙星（0.65%） • 高血糖：加替沙星（0.1%~0.6%，1%~3.3%），吉米沙星（1.4%）

心血管系统毒性
心血管系统毒性
• • Q-T间期延长：司帕沙星（9~28ms），加替沙星（2.9ms），莫西沙 星（6ms），左氧氟沙星（3ms）。 尖端扭转：司帕沙星（14.5/100万），室速—格帕沙星（报告的7例死 亡病例中3例出现室速），左氧氟沙星，加替沙星，莫西沙星（美国 FDA 1997-2003报告了与左氧氟沙星相关的TdP47例，与莫西沙星相 关的TdP18例，与环丙沙星相关的TdP2例，与加替沙星相关的TdP33 例） 环丙沙星被认为是目前发生严重心脏不良事件最少的氟喹诺酮类药物。
喹诺酮类药物抗菌作用的PK/PD特征



AUC/MIC与疗效的关系
喹诺酮类药物抗菌作用的PK/PD特征
• 不同致病菌:喹诺酮类药物治
疗肺炎链球菌感染时理想的 AUC/MIC应达到30-40，治疗 革兰阴性肠道杆菌或铜绿假单 胞菌感染时理想的则应达到 100以上。 感染严重程度:对于轻中度感 染患者或无免疫功能缺陷的感 染患者，喹诺酮类药物对致病 菌的AUC/MIC至少应达到25 ; 对于重症感染和(或)伴免疫功 能缺陷的感染患者，对致病菌 则需要保持在100以上才能取 得理想疗效.
机体自身敏感性有关。
机制：FQs进入皮肤受紫外光照射，药物吸收的光能激发活性
氧产生，启动炎症反应而损伤皮肤。
过敏反应
过敏反应
血管性水肿(包括咽、喉或脸部水肿)、气道阻塞、呼吸困难、荨麻疹、 瘙痒等
肌腱炎
危险人群：年龄> 60岁的老年人，接受糖皮质激 素治疗者，接受肾、心脏或肺移植者，运动员或 从事剧烈活动者，既往曾有肌腿问题者(如有类 风湿性关节炎病史)，肾功能不全患者。 2008年7月美国FDA要求所有上市的全身应用的 氟喹诺酮类药物增加黑框警告，提示肌键炎和肌 腱断裂的风险，在用药过程中，一旦发生肌腱炎 或者肌腱断裂，须立即停药，严禁运动。
胃肠道反应

最常见，氟罗、司帕、格帕>10%，其它2-8% 一般可耐受，停药可恢复

常见胃部不适、消化不良、恶心、腹泻等
中枢神经毒性
机制：氟喹诺酮药物可抑制γ氨基丁酸GABA与受体结合， 使神经兴奋阈值降低，产生中枢神经系统兴奋。 N-甲基-D-门冬酰腺苷受体和兴奋性氨基酸受体激活。 表现：头痛、失眠，重者精神异常、抽搐、惊厥等。
口服吸收好 组织浓度高
稳定性好 剂型多样
杀菌剂与抑菌剂
四代喹诺酮药物比较
药动学 特点 第一代 第二代 血药浓度低 组织浓度低 抗菌谱 大多数G－菌 抗菌 强度 ＋ ＋＋ 临床应用 泌尿道 感染 现状 已淘汰
血药浓度低 尿药浓度高 血药浓度高 组织分布广 半衰期长
吸收快 组织分布广 半衰期长
大多数G－菌、 部分G＋菌、 部分铜绿 G－、G＋、铜绿、 衣原体、支原体、军 团菌、分枝杆菌
高危：老年人，同时使用非甾体类抗炎药或茶碱的人群， 癫痫病史，脑外伤，低氧血症患者。 按发生风险大小排序依次为:莫西沙星(5.4%)>曲伐沙 星(4.4%)>诺氟沙星>司帕沙星（4.2%）>环丙沙星 (1.6%)>依诺沙星(1.2%)>培氟沙星(0.8%)>氧氟沙星 (0.6%)>左氧氟沙星(0.2%～1.1%)
临床适应症
主要用于泌尿生殖系感染，肺炎，腹腔感染，肠道感染， 皮肤软组织，骨及关节感染等 • 肠道感染和伤寒 志贺菌引起的菌疾，鼠伤寒、猪霍乱肠炎沙门菌引起的 胃肠炎 沙门菌引起的伤寒和副伤寒
成人患者首选喹诺酮
临床适应症
• 泌尿生殖系统感染 单纯性淋病奈瑟菌性尿道炎或宫颈炎 铜绿假单胞菌性尿道炎 首选环丙沙星，加替沙星 前列腺炎 和左氧氟沙星，及β-内 • 呼吸系统感染 酰胺类 首选环丙沙星 青霉素耐药的肺炎链球菌感染 支原体、衣原体肺炎，嗜肺军团菌 由于对结核杆菌有较好的抗菌活性，亦可用于耐链霉素、异烟肼的 首选左氧氟沙星， 结核杆菌, 用作第二线药物治疗结核病。
G－、G＋、铜绿、衣原 体、支原体、军团菌、 分枝杆菌、厌氧菌
肠道感染 尿路感染
较少 应用
广泛 应用
第三代
＋＋ ＋
广泛
第四代
＋＋ ＋＋
广泛
广泛 应用
构效关系
基本结构：4-喹诺酮（或称吡酮酸）母核
抗G+菌活性：OH<F<Cl<OCH3<NH<CH3 抗菌活性增强
活性所必需基团
R5 F
6 5
O
4 3
COOH R2
Moxifloxacin 莫西沙星
1992 1993 1994 1997 1999 2000s
1964
1970s
1985
1986
吡哌酸
氧氟沙星
司帕沙星 替马沙星 曲伐沙星 格帕沙星
加替沙星 克林沙星
第
第
一
代
二
代 第三代 第四代
退市
特点
繁殖期杀菌剂 与其它抗菌药 无交叉耐药性
抗菌谱广 抗菌力强
不良反应少
喹诺酮类抗菌药物
构效关系
基本结构：4-喹诺酮（或称吡酮酸）母 核 是一种人工合成的抗菌药 R5 O
F
6
5
百度文库
4 3
COOH R2
R7
X8
N R1
1
发展史
Norfloxacin 诺氟沙星 萘啶酸
第一个氟喹 诺酮类药物
环丙沙星 依诺沙星
1984
Levofloxacin 左氧氟沙星
帕珠沙星 吉米沙星 加雷沙星 西他沙星
G＋菌：莫西＞加替＞左氧＞环丙 厌氧菌：莫西＝加替＞左氧＞环丙
药理学特点
• 革兰氏阴性杆菌：流感嗜血杆菌，肠杆菌科细菌， 铜绿假单胞菌 • 革兰阳性球菌：在目前临床常用的氟哇诺酮类药物 中，对肺炎链球菌的体外抗菌活性由强到弱依次为 吉米沙星、莫西沙星、加替沙星、左氧氟沙星、环 丙沙星。 • 厌氧菌：克林沙星和西他沙星的抗厌氧菌活性最强。 但在氟喹诺酮类药物中，只有曲伐沙星和莫西沙星 (仅限于复杂腹腔感染)曾经获得过美国FDA的批准 可用于厌氧菌感染的治疗。 • 非典型致病原：在早期上市的氟喹诺酮类药物中， 环丙沙星和氧氟沙星对非典型致病原也有较好的抗 菌活性，但对肺炎支原体和衣原体属的抗菌活性弱 于加替沙星、莫西沙星和吉米沙星。
培氟沙星（2.7%），除此之外的品种（0.4%， 左氧氟沙星/氧氟沙星>环丙沙星>其他）
软骨损 害 损伤幼龄动物负重关节的软骨，儿童关节
痛和关节水肿。

发生率与年龄、剂量相关，成人和儿童约 为0.1%和2%-3%。 培氟14%，其它1.5% 机制：FQs与镁离子发生螯合反应，造成 局部镁离子缺乏,进而影响软骨细胞表面整 合素及其后续反应。
皮肤反应及光敏反应
在无害的阳光照射剂量下产生的异常皮肤损害 反应（皮肤潮红和肿痛），通常发生在裸露皮肤， 但有时覆盖部位也可发生类似反应
皮疹、血管神经性水肿、皮肤瘙痒等。光照处皮肤瘙痒性红
斑，重者糜烂、脱落，停药可恢复。
发生率：洛美、氟罗>司帕>依诺>克林>曲伐>加替>莫西>
氧氟、环丙、诺氟
与剂量密切相关，还与8位取代基、紫外光照射强度和时间及
DNA回旋酶使DNA保持高度卷紧状态，G－菌
抑制细菌拓扑异构酶IV
拓扑异构酶IV负责将子代的DNA解环，G＋菌
其它
抑制细菌RNA及蛋白质合成， 诱导菌体 DNA错误复制，抗菌后效应（PAE）
氟喹喏酮的作用机理
莫西沙星
拓扑异构酶 IV (parC, parE)
氟喹喏酮
左氧氟沙星 莫西沙星
拓扑异构酶 II (gyrA, gyrB)
肝功能异常 跟腱炎
胃肠道反应 CNS毒性
心脏毒性
皮肤及光敏反应 软骨损害
血糖异常
不良反应
药物 替马沙星 司帕沙星 格帕沙星 曲伐沙星 克林沙星 加替沙星 上市时间
1992 1993 1997 1997 1999 1999
退市时间
1992 1995 1999 1999 1999 2006
退市原因
溶血性贫血、肝肾损害、低血糖 严重光毒性在法国被严格限制适 应证 心脏不良事件 严重肝毒性被美国严格限制使用， 被欧洲终止上市 严重光毒性和低血糖而撤回上市 申请 血糖代谢紊乱、心脏不良事件
莫西沙星和加替沙星
构效关系
基本结构：4-喹诺酮（或称吡酮酸）母核
抗G+菌活性：OH<F<Cl<OCH3<NH<CH3 抗菌活性增强
活性所必需基团
R5 F
6 5
O
4 3
COOH R2
与旋转酶的结合力
甲基哌嗪环(氧氟、左氧) F、中枢渗透性
哌嗪环（环丙） 抗菌活性(铜绿、金葡)
R7
X8
N R1
1
甲氧基（莫西、加替） 抗菌活性（厌氧菌）
•
构效关系
药代动力学
奎诺仙 西普乐
左克 可乐必妥（2）
药代动力学
拜复乐（2）
药代动力学
抗菌作用
浓度依赖性
加 分 抗菌作用取决于峰浓 度，随药物浓度增加 ，抗菌作用增强 减 Cmax/MIC＞10 分 AUC/MIC≥ 125
广谱杀菌药
对多数G－菌有强效。 某些品种对G＋菌、厌 氧菌、结核杆菌、军团 菌、衣原体、支原体也 有较强作用。
• 喹诺酮类药物的杀菌作用呈浓度依赖性，并且具 有明显的抗生素后效应，其体内细菌清除率和临 床有效率与AUC[(血清药物浓度-时间)曲线下面 积]0-24h/MIC或者 Cmax(最大药物浓度或药物峰 浓度)/MIC呈正相关。 • 考虑到由于药物半衰期和毒性的限制，某些喹诺 酮类药物如环丙沙星不宜采用一日剂量单次给药 的方法来提高Cmax/MIC，因此，目前更倾向于 采用AUC0-24h/MIC来评估和预测喹诺酮类药物的 细菌学疗效和临床疗效。
与旋转酶的结合力
甲基哌嗪环(氧氟、左氧) F、中枢渗透性
哌嗪环（环丙） 抗菌活性(铜绿、金葡)
R7
X8
N R1
1
甲氧基（莫西、加替） 抗菌活性（厌氧菌）
环丙基（环丙、莫西、加替） 抗菌活性（非典型病原体）
主要喹诺酮结构式
莫西沙星
左氧氟沙星
环丙沙星
作用机制—抑制细菌DNA合成
抑制细菌拓扑异构酶II(DNA回旋酶)
环丙基（环丙、莫西、加替） 抗菌活性（非典型病原体）
各取代基与毒性的关系
光毒性和遗传毒性：CH3>H>NH2 金属离子鳌和作用
R5 F
6 与GABA的结合 与茶碱相互作用 5
O
4 1
COOH
3
R7
X8
N R1
R2
光毒性：F>Cl>N>H>OMe （司帕、洛美光敏反应）
与茶碱相互作用、遗传毒性
不良反应
•
心脏毒性

表现：血压升高或下降、心肌梗死、心动过缓、心律不齐或 尖端扭转型室性心动过速(TDP)。 发生率与剂量相关 QT延长发生率：司帕>格帕>莫西>加替>吉米>左氧>环丙

体内过程
吸收 分布 代谢 排泄 半衰期
口服吸收良好， Fe2＋ 、Ca2＋ 、Mg2＋影响吸收
血浆蛋白结合率低（14-30%），分布广、组织浓度高
经肝脏细胞色素P450系统氧化
大多数药物主要经肾脏排出，肾功能减退时需调整剂量
多数半衰期较长（5-7h，甚至10+h） ，可qd给药
喹诺酮类药物抗菌作用的PK/PD特征
临床适应症
• 目前临床主要应用抗菌活性强的第三、四代喹诺酮类药 物。 • 氟喹诺酮类药物具有广谱抗菌活性，对革兰阳性菌、革 兰阴性菌、厌氧菌均有抗菌活性，此外对肺炎支原体、 肺炎衣原体、嗜肺军团菌、伯氏柯克斯体也敏感。革兰 阳性菌包括：金黄色葡萄球菌(包括甲氧西林敏感菌)、肺 炎球菌(包括青霉素和大环内酯类耐药菌株)、A组化脓链 球菌。革兰阴性菌包括：嗜血流感杆菌(包括产生和不产 生β-内酰胺酶的菌株)、嗜血副流感杆菌、肺炎克雷伯杆 菌、卡他莫拉氏菌(包括产生和不产生β-内酰胺酶的菌株)、 大肠杆菌、阴沟杆菌、结核杆菌。