糖尿病药物作用机制
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糖尿病（diabetes mellitus，DM）
定义：胰岛素分泌绝对或相对不足，或外周组织对胰岛素不
敏感，引起以糖代谢紊乱为主(包括脂肪、蛋白质代谢紊乱)
的一种全身性疾病。
主要特点：1.持续的高血糖状态 2.尿糖阳性
3.糖耐量减低
分型： I型糖尿病（胰岛素依赖性）：胰岛β细胞破坏导致胰岛素的绝对缺乏 。多发于青少年。需注射胰岛素以维持生命。
胰淀粉样多肽 类似物： 醋酸普兰林肽
迷走神经
大脑神经元细 胞膜上 胰淀素受体
下丘脑摄食中枢
脑干后部迷 走神经丛
迷走神经信 号转导
胰腺
产生饱食感
胃
抑制胰高血 糖素分泌
延缓胃排空
降低血糖
Glu
小肠
血糖
α-葡萄糖苷酶酶抑制剂： 抑制小肠上段α-葡萄糖苷酶，减 少和延缓碳水化合物的吸收。 常用药物：阿卡波糖，米格列醇
慢性并发症的主要表现： ①糖尿病视网膜病变 ②糖尿病性肾病 ③糖尿病神经病变
外源补充胰岛素
辅助降糖药物 胰岛移植和干细胞技术 基因疗法
一 . 阻碍葡萄糖吸收 药物 三.促胰岛素分泌剂 及β细胞保护剂
A B
二.胰岛素及其类似物
C
D
四.胰岛素增敏剂
五.其他类
E
1.胰淀粉样多肽类似物 2.α-葡萄糖苷酶酶抑制剂 3.双胍类
胰高血糖素样肽(GLP)-1受体、毒蕈碱受体、胆囊收 缩素受体、肾上腺素受体等与生长抑制素受体相似
AR-231453 G蛋白偶联受 体119激动剂
激动
（西他列汀）二肽
基 肽 -4 （ DPP-IV ） 抑制剂
抑制
GPR119
A 型视紫红质 孤立 G 蛋白偶 联受体
DPP-IV
特异性丝氨 酸蛋白酶
抑制迅速降解
双胍类： 以二甲双胍 为代表，苯 乙双胍等
组织细胞 （肌肉等）
促进对葡萄糖 的利用
肝脏wk.baidu.com
肠壁细胞
抑制 肝糖原异生 减少葡萄糖摄入
降低肝糖输出
血糖 降低
胰岛素受体
胰岛素
结合
α亚单位 （胞外）
自身磷酸化
β亚单位 （跨膜蛋白）
其他细胞内活 性蛋白的连续 磷酸化反应
引起
酪氨酸蛋白 激酶
降低血糖
3.1 促胰岛素分泌剂： DPP-IV抑制剂，GLP-1受体激动剂磺酰脲类，氯茴 苯酸类，葡萄糖激酶激动剂（GKA)，G蛋白偶联受 体40(GRP40)激动剂，G蛋白偶联受体119激动剂 3.2 β细胞保护剂
胰岛素及 其类似物 √ √
外周细 胞增敏
促进胰岛 素分泌
减少糖类 直接入血 √
降胰高 血糖素 √
√ √ √ √ √ √ √ √ √
过氧化物酶增殖体激活受 体激动剂
G蛋白偶联受体40(GRP40) 激动剂 G蛋白偶联受体119激动剂 葡萄糖激酶激动剂（GKA） α-葡萄糖苷酶酶抑制剂 双胍类
药物\作用
DPP-IV抑制剂: 西他列汀，沙格列汀、 阿格列汀等
二肽基肽酶IV（DDP-IV) 降解
Ca2+ Ca2+ Ca2+通道
激活
促进转录
GLP-1受体激动 剂：他司鲁泰， 阿必鲁泰（均处 于三期临床阶段）
磺酰脲类:格列本 脲，格列齐特等 氯茴苯酸类：瑞格 列奈，那格列奈等
←
激活
斯里兰卡肉桂碱受体激活
外周细 胞增敏
以GLP1为靶 点
保护胰 岛β细 胞
缓解并 发症
减少 肾重 吸收
减少糖 皮质激 素
NOS抑制剂
ARI（依帕司他等） 钠-葡萄糖协同转运蛋 白2（SGLT-2）抑制剂 蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B（PTP-1B）抑制剂 胰高血糖素样肽-1受体 激动剂 二肽基肽酶-4(DPP-4) 抑制 11β-羟基固醇脱氢酶1 抑制剂 √ √ √
√
√ √
√
[1] 朱依谆,殷明主编.药理学[M].北京:人民卫生出版 社,2013:383-393. [2] 迟毓婧,李晶,管又飞,杨吉春.1型糖尿病治疗方法的回顾与展 望[J], 生理科学进展,2010,41(1):55-58. [3] 谢洁琼,吕秋军.抗2型糖尿病药物作用靶点的研究进展[J].国 外医学药学分册,2005,32(2):105-108. [4] 康雪峰,童志平,唐康,吴雷.2型糖尿病药物作用靶点的研究进 展[J].现代中西医结合杂志,2008,17(31):4946-4948. [5] 徐斯盛,张晖斌.新型抗糖尿病药物的研究进展 [J].中国药科大 学学报,2011,42(2):97-106. [6] 赵敏,杨丽.新作用靶点的抗糖尿病药物临床研究进展[J].中国 新药杂志,2010,19(3):199-202.
+
PPRE
PPAR
靶基因
DNA
靶细胞核
钠-葡萄糖协 同转运蛋白 2 （ SGLT-2 ） 抑制剂： 达格列净
选择性、 强效地 抑制
阻断 SGLT2
近曲小管 对葡萄糖 的重吸收 增加 葡萄糖在 尿液中排 出
降低血糖
ARI: 托瑞司他 依帕司他
血糖升高
AR生成↓ 山梨醇通路激活↓
糖尿病慢性并发症↓
药物\作用 胰岛素 胰淀粉样多肽类似物 噻唑烷二酮 磺酰脲类
分布于空 肠、回肠 盲肠L细胞
与其偶联的G蛋 白的α亚基和β、 γ亚基解离
刺激胰岛素 基因转录 促进
内源性激动 剂 GLP-1
特异性结合
药物名：bytta GLP-1受体激动剂
胰岛素分泌
肝细胞
胰岛β细胞 共同分泌 GK 增敏 促进Glu 的磷酸化 GKA: 生物素， 茶多糖等
胰岛素分 泌增加
血糖降低
II型糖尿病（胰岛素非依赖性）：以胰岛素抵抗为主伴胰岛素分泌不足 ,或胰岛素分泌不足为主伴或不伴胰岛素抵抗。多见于成年人。患者大 部分过重或肥胖。
妊娠糖尿病：指妊娠期初次发现的糖尿病，原来已有糖尿病而现在合并 妊娠者不包括在内。
一、糖尿病酮症酸中毒及昏迷 二、糖尿病非酮症性高渗性昏迷 三、糖尿病乳酸性酸中毒 四、感染常见的有下列几组： 1.皮肤感染 2.结核 3.泌尿系感染 4.胆囊、胆管炎、胆石 症、牙周炎、牙龈溢脓及鼻窦炎等。
[7]赵晓娟,赵永红,刘秀菊. 2型糖尿病治疗药物—— SGLT-2抑制剂研究进展[J].中国医药科学 ,2015,1(3):63-65. [8] Brodows RG，QU Y， Johns D， et al． Quantifying the effect of exenatide and insulin glargine on postprandial glucose excursions in patients with type 2 diabetes[J].Curr Med Res Opin,2008,24(5):1395 － 1397.
GPR119的生理学功能是调节胰岛素分泌、促肠降 血糖素GLP-1的释放。 全反式的维甲酸第一个被认为是GPR119的内源性 配体。 AR-231453是第一个改造后获得的可以口服的 GPR119小分子激动剂。
组织NO
损害
↓
胰岛素分泌 胰岛β细胞
↓↑
NOS抑制剂： 吉马司定等
异源二聚体 噻唑烷二酮类： 罗格列酮，吡格 列酮等 激活 RXR
定义：胰岛素分泌绝对或相对不足，或外周组织对胰岛素不
敏感，引起以糖代谢紊乱为主(包括脂肪、蛋白质代谢紊乱)
的一种全身性疾病。
主要特点：1.持续的高血糖状态 2.尿糖阳性
3.糖耐量减低
分型： I型糖尿病（胰岛素依赖性）：胰岛β细胞破坏导致胰岛素的绝对缺乏 。多发于青少年。需注射胰岛素以维持生命。
胰淀粉样多肽 类似物： 醋酸普兰林肽
迷走神经
大脑神经元细 胞膜上 胰淀素受体
下丘脑摄食中枢
脑干后部迷 走神经丛
迷走神经信 号转导
胰腺
产生饱食感
胃
抑制胰高血 糖素分泌
延缓胃排空
降低血糖
Glu
小肠
血糖
α-葡萄糖苷酶酶抑制剂： 抑制小肠上段α-葡萄糖苷酶，减 少和延缓碳水化合物的吸收。 常用药物：阿卡波糖，米格列醇
慢性并发症的主要表现： ①糖尿病视网膜病变 ②糖尿病性肾病 ③糖尿病神经病变
外源补充胰岛素
辅助降糖药物 胰岛移植和干细胞技术 基因疗法
一 . 阻碍葡萄糖吸收 药物 三.促胰岛素分泌剂 及β细胞保护剂
A B
二.胰岛素及其类似物
C
D
四.胰岛素增敏剂
五.其他类
E
1.胰淀粉样多肽类似物 2.α-葡萄糖苷酶酶抑制剂 3.双胍类
胰高血糖素样肽(GLP)-1受体、毒蕈碱受体、胆囊收 缩素受体、肾上腺素受体等与生长抑制素受体相似
AR-231453 G蛋白偶联受 体119激动剂
激动
（西他列汀）二肽
基 肽 -4 （ DPP-IV ） 抑制剂
抑制
GPR119
A 型视紫红质 孤立 G 蛋白偶 联受体
DPP-IV
特异性丝氨 酸蛋白酶
抑制迅速降解
双胍类： 以二甲双胍 为代表，苯 乙双胍等
组织细胞 （肌肉等）
促进对葡萄糖 的利用
肝脏wk.baidu.com
肠壁细胞
抑制 肝糖原异生 减少葡萄糖摄入
降低肝糖输出
血糖 降低
胰岛素受体
胰岛素
结合
α亚单位 （胞外）
自身磷酸化
β亚单位 （跨膜蛋白）
其他细胞内活 性蛋白的连续 磷酸化反应
引起
酪氨酸蛋白 激酶
降低血糖
3.1 促胰岛素分泌剂： DPP-IV抑制剂，GLP-1受体激动剂磺酰脲类，氯茴 苯酸类，葡萄糖激酶激动剂（GKA)，G蛋白偶联受 体40(GRP40)激动剂，G蛋白偶联受体119激动剂 3.2 β细胞保护剂
胰岛素及 其类似物 √ √
外周细 胞增敏
促进胰岛 素分泌
减少糖类 直接入血 √
降胰高 血糖素 √
√ √ √ √ √ √ √ √ √
过氧化物酶增殖体激活受 体激动剂
G蛋白偶联受体40(GRP40) 激动剂 G蛋白偶联受体119激动剂 葡萄糖激酶激动剂（GKA） α-葡萄糖苷酶酶抑制剂 双胍类
药物\作用
DPP-IV抑制剂: 西他列汀，沙格列汀、 阿格列汀等
二肽基肽酶IV（DDP-IV) 降解
Ca2+ Ca2+ Ca2+通道
激活
促进转录
GLP-1受体激动 剂：他司鲁泰， 阿必鲁泰（均处 于三期临床阶段）
磺酰脲类:格列本 脲，格列齐特等 氯茴苯酸类：瑞格 列奈，那格列奈等
←
激活
斯里兰卡肉桂碱受体激活
外周细 胞增敏
以GLP1为靶 点
保护胰 岛β细 胞
缓解并 发症
减少 肾重 吸收
减少糖 皮质激 素
NOS抑制剂
ARI（依帕司他等） 钠-葡萄糖协同转运蛋 白2（SGLT-2）抑制剂 蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B（PTP-1B）抑制剂 胰高血糖素样肽-1受体 激动剂 二肽基肽酶-4(DPP-4) 抑制 11β-羟基固醇脱氢酶1 抑制剂 √ √ √
√
√ √
√
[1] 朱依谆,殷明主编.药理学[M].北京:人民卫生出版 社,2013:383-393. [2] 迟毓婧,李晶,管又飞,杨吉春.1型糖尿病治疗方法的回顾与展 望[J], 生理科学进展,2010,41(1):55-58. [3] 谢洁琼,吕秋军.抗2型糖尿病药物作用靶点的研究进展[J].国 外医学药学分册,2005,32(2):105-108. [4] 康雪峰,童志平,唐康,吴雷.2型糖尿病药物作用靶点的研究进 展[J].现代中西医结合杂志,2008,17(31):4946-4948. [5] 徐斯盛,张晖斌.新型抗糖尿病药物的研究进展 [J].中国药科大 学学报,2011,42(2):97-106. [6] 赵敏,杨丽.新作用靶点的抗糖尿病药物临床研究进展[J].中国 新药杂志,2010,19(3):199-202.
+
PPRE
PPAR
靶基因
DNA
靶细胞核
钠-葡萄糖协 同转运蛋白 2 （ SGLT-2 ） 抑制剂： 达格列净
选择性、 强效地 抑制
阻断 SGLT2
近曲小管 对葡萄糖 的重吸收 增加 葡萄糖在 尿液中排 出
降低血糖
ARI: 托瑞司他 依帕司他
血糖升高
AR生成↓ 山梨醇通路激活↓
糖尿病慢性并发症↓
药物\作用 胰岛素 胰淀粉样多肽类似物 噻唑烷二酮 磺酰脲类
分布于空 肠、回肠 盲肠L细胞
与其偶联的G蛋 白的α亚基和β、 γ亚基解离
刺激胰岛素 基因转录 促进
内源性激动 剂 GLP-1
特异性结合
药物名：bytta GLP-1受体激动剂
胰岛素分泌
肝细胞
胰岛β细胞 共同分泌 GK 增敏 促进Glu 的磷酸化 GKA: 生物素， 茶多糖等
胰岛素分 泌增加
血糖降低
II型糖尿病（胰岛素非依赖性）：以胰岛素抵抗为主伴胰岛素分泌不足 ,或胰岛素分泌不足为主伴或不伴胰岛素抵抗。多见于成年人。患者大 部分过重或肥胖。
妊娠糖尿病：指妊娠期初次发现的糖尿病，原来已有糖尿病而现在合并 妊娠者不包括在内。
一、糖尿病酮症酸中毒及昏迷 二、糖尿病非酮症性高渗性昏迷 三、糖尿病乳酸性酸中毒 四、感染常见的有下列几组： 1.皮肤感染 2.结核 3.泌尿系感染 4.胆囊、胆管炎、胆石 症、牙周炎、牙龈溢脓及鼻窦炎等。
[7]赵晓娟,赵永红,刘秀菊. 2型糖尿病治疗药物—— SGLT-2抑制剂研究进展[J].中国医药科学 ,2015,1(3):63-65. [8] Brodows RG，QU Y， Johns D， et al． Quantifying the effect of exenatide and insulin glargine on postprandial glucose excursions in patients with type 2 diabetes[J].Curr Med Res Opin,2008,24(5):1395 － 1397.
GPR119的生理学功能是调节胰岛素分泌、促肠降 血糖素GLP-1的释放。 全反式的维甲酸第一个被认为是GPR119的内源性 配体。 AR-231453是第一个改造后获得的可以口服的 GPR119小分子激动剂。
组织NO
损害
↓
胰岛素分泌 胰岛β细胞
↓↑
NOS抑制剂： 吉马司定等
异源二聚体 噻唑烷二酮类： 罗格列酮，吡格 列酮等 激活 RXR